Виферон при инфекционных заболеваниях
В терапии инфекционно-воспалительных заболеваний традиционно применяют антибактериальные препараты. Тем не менее, часто они не оправдывают возлагаемых на них надежд. Это можно объяснить прежде всего резистентностью многих микроорганизмов к лекарственным средствам, имеющимся в арсенале практической медицины. Например, устойчивость некоторых штаммов стафилококка к антибиотикам пенициллинового ряда во многих странах мира достигает 90%. А ведь именно эти микроорганизмы являются возбудителями многих внутригоспитальных инфекций, таких как пневмонии, сепсис, послеоперационные осложнения.
Появление новых поколений антибиотиков сопровождается немедленным появлением новых устойчивых штаммов. Так, сочетание пенициллинов и цефалоспоринов с ингибиторами лактамаз (клавулановая кислота и др.) привело к возникновению резистентных возбудителей. То же самое можно сказать и об антивирусных препаратах.
Также не стоит упускать из виду и многочисленные побочные эффекты противомикробных и химиотерапевтических средств: аллергические реакции, дисбактериоз, гепатотоксичность, иммуносупрессивное действие и пр. Развивающийся после курса антибиотикотерапии синдром иммунологической недостаточности может привести как к персистенции возбудителя, рецидивам заболевания, так и к возможности последующих заражений инфекционными агентами другой природы. Причина заключается в недостаточно быстром восстановлении иммунного статуса.
Каким образом можно повысить эффективность этиотропной терапии и одновременно добиться уменьшения побочных эффектов, проявляющихся в ходе ее применения? Как можно повысить функциональную активность собственной иммунной системы и ускорить восстановление ее нарушенных звеньев? В настоящее время в арсенале практической медицины достойное место занимают препараты интерферонов. И это неудивительно. Интерфероны как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиаторы иммунитета обладают самым широким спектром действия.
Интерфероны были открыты в 1957 г. Айзексом и Линденманом как факторы, определяющие феномен невосприимчивости клетки организма к повторному заражению вирусом.
Современные исследования позволили установить основные эффекты интерферона: противомикробный и противовирусный, антипролиферативный, иммуномодулирующий. Перечисленные эффекты делают интерфероны универсальным фактором неспецифической резистентности, обеспечивающим защиту организма от чужеродной информации (вирусы, бактерии, патогенные грибы, онкогены).
Ранее интерфероны получали из донорской крови. Однако донорская кровь, используемая в производстве таких препаратов, может служить фактором передачи инфекционных агентов, не всегда выявляемых контрольными лабораториями на производстве.
Изучение генетических основ синтеза и молекулярного действия интерферонов способствовало развитию биотехнологии и внедрению в медицинскую практику рекомбинантных (генно-инженерных) интерферонов. Изначально препараты рекомбинантных интерферонов применяли парентерально и, как правило, в высоких дозах (3–10 млн МЕ в сутки). При этом отмечают побочные эффекты: гриппоподобный синдром, сильную головную боль, артралгию, депрессивное состояние, галлюцинации, выпадение волос, диарею.
Терапевтическое действие комплексного препарата ВИФЕРОН обеспечивается не только эффектами входящего в его состав рекомбинантного интерферона, а всех компонентов, активно дополняющих друг друга.
Установлено, что в ходе развития инфекционного процесса независимо от вида возбудителя значительно снижается антиокислительная активность (АОА) плазмы крови, что приводит к усилению перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждению клеточных мембран. Это служит причиной снижения антивирусной активности интерферона, что связано с нарушениями мембранных взаимодействий молекул интерферона и передачи сигнала внутрь клетки. Кроме того, следствием инфицирования и усиления ПОЛ является повышение проницаемости мембран лизосом, вследствие чего усиливается выход из клеток лизосомальных протеаз. Повышение протеолитической активности плазмы крови обусловливает высокую скорость инактивации циркулирующих молекул интерферона.
Для нормализации соотношения ПОЛ — АОА в плазме крови в состав препарата были включены мембраностабилизирующие компоненты — антиоксиданты токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С).
Комплексный состав ВИФЕРОНА обусловливает ряд новых эффектов: в сочетании с мембраностабилизирующими препаратами противовирусная активность рекомбинантного интерферона возрастает в 10–14 раз, усиливается его иммуномодулирующее действие на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е, не отмечается побочных эффектов (гриппоподобные явления, головная боль, артралгия, галлюцинации, выпадение волос, диарея), возникающих при парентеральном введении препаратов интерферона (Бурцева Е.И. и соавт., 2004).
Препарат ВИФЕРОН применяют в терапии:
- инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных, в том числе недоношенных: ОРВИ, пневмонии, менингита, сепсиса, внутриутробной инфекции — хламидиоза, цитомегалии, уреаплазмоза, микоплазмоза;
- хронических вирусных гепатитов В, С, D у детей и взрослых;
- острых вирусных гепатитов В и С у детей и взрослых;
- урогенитальной инфекции, бронхолегочной патологии беременных;
- хламидиоза, герпеса, уреаплазмоза, цитомегалии;
- упорно рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции (часто болеющие дети);
- ОРВИ, бронхиальной астмы, пневмонии, гриппа;
- дисбактериоза у детей и взрослых;
- эндометриоза и вульвовагинита у женщин;
- простатита у мужчин.
ВИФЕРОН хорошо сочетается со всеми лекарственными средствами, традиционно применяемыми при лечении указанных заболеваний (антибиотики, химиопрепараты, глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры). Взаимодействие компонентов ВИФЕРОНА позволяет значительно снизить курсовые дозы и продолжительность курсов антибиотико- и гормонотерапии, а также уменьшить выраженность токсического эффекта при применении иммуносупрессивных препаратов.
ВИФЕРОН — комплексный препарат, в состав которого входят интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2b, мембраностабилизирующие компоненты (антиоксиданты) — токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и основа.
 |
Рисунок . Фармакокинетика интерферона при внутривенном, внутримышечном и ректальном введении рекомбинантного интерферона альфа-2b здоровым добровольцам (Малиновская В.В.,1994)
Препарат ВИФЕРОН выпускается в виде ректальных суппозиториев четырех видов в зависимости от количества интерферона в 1 суппозитории — 150 тыс., 500 тыс., 1 млн или 3 млн МЕ, что позволяет применять его в любом возрасте, плавно подбирая дозировки, регулируя курсы и длительность лечения.
Ректальное применение ВИФЕРОНА способствует более длительной циркуляции интерферона в крови, чем при внутривенном или внутримышечном введении препаратов рекомбинантных интерферонов (рисунок). Снижение уровня сывороточного интерферона через 12 ч после введения ВИФЕРОНА обусловливает необходимость его повторного введения.
Анализ динамики содержания эндогенного интерферона у недоношенных новорожденных с гестационным возрастом менее 34 нед свидетельствует о необходимости введения ВИФЕРОНА 3 раза в сутки через 8 ч.
Установлено, что при длительном применении ВИФЕРОНА (в течение 2 лет) не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность рекомбинантного интерферона альфа-2b.
Читая инструкции к лекарственным средствам, опытный провизор неизменно отмечает информацию о том, как данный препарат следует принимать беременным и новорожденным. Большинство лекарственных средств не подходит для этих категорий больных. Многолетние усилия ученых, биотехнологов привели к созданию препарата ВИФЕРОН, разрешенного для лечения не только взрослых, но и новорожденных и беременных. И ученые — его создатели уверены, что он уже помог и еще сможет помочь избавиться от тяжелых недугов больным во многих странах мира. o
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Читайте в новом номере
ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва
И нтерфероны (ИФН) были открыты в 1957 г. английскими учеными A. Isaacs и S. Lindenmann, как белки, определяющие феномен интерференции, заключающийся в невосприимчивости организма к повторному заражению вирусом.
За полувековую историю развития учения о системе интерферона раскрыты многие важные вопросы ее функционирования, детально исследованы неспецифические и специфические механизмы резистентности. Экспериментальные работы показали, что система ИНФ, возникшая у позвоночных в процессе филогенеза, участвует в обеспечении постоянства внутренней среды организма – гомеостаза [1]. ИНФ являются активными белками, которые вырабатываются всеми клетками организма, но 99% всех ИНФ образуются клетками крови и костного мозга.
Интерфероны образуются под воздействием антигенной системы, но небольшое их количество вырабатывается без участия антигенов. Известно, например, что уровень ИНФ повышен у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой [2, 3].
Медицинская значимость ИНФ определяется их антивирусной и иммунокорригирующей активностью, а также антитуморогенным и радиопротективным эффектами.
Взаимодействие ИФН с клетками начинается со связывания интерферона со специфическими интерфероновыми рецепторами на поверхности клеток. Установлено, что разные клетки чувствительны к интерферонам различных типов [4]. ИФН– a и – b на поверхности клеток имеют общий рецептор, g –ИФН – отдельный. Попадая внутрь клетки, ИФН активирует гены, кодирующие эффекторные белки, которые ответственны за противовирусный эффект. Роль ИФН в противовирусной защите подтверждается наличием строгой корреляции между уровнем продукции эндогенного ИФН и выздоровлением, усугублением тяжести болезни при подавлении активности эндогенного интерферона, и, наконец, лечение интерфероном позволяет предотвратить развитие вирусной инфекции [5].
ИФН делятся на три основных типа: a , b и g . a – и b –ИФН обладают антивирусным действием, ингибируя процессы транскрипции и трансляции, нарушают синтез вирусных белков [6].
Получены доказательства связи системы интерферона с иммунной системой: интерфероны являются важными медиаторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов, стимулирует фагоцитоз, активность естественных киллеров, усиливает экспрессию антигенов гистосовместимости 1 и 2 классов [7].
Противовирусная и иммуномодулирующая активность ИФН явилась основанием для применения в медицине лекарственных препаратов интерферона. Наиболее эффективными при большинстве инфекционных заболеваний являются интерфероны– a , которые в клинической практике применяются очень широко. Прежде всего это относится к ИНФ второго поколения – рекомбинантным интерферонам– a 2, полученным генно–инженерным путем (без использования донорской крови). Различают несколько препаратов интерферона– a 2: 2а, 2b и 2с.
Препараты интерферона обладают достаточно высокой эффективностью, однако следствием биологических процессов, которые ИФН вызывают в организме, являются побочные реакции. Наиболее частым (с большими индивидуальными колебаниями) является гриппоподобный синдром, наблюдающийся практически у всех больных, особенно в случаях применения высоких доз ИНФ. Наряду с гриппоподобным синдромом при длительных курсах могут возникать серьезные побочные явления со стороны сердечно–сосудистой системы (гипотония, нарушение сердечного ритма) и ЦНС (раздражительность, агрессивность или депрессия). Все это ограничивает применение препаратов ИФН, а при опасных побочных явлениях требует отмены.
Механизм действия Виферона
Виферон представляет собой комплекс рекомбинантного интерферона– a 2b в сочетании с препаратами антиоксидантного действия – a –токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты в терапевтически эффективных дозах.
В серии экспериментальных работ В.В. Малиновской было показано, что способность к продукции ИНФ значительно повышается при добавлении (in vitro) к ИФН – индуцирующим клеткам a –токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты, влияющих на процессы перекисного окисления липидов мембран клеток [7]. Применение формулы индекса эффективности сочетания препаратов показало, что использование Р–ИФНа с антиоксидантами оказывало синергидное действие на противовирусный эффект Р–ИФНа, многократно усиливая противовирусное действие интерферона [8].
Детальное исследование механизма действия Виферона позволило выявить его иммуномодулирующее действие на Т– и В–лимфоциты, нормализацию показателей гуморального иммунитета, содержание иммуноглобулина Е [9]. Установлена четкая корреляция между различными факторами специфической, неспецифической и антиоксидантной защиты при лечении вирусных и бактериальных инфекций [10].
Изучение фармакокинетики препарата показало, что ректальное введение Виферона позволило достичь более высокой концентрации и длительной циркуляции в крови Р–ИФН, чем при парентеральном введении [11]. Снижение уровня сывороточного интерферона через 12 часов обусловливает необходимость его повторного введения.
Побочные эффекты и переносимость
Побочные эффекты Виферона во время испытания препарата не зафиксированы.
Установлено, что при длительном применении виферона не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность Р–ИФН альфа 2b.
В настоящее время Виферон является единственным зарегистрированным в России препаратом из класса рекомбинантных интерферонов, разрешенным Государственным Фармакологическим Комитетом МЗ РФ для лечения различных инфекционных заболеваний не только взрослых, но и детей, в том числе новорожденных, а также беременных женщин.
Клинико–иммунологическая эффективность Виферона
Вирусиндуцированная дисфункция иммунитета (супрессия Т–клеточного звена, угнетение фагоцитоза и др.), развивающаяся при гриппе и других ОРВЗ, позволяет отнести последние к числу тех заболеваний, течение и исход которых определяется наличием в комплексном лечении иммунных препаратов.
В нашей клинике в течение последних лет изучается клиническая эффективность Виферона при респираторных заболеваниях и их бактериальных осложнениях. В частности, нами в открытом плацебо–контролируемом исследовании показана высокая терапевтическая эффективность при гриппе и других респираторных заболеваниях, осложненных ангиной [12]. Под наблюдением находились 54 больных лакунарной ангиной и острым респираторным вирусным заболеванием, подтвержденным лабораторными методами. Получены достоверные доказательства эффективности лечения антибактериальными средствами в сочетании с Вифероном. Препарат назначали по 500 тыс. МЕ два раза в сутки в течение пяти дней. Начинали лечение не позднее 48 часов от появления первых признаков болезни. Терапевтический эффект выражался в сокращении симптомов интоксикации и продолжительности гнойных наложений на миндалинах, сокращении сроков заболевания в целом.
Клинический эффект, как правило, сопровождался и выраженным улучшением иммунологических показателей: нормализацией исходно сниженных СД3 и СД4, уменьшением количества циркулирующих иммунных комплексов (табл. 1). Положительная динамика циркулирующих иммунных комплексов при лечении Вифероном, с нашей точки зрения, является важным критерием, свидетельствующим об элиминации возбудителя и сокращении сроков заболевания с одной стороны [12].
По данным других клинических наблюдений за 137 больными в возрасте от 1 года до 14 лет при тяжелых формах ОРВИ, на основании клинико–катамнестического анализа авторами установлено, что при тяжелых формах инфекции достоверно чаще регистрируется низкий исходный уровень сывороточного ИФН и значительное уменьшение общего числа Т–лимфоцитов, снижение активности фагоцитов, что является основанием для назначения виферона с 1–2 дня болезни детям с тяжелыми формами ОРВИ.
Катамнестическое наблюдение за 50 детьми из числа обследованных в течение 3–6 месяцев выявило протективный эффект виферона в отношении последующих эпизодов ОРВИ [13]. Авторы рекомендуют назначать препарат часто и длительно болеющим детям 1–14 лет в течение 5 дней по 2 свечи в сутки в следующих дозах: по 500 000 МЕ в свече детям до 7 лет, и по 1 млн. МЕ – детям от 7 до 14 лет, и применять его с профилактической целью в период высокой заболеваемости ОРВИ и для адаптации детей в дошкольных учреждениях.
Клинико–иммунологические наблюдения в группе взрослых и детей, часто болеющих вирусными и бактериальными инфекциями респираторного тракта, позволили выявить нарушения в системе интерферона: снижение способности лейкоцитов к продукции a – и g –интерферонов. Выраженные изменения в системе Т–клеточного звена иммунитета требуют применения адекватных доз виферона [13,15]. Частота и длительность курсового лечения зависят от тяжести заболевания и выраженности изменений в иммунном статусе. Как правило, терапия Вифероном проводится в течение нескольких месяцев в возрастной дозировке. Пролонгированная вифероно–терапия в течение 2,5 месяцев позволила уменьшить частоту ОРВЗ примерно в 2–5 раз в год [13].
Применение Виферона–мази для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ
Виферон–мазь, содержащая в 1 г 40 тыс. МЕ ИФН и токоферол ацетат в терапевтической дозе, применяется при первых признаках заболевания интраназально 3–4 раза в день в течение 5 дней. В целях профилактики в очагах инфекции мазь наносится тонким слоем на слизистую оболочку носовых ходов 2 раза в день утром и вечером в течение всего опасного периода.
Таким образом, удобные лекарственные формы, высокая лечебная и профилактическая эффективность Виферона, направленность воздействия на иммунитет позволяет рекомендовать данный препарат в комплексном лечении и профилактике респираторных инфекций.
В 2001 году работы по созданию новых лекарственных форм рекомбинантных интерферонов (в том числе Виферона) и внедрению их в клиническую практику удостоены премии Правительства Российской Федерации.
Из средств растительного происхождения для профилактики ОРВИ рекомендуются такие препараты, как сухой очищенный экстракт из листьев облепихи крушиновидной семейства лоховых. Препарат обладает противовирусной и интерферониндуцирующей активностью, назначается взрослым и детям при первых симптомах респираторного заболевания. Наиболее выраженный лечебный эффект достигается при сочетании лекарственных форм общерезорбтивного и местного действия.
Эффективным является иммунал сок эхинацеи пурпурной, содержащий уникальный комплекс фитокомпонентов. Препарат стимулирует выработку организмом собственного интерферона, предотвращает развитие заболевания и смягчает его симптомы; выпускается в виде капель, рекомендуется принимать курсом не менее недели. Достижение стойкого эффекта – через 8 недель.
1. Соловьев В.Д. Бектемиров Т.А. Интерфероны в теории и практике медицины. 2–е изд. – М.1981.
2. Cross J.C., Roberts R.M. Constitutive and trophoblast – specific expression if a class of bovine interferon genes. Proc. Natl. Acad. Sci USA 1991: 88, 3817 – 3824.
3. Dianzani F. The interferon system. Helth Sciences Press, 1993
4. Хесин Я.Е., Наровлянский А.Н., Амченкова А.М. Клеточные рецепторы для интерферонов. В кн. Система интерферона в норме и при патологии., Москва, 1996 : 39 – 52.
5. Dianzani F. Baron S. The interferon’s: a biological system with therapeutic potential in viral infections. In Lymphoblastoid Alpha – Interferon Carrent
Medical Literature Ltd , London ,1995.
6. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40–летию открытия). Вопр. вирус., 1998, № 6,т. 43, с. 247 – 252.
7. Himmler A., Hauptmann R. et al. Structure and expression in Escherichia coli of canine interferon alpha gene. J. Interferon Res, 1987: 7 , p 173 – 178.
14. Караулов А.В. Сокуренко С.И. Бармотин Г.В. Принцип иммунотерапии и иммунореабилитации рецидивирующих респираторных заболеваний. Леч.врач, 2000 , №1 , с 44 – 45.
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: внутриутробная инфекция, беременность, хламидиоз, Виферон
Немаловажное значение имеет адекватный подход к терапии острых сальпингоофоритов у молодых женщин, что предупреждает переход заболевания в хроническое течение и развитие осложнений. Важная роль в патогенезе воспалительных заболеваний придатков матки принадлежит состоянию иммунной системы.
Значительное распространение хронических инфекционно-воспалительных заболеваний у женщин фертильного возраста, исходное снижение неспецифической резистентности приводит к длительной персистенции патогенных возбудителей также и в организме беременных и росту частоты внутриутробного инфицирования, которое обусловливает срывы адаптации у новорожденных и способствует увеличению у них числа инфекционных осложнений. Перинатальной инфекции принадлежит ведущая роль среди причин мертворождаемости, ранней детской смертности и заболеваемости. Процент рождения детей с проявлениями внутриутробной инфекции у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями не имеет тенденции к снижению, а наоборот, возрастает, составляя от 10 до 58%.
Известно, что широкое применение антибиотиков, химиотерапевтических и противовирусных препаратов в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний часто приводит ко многим побочным эффектам (аллергические реакции, дисбактериоз, гепатотоксичность, иммунодепрессивные состояния) и может сопровождаться появлением новых устойчивых штаммов микроорганизмов.
Часто развивающийся после курса антибиотикотерапии синдром иммунологической недостаточности может повышать вероятность последующих заражений инфекционными агентами другой природы, поскольку восстановление иммунного статуса протекает недостаточно быстро.
В связи с этим медицинская практика решает задачу одновременного повышения эффективности этиотропной терапии и снижения побочных эффектов, появляющихся в ходе ее применения, увеличения функциональной активности собственной иммунной системы и ускорения восстановления ее нарушенных звеньев, исключения аллергизации организма и развития иммунодефицита.
В настоящее время в терапии многих инфекционных заболеваний все шире и чаще применяются препараты интерферонов.
Задолго до открытия интерферона вирусологи столкнулись с малопонятным феноменом интерференции (взаимного подавления) вирусов. В случае заражения животных вирусом одного типа они становились невосприимчивыми к вирусам другого типа.
Главный биологический смысл ИФН – участие в процессах распознавания и удаления чужеродной информации. Уникальность свойств интерферона состоит в сочетании антивирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активности. Система интерферона включает механизмы индукции и продукции различных белков, отличных по аминокислотной последовательности, молекулярной массе и осуществляемым ими в организме функциям в нескольких наиболее изученных направлениях: формировании противовирусной и антибактериальной защиты, поддержании устойчивости клеток к внедрению микроорганизмов, воздействии на систему клеточного иммунитета. Даже простое перечисление эффектов интерферона свидетельствует о том, что по весомости эта система сравнима с системой иммунитета, а по универсальности даже превосходит ее.
В начале в медицинскую практику нашей страны были внедрены природные интерфероны. В середине семидесятых годов XX века в целях укрупнения масштабов производства и исключения использования в качестве сырья донорской крови были разработаны способы получения ИФНов генно-инженерным путем. В результате совместной работы институтов АН И АМН СССР под руководством Ю.А. Овчинникова во ВНИИ генетики и селекции промышленных микроорганизмов Главмикробиопрома СССР был создан штамм-продуцент рекомбинантного интерферона α2. В восьмидесятых годах в системе Главмикробиопрома СССР было организовано производство α2 интерферона.
Рекомбинантные интерфероны по составу и происхождению делятся на три основных типа: α-ИФН, β-ФН и γ-ИФН.
Схематически действие ИФН можно представить следующим образом: ИФНы индуцируют синтез протеинкиназы, которая фосфорилирует один из инициирующих факторов трансляции. В результате не образуется инициирующий комплекс для начала процесса трансляции. Избирательное подавление трансляции вирусных матриц обусловлено либо большей чувствительностью вирусной системы трансляции к фосфорилированию инициирующего фактора, либо специфическим выключением трансляции зараженной клетки.
Кроме того активируется специфическая внутриклеточная рибонуклеаза, приводящая к быстрой деградации матричных РНК вируса.
С этих позиций легко объяснить антивирусный и антипролиферативный эффекты ИФН: ингибирование процессов транскрипции и трансляции обусловливает прекращение репликации вирусов (антивирусный эффект) или торможение размножения клеток (антипролиферативный эффект).
Было установлено, что рекомбинантные интерфероны активируют лизис и переваривание золотистого стафилококка, хламидий, легионелл, токсоплазм, листерий и кандид. Механизм бактерицидной и фунгицидной активности аналогов природного интерферона состоит в активации трансмембранного и цитозольного потока ионов Са*, в дозозависимом усилении фагосомальной активности и фагоцитоза, стимуляции респираторного взрыва.
Перечисленные эффекты, присущие ИФН, делают их универсальным фактором неспецифической резистентности, обеспечивающим защиту организма от чужеродной информации (вирусы, бактерии, хламидии, микоплазмы, патогенные грибы).
Кроме непосредственного действия на системы репродукции вирусов ИФНы являются важными медиаторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов. Среди проявлений иммуномедиаторных свойств ИФНов особо стоит выделить следующие:
- под действием ИФНа увеличивается число Fc-рецепторов к IgG на мембранах макрофагов, что способствует выполнению ими таких важных функций, как фагоцитоз и антителозависимую цитотоксичность (7);
- ИФН-β является мощным ингибитором Т-супрессоров, а ИФН-γ – активирует их и инициирует синтез растворимого фактора супрессии иммунного ответа (13);
- ИФНы являются основными модуляторами системы естественной цитотоксичности, воздействуя на активность естественных киллеров (2);
- усиливается экспрессия на поверхности клеток антигенов гистосовместимости I класса под действием ИФН-α и ИФН-β (10);
- усиливается экспрессия антигенов гистосовместимости II класса под действием ИФН-γ (5), что приводит к увеличению функциональной активности антиген-презентирующих клеток, усилению сенсибилизации Т-хелперов, увеличению цитотоксичности моноцитов, повышению секреции других лимфокинов, таких, как фактор некроза опухоли и интерлейкин-2 (3).
Последние годы характеризуются наличием значительных отклонений от нормы в реагировании иммунной системы человека на факторы окружающей среды (15). Отмечается неуклонный рост рецидивирующих форм инфекции, вызванной вирусами простого герпеса (ВПГ) I и II типа различной локализации – лабиальный, орофарингеальный, аногенитальный, офтальмогерпес и др. (9, 11). ВПГ инфицировано более 90% взрослого населения земного шара. У лиц с нормальным противовирусным иммунитетом репликация ВПГ находится под иммунологическим контролем, а рецидивы возникают крайне редко. Под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов, возможно ослабление контролирующих механизмов хозяина и реактивация вируса с развитием рецидива (16, 22). При тяжелом течении инфекции, вызванной ВПГ (ВПГИ), существенно нарушается физическое и психическое самочувствие больных с формированием астено-вегетативного, астено-депрессивного синдромов и синдрома хронической усталости (1, 4).
В противовирусной защите организма участвуют факторы неспецифической защиты: макрофаги (МФ) и другие клетки-продуценты интерферонов альфа, бета и гамма (ИФН-α, -β, -γ), ряд интерлейкинов (ФНО, ИЛ-2, 6 и др.), натуральные киллеры (НК) и факторы специфической защиты: цитотоксические лимфоциты CD8+, СD4+, Т-киллеры и В-лимфоциты, продуцирующие специфические антитела. При длительном течении инфекции вирус оказывает многостороннее иммуносупрессивное действие. Высокая изменчивость вируса способствует его частичному ускользанию от иммунологического контроля. (13, 21, 24, 27). Хроническая ВПГИ может провоцировать развитие аутоиммунных состояний (антифосфолипидный синдром, аутоиммунный тиреоидит, васкулит и др). ВПГ является одним из факторов риска развития рака шейки и тела матки. ВПГИ способствует невынашиванию беременности, преждевременным родам, а также рождению детей с патологией ЦНС и внутренних органов. ВПГИ ассоциирована с развитием атеросклероза, ишемической болезни сердца у лиц моложе 50 лет и др. Тяжелое течение ВПГИ может быть маркером онкопатологии и ВИЧ-инфекции (26, 29, 32, 34).
Лечение больных с тяжелым течением ВПГИ представляет сложную задачу, т. к. в большинстве случаев не наблюдается стойкого и значимого клинического эффекта. Эпизодически применяемые противовирусные и иммунотропные препараты без учета состояния иммунитета и без индивидуального подбора могут приносить облегчение в период их приема, однако во многих случаях оказываются неэффективными и слабо влияют на дальнейшее течение заболевания (35, 36, 38, 40)
Рецидивирование инфекции обычно наблюдается у людей, имеющих специфический комбинированный иммунодефицит лимфоидного типа. Вирусная инвазия контролируется системой интерферонов. При рецидивирующем герпесе способность лейкоцитов вырабатывать интерфероны снижается в 100 раз во время рецидива и в 10 раз в период ремиссии.
Рекомендовано назначать пациенткам с хроническим рецидивирующим течением герпетической инфекции препарат виферон 1000000 МЕ по следующей схеме: по 2 ректальных свечи в сутки с интервалом в 12 часов в качестве противовирусной и противовоспалительной терапии рецидивов герпетической инфекции различной локализации. Наиболее оптимальной схемой терапии рецидивирующей герпетической инфекции является назначение профилактических курсов 1 раз в 6 месяцев в периоды наиболее частых обострений.
Исследованиями последних лет установлено, что течение урогенитального хламидиоза зависит не только от формирования определенного спектра цитокинов, но и от связанного с ними функционирования макрофагов и естественных клеток киллеров.
В связи с нарушением при хроническом урогенитальном хламидиозе клеточного и гуморального звеньев иммунитета важную роль в его лечении играет иммунотерапия. Она особенно важна при персистирующей хламидийной инфекции, не чувствительной к антибиотикотерапии. Иммунотерапия (проводимая в комплексе с ферментотерапией, физиотерапией и адекватным местным лечением) приводит к реверсии персистентных форм возбудителя в вирулентную форму, чувствительную к противохламидийной антибиотикотерапии.
Исходя из описанных выше изменений, характерных для патогенеза хронической хламидийной инфекции, оптимальным на сегодняшний день препаратом для иммунотерапии является интерферон альфа, в широчайший спектр действия которого входит не только стимулирующее влияние Th1 клетки, но и непосредственное влияние на персистентные штаммы хламидий с потенциированием реверсии к исходным формам. В практике дерматовенеролога достаточно давно и широко используются инъекционные препараты рекомбинантного интерферона альфа, однако выраженные побочные эффекты, неизбежные при парентеральном введении, к сожалению, значительно ограничивают показания к применению этого эффективного средства для иммунозаместительной терапии.
В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН под руководством профессора В.В. Малиновской, была найдена возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферона (гриппоподобный синдром, артралгии, депрессивные состояния и др.). В процессе углубленных исследований функционирования системы интерферона в онтогенезе был выявлен ряд закономерностей, позволивший решить стоявшие перед разработчиками задачи: снижение дозировки интерферона при сохранении эффективности, пролонгирования действия интерферона, устранение побочных эффектов, характерных для парентерального введения интерферона, обеспечение возможности применения препарата в педиатрической и акушерской практике.
Взаимодействие компонентов Виферона позволяет значительно снизить курсовые дозы и продолжительность курсов антибиотикотерапии, а также в значительной степени уменьшить иммуносупрессивный и токсический эффекты, связанные с применением антибактериальных препаратов.
Непосредственным эффектом интерферонов является их противовирусная активность. В результате активации внутриклеточных ферментных систем происходит блокирование синтеза вирусных нуклеиновых кислот и белков, что приводит к прекращению размножения вирусов. Кроме того, интерфероны регулируют активность неспецифического звена иммунитета. Под действием интерферонов происходит активация системы естественных киллеров и фагоцитоза. Препараты интерферона в форме суппозиториев особенно важны для лечения папилломавирусной инфекции. Это объясняется прежде всего часто встречающейся сопутствующей генитальной инфекцией. Терапевтическое действие Виферона обеспечивается не только эффектами входящего в его состав интерферона, а всем комплексом компонентов взаимно дополняющих функции друг друга. Эффект антиоксидантов заключается в пролонгации циркуляции интерферона в русле крови и в усилении его активности. Более того, Виферон осуществляет не только заместительную интерферонотерапию, но и обладает свойством активизировать функционирование эндогенной системы интерферона. Входящие в состав препарата рекомбинантный интерферон и антиоксиданты проникают через слизистые оболочки и через кровоток попадают в ткани-мишени. Следует отметить, что применение интерферона в третьем триместре у женщин дает более быстрый противовирусный эффект, чем в контроле. Вероятно, сочетание противовирусного препарата и Виферона приводит к синергичному эффекту.
Анализ имеющихся к настоящему времени литературных данных показывает, что Виферон является единственным препаратом из класса рекомбинантных ИФНов, разрешенных к применению в акушерской практике.
Внедрению препарата в клинику предшествовали длительные исследования по ежедневному введению Виферона беременным крысам в течение всего антенатального периода и наблюдения за состоянием здоровья их потомства. Побочного действия препарата на состояние фето-плацентарного комплекса, развитие плода и потомства отмечено не было.
В настоящее время возрастает частота острых эндометритов вирусно-бактериальной природы, в связи с чем немаловажное значение имеет адекватный подход к терапии молодых женщин, что предупреждает переход заболевания в хроническое течение и развитие осложнений. Для разработки патогенетической терапии необходимо учитывать состояние системы цитокинов, участвующих в межклеточных взаимодействиях при воспалительном процессе.
При исследовании цитокинового статуса патогномоничными при остром эндометрите являются высокие уровни цитокинов воспаления: GCSF, ИЛ-б, И Л-8, уровни которых как в сыворотке крови, так и в биологических жидкостях сопоставимы. Полученные результаты позволяют определить степень противовоспалительной, противовирусной активности эндогенных цитокинов и других основных медиаторов иммунной системы. Нами наблюдалось соответствие сдвигов показателей уровней цитокинов и характера клинических проявлений воспалительного процесса, что позволило обосновать фармакологическую коррекцию. Получена высокая клиническая эффективность препарата Виферон-3, обладающего противовоспалительным, иммуномодулирующим и противовирусным действием, направленным на восстановление иммунитета и общее клиническое улучшение. Иммунотерапия препаратом Виферон-3 является удобным в применении с целью профилактики развития осложнений.
Виферон – комбинированный препарат рекомбинантного a-2b-интерферона, ассоциированного с мембраностабилизирующими препаратами (антиоксидантами), выпускается в виде суппозиториев. В малых и средних дозах рекомбинантный интерферон оказывает неспецифическое иммуномодулирующее и интерферонокоррегирующее действие, стимулирует иммунную систему организма – отмечается восстановление баланса регуляторных субпопуляций лимфоцитов, снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов, подавление фактора, ингибирующего продукцию интерферона и возрастает функциональная активность нейтрофилов, естественных киллеров и интерферонопродуцирующая функция иммунокомпетентных клеток. Препарат обладает антибактериальным, антигистаминным действием, оказывает иммуноинтерферонокоррегирующий эффект. Под действием Виферона отмечается рост концентрации сывороточного интерферона в сочетании с увеличением продукции α- и γ-интерферона. Интерферонокоррегирующая активность Виферона обусловлена стимулирующим влиянием препарата на функцию интерферонопродуцирующих клеток. При отмене препарата отмечено сохранение высокой активности интерферонопродуцентов.
Основные принципы создания препарата виферон
Один из них – необходимость сочетания ИФНа с препаратами антиоксидантного действия. В поиске оптимального состава комплексного препарата был использован созданный в России рекомбинантный интерферон а2Ь (Р-ИФН), а применение формулы индекса эффективности сочетания препаратов позволило провести скрининг различных препаратов с антиоксидантным действием. Установлено, что использование Р-ИФНа с антиоксидантами (витаминами Е и С) оказывало синергидное действие на противовирусный эффект Р-ИФН. Сочетание с одним антиоксидантом усиливало противовирусное действие ИФНа в 7 раз, а с двумя – в 14 раз.
Изучение показателей ИФН-статуса в динамике показало, что Виферон очень быстро (в первые часы после введения) активизирует функционирование эндогенной системы ИФНа в отношении как α-, так и γ-интерфероногенеза, т. е. препарат совмещает способность заместительной терапии с индукцией эндогенной системы интерферона.
Виферон суппозитории выпускается в четырех вариантах: Виферон 150000 ME интерферона α2, Виферон 500000 ME интерферона α2, Виферон 1000000 ME интерферона α2, Виферон 3000000 ME интерферона α2.
Схема применения виферона у беременных в третьем триместре
1. Клинический вариант: острая вирусная инфекция.
Режим виферонотерапии: 20 свечей Виферона 500000 МЕ в течение 10 дней (по 2 раза в день через 12 часов). При использовании режима в качестве дородовой подготовки курс пролонгируется с третьего триместра вплоть до родоразрешения.
2. Клинический вариант: смешанная бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии с эпизодами реактивации вирусного процесса во время беременности. Третий триместр.
Режим виферонотерапии: 2 курса Виферона 150000 МЕ по 1 свече 2 раза в день в течение 5 дней с перерывом 5 дней, всего 20 свечей.
3. Клинический вариант: хроническая бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии.
Режим виферонотерапии: 10 свечей Виферона 500000 МЕ (по 1 свече через 12 часов) в течение 5 дней. При использовании режима в качестве дородовой подготовки курс повторяется через 5 дней в случае пролонгирования беременности.
Виферон совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении указанных выше заболеваний (антибиотики, химиопрепараты, глюкокортикостероиды, иммуносупрессоры). При сочетании Виферона с курсом антибиотиков и последующем поддерживающем курсе 3 раза в неделю через день в течение месяца отмечено восстановление или тенденция к нормализации биоценоза кишечника.
Список литературы находится в редакции
Читайте также:
