Тенториум от папиломо-вирусной инфекции

Папилломавирусная инфекция (вирусные бородавки, остроконечные кондиломы, венерический кондиломатоз)- группа вирусных инфекционных заболеваний, характеризующихся развитием папилломатозных образований на коже и слизистых оболочках, хроническим рецидивирующим течением, широким распространением, высокой контагиозностью.

Группа ДНК-содержащих вирусов семейства Papavaviridae (Human Papilloma Virus, HPV). В настоящее время идентифицировано более 100 типов HPV, подробно описаны более 70 типов, твердо установлен факт, что определенные типы HPV могут инфицировать строго определенный вид эпителия и вызывать характерные изменения. Типы 6, 11, 16, 18, 33 вызывают инфекцию генитальной, перианальной области, реже обнаруживаются на слизистых оболочках полости рта, мочевого пузыря. Тип 6 (a,b,c,d,e) выделен из гигантских кондилом Buschke-Loewenstein и цервикальных дисплазий. Типы 5a, 5b, 8 вызывают развитие злокачественной бородавчатой эпидермодисплазии. У пациентов с вторичным иммунодефицитом в кожных образованиях встречается тип 8. В ларингеальных папилломах имеются типы 6, 11, 16, 30.

Пути передачи возбудителя:

Через непосредственный контакт кожных покровов или слизистых оболочек, в т.ч. половой контакт. У 50-70% детей, родившихся у инфицированных матерей, происходит вертикальная передача вируса. Возможна аутоинокуляция с возникновением новых папиллом вне первичного образования. Восприимчивость человека к вирусам HРV высокая, заболевание распространено повсеместно. Инкубационный период: от 1 до 5 месяцев.

Варьируют в зависимости от типа вируса и локализации образований. Морфологически образования представляют собой папилломы с широким или тонким основанием, на веках, шее - в виде нитчатых выростов. В обычных и подошвенных бородавках выражено утолщение и избыточное ороговение поверхностных слоев клеток. Остроконечные папилломы аногенитальной области обычно мягкие, дольчатые, обильно васкуляризованные, в ножке имеется лимфоцитарная инфильтрация. Известно, что при хроническом механическом раздражении (трении) бородавки могут достигать 3-5 см в диаметре.

Папилломавирусная инфекция гениталий в настоящее время выделяется в особую группу. На протяжении многих лет считалось, что обычные, плоские (ювенильные) и генитальные бородавки вызываются одним типом папилломавируса, а различия в клиническом течении обусловлены различиями в локализации. Взгляды на патологию генитального кондиломатоза были радикально пересмотрены после того, как Meisels, Fortin (1976), Purola, Savia (1976) описали генитальные плоские и инвертированные (эндофитные) кондиломы, определив их принципиальное отличие от кондилом других локализаций, и постулировали цитоморфологические признаки папилломавирусной инфекции: коилоцитоз или баллонирование клеток, характеризующееся увеличенными, гиперхромными ядрами, окруженными четкой зоной светлой цитоплазмы. Koss, Durfee (1956) ввели в клиническую практику термин "койлоцитотическая атипия". Авторы впервые отметили связь между койлоцитотической атипией. дисплазией и раком шейки матки.

Из всех идентифицированных типов вирусов папиллом 34 ассоциированы с поражением аногенитальной области. Вирусы папиллом инфицируют базальные слои эпителия (наиболее "уязвимым" участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический эпителий). Генитальные папилломы часто множественные, во время беременности или при фоновом воспалительном процессе имеют тенденцию к быстрому росту и диссеминации. Вызываемые вирусами патоморфологические изменения Kurz (1993) и Schiffman (1994) классифицируются как:

доброкачественная атипия;
LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesions) или CIN-I (Cervical Intraepithelial Neoplasia) - дисплазия легкой степени без койлоцитоза или с признаками койлоцитоза;
HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial Lesions), CIN-II- умеренная дисплазия; выраженная дисплазия или интраэпителиальный рак (in situ) - CIN-III.

Клеточные линии, полученные из опухолей, и биоптаты из патологически измененных тканей долгое время оставались единственным материалом для изучения механизмов папилломавирусной инфекции. Безуспешность воспроизведения папилломавируса в культуре клеток, отсутствие убедительных серологических тестов на вирусную инфекцию, многообразие проявлений цитопатических эффектов вируса и субъективность оценки и интерпретации вирус-индуцированных цитологических и гистопатологических изменений сдерживали дальнейшие исследования.

Впервые серьезные предположения о возможной роли вирусов папиллом в развитии рака шейки матки были высказаны в середине 70-х годов. Следует подчеркнуть, что определение понятия "вирус как этиологический фактор развития опухоли" основано на сочетании следующих критериев:

регулярное обнаружение в опухолевых клетках вирусной ДНК (как в интегрированной, так и в эписомальной форме);
клонированные вирусные гены в клеточных системах in vitro должны индуцировать злокачественную трансформацию клеток, включая клетки человека;
регулярная экспрессия вирусных генов в опухолевых клетках;
существование в природе сходных вирусов, способных индуцировать образование опухолей у экспериментальных животных;
эпидемиологические данные, подтверждающие связь между опухолевым процессом и наличием вирусного генетического материала в опухолевых клетках.

Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует; по способности инициировать диспластические (предраковые) изменения и рак папилломавирусы условно разделены на группы "высокого" и "низкого" риска возникновения опухолевой трансформации инфицированного эпителия. Типы HРV 6,11, 42, 43, 44 были классифицированы как типы низкого риска развития рака, типы 16, 18, 48, 56 - высокого риска. Так, HРV типов 6 и 11 являются причиной остроконечных кондилом, часто идентифицируются при дисплазиях легкой и средней степеней тяжести и редко связаны с опухолями шейки матки. HРV типов 16 и 18 превалируют над другими типами папилломавирусов при раке шейки матки, HРV типа 16 выявляется в 50-70% случаев, в 10-20% выявляется HРV типа 18, остальные типы HРV высокого риска выявляются значительно реже. Наиболее часто встречающимся определен 16 тип вируса, он выявлен в 21% случаев CIN-I, в 57% случаев CIN-II-III. С инфекцией типами вируса 16 и 18 ассоциировано 67-93% случаев рака шейки матки, вирус типа 18 обнаруживается примерно в 2 раза реже вируса типа 16. Вирус папилломы типа 18 ассоциирован с развитием аденокарцином, имеет более высокий онкогенный потенциал, с ним связывают быстрый темп опухолевой прогрессии, низкий уровень дифференцировки инфицированного эпителия, неблагоприятный прогноз другими онкогенными типами.

Такое заболевание, как вирус папилломы человека, диагностика которого производится лабораторно, выявляется с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с типоспецифическими и видоспецифическими праймерами. Данный метод позволяет выявлять вирусные геномы, в т.ч. вирусные последовательности в геноме клеток опухолей шейки матки в 95-100% случаев.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Румянцев Александр Григорьевич

В лекции представлены современные данные по биологии папилломавирусной инфекции и влиянию ее на канцерогенез . Дано определение папилломавируса и его краткие характеристики, типы и история открытия и изучения. Представлены клинические симптомы и диагностические исследования, позволяющие обнаружить вирус . Показаны данные, которые могут свидетельствовать о роли вируса в канцерогенезе , а также пути профилактики инфекции как метода протекции.

Biology of human papillomavirus infection and carcinogenesis of epithelial cells of the skin and mucous membranes

The lecture presents current data on the biology of HPV infection and its influence on carcinogenesis . The definition of HPV and its brief characteristics, types and history of finding and study. We present the clinical symptoms and diagnostic studies to detect the virus . Showing information that may indicate the role of viruses in carcinogenesis , as well as ways to prevent infection as a method of protection.

проявлений папилломавирусной инфекции (ПВИ) — остроконечных кондилом гениталий, а также диспла-зий/неоплазий слизистой влагалища, шейки матки, прямой кишки разной степени (для обозначения которых используются аббревиатуры LSIL или CIN — от англ. low grade squamous cell intraepithelial lesion и cervical intraepithelial neoplasia соответственно). Типы высокого онкогенного риска отличает способность оказывать трансформирующее воздействие на эпите-лиоциты, приводя к развитию предраковых изменений (дисплазий умеренной и высокой степени тяжести, LSIL или CIN 2, 3) и собственно рака. Развитие дисплазий необязательно сопровождается появлением остроконечных кондилом.

Патогенез инфекционной природы папиллом кожи был сформулирован более 120 лет назад. Экспериментальную попытку проверить эту гипотезу предприняли англичане J. M'Fedyean и F. Hobday в 1896 г., которые с помощью бесклеточных фильтратов, полученных из бородавок собак, провели успешное заражение других. У зараженных особей развились папилломы. В 1907 г. итальянский исследователь G. Ciuffo путем самозаражения продемонстрировал инфекционность бесклеточного фильтрата, полученного из бородавок человека. В течение века клиническая характеристика ПВИ, ее диагностика и лечение стали широко известными для врачей и пациентов.

Инкубационный период ПВИ колеблется от 1 до 12 мес (в среднем — 3 мес). Клинические проявления ПВИ гениталий могут быть различными: остроконечные кондиломы, папилломы с экзофитным ростом, плоские папилломы. Кондиломы представляют собой бородавчатые возвышения, которые могут быть единичными, но чаще множественными, слившимися в группы и напоминающими цветную капусту или петушиные гребни. Их поверхность покрыта многослойным плоским эпителием, нередко с ороговением. Особенно быстрый рост остроконечных кондилом наблюдается при беременности, у подростков и у ВИЧ-инфицированных индивидов (развитие гигантской опухоли Бушке—Левенштейна). Вполне естественно, что широкое распространение ПВИ у взрослых не могло не отразиться на увеличении показателей заболеваемости ПВИ среди детей. Данные современных методов исследования показали, что папилломавирусные поражения у детей связаны с теми же типами ВПЧ, что и у взрослых, но в силу физиологических особенностей и незрелости защитных механизмов дети и подростки более уязвимы, чем взрослые.

Так, при прохождении через инфицированные родовые пути роженицы возможно заражение ПВИ ребенка с развитием ювенильного рецидивирующего респираторного папилломатоза. Клиническая картина респираторного папилломатоза складывается из нарушения голоса и дыхания. Наиболее часто при пораже-

нии гортани в области комиссуры и передних отделов голосовых складок развивается охриплость голоса, вплоть до полной его потери. По мере сужения просвета гортани папилломами развивается стеноз, вплоть до смертельного исхода от асфиксии. Патологический процесс в детском возрасте носит активный характер, для него характерны распространенность и частота рециди-вирования, в связи с чем дети подвергаются многократным хирургическим вмешательствам с целью удаления папиллом. Многократная повторная эксцизия ларинге-альных опухолей приводит к развитию рубцовых осложнений, необходимости трахеостомии, потере способности говорить, усугублению хронической респираторной ги-поксемии. При прогрессировании и распространении опухоли в дистальные дыхательные пути заболевание часто заканчивается фатальным исходом.

Установлено, что регрессия ВПЧ-обусловленных повреждений напрямую зависит от состояния Т-кле-точного иммунитета и что нейтрализующие антитела блокируют распространение вирусной инфекции. И хотя часто ВПЧ-обусловленные образования самостоятельно поддаются регрессии, у многих, особенно у лиц с иммунодефицитами, ПВИ приобретают перси-стирующий характер и способны к реинфекции. Резистентность ВПЧ к лечению связана с особенностью строения вируса, позволяющей длительно персисти-ровать в организме. Сложный цикл внутриядерной репликации, возможность существования инфекции в эписомальной и интегрированной формах, трудности изучения патогенеза вируса на биологических моделях обусловливают отсутствие патогенетической терапии ПВИ на сегодняшний день.

Представление о ВПЧ как причине рака формировались, прежде всего, в ходе исследований, посвященных изучению рака шейки матки (РШМ), — второго по частоте после рака молочной железы онкологического заболевания у женщин. Предположение о том, что РШМ представляет собой заболевание, передаваемое половым путем, высказал еще в 1842 г. итальянский врач A.D. Rigoni-Stern. Но только в последние 40 лет лауреат Нобелевской премии H. Hausen и его сотрудники получили экспериментальные данные о связи РШМ и ВПЧ. Ими обнаружен генетический материал ВПЧ в подавляющем большинстве биопсий из образцов РШМ, проклонированы и охарактеризованы ВПЧ 2 наиболее распространенных типов — 16-го и 18-го. Была показана интеграция вирусного генома в хромосомы клетки-хозяина, а также избирательная транскрипция вирусных онкогенов Е6 и Е7. Помимо плоскоклеточного РШМ, при котором практически в 100 % опухолей обнаруживается генетический материал ВПЧ высокого риска, на сегодня твердо установлено участие этих вирусов в индукции некоторых других форм рака: вульвы, влагалища, прямой кишки, полового члена, ротовой полости, ротоглотки (в частности, миндалин и основания языка). Помимо форм рака, перечисленных выше, этиологически, вероятно, связаны с ВПЧ высокого риска и отдельные случаи рака гортани и слизистой оболочки глаза. Ведется проверка возможного участия этих вирусов в индукции ряда других форм рака (пищевода, легких, толстой кишки, яичников, молочной железы, предстательной железы, мочевого пузыря, носовых синусов).

Наиболее подробно события, происходящие после заражения эпителиальных клеток ВПЧ высокого риска, изучены для плоскоклеточного эпителия шейки матки. После заражения эпителиальных клеток базального слоя вирус может персистировать в так называемой латентной стадии: темп репликации вирусного генома соответствует темпу репликации ДНК клетки хозяина. Вирусный генетический материал присутствует в этих клетках в виде эписомы, т. е. он не интегрирован в хромосомы клетки-хозяина. Зрелые частицы вируса образуются только в клетках, достигших стадии терминальной дифференцировки, и в момент слущивания/гибели клетки выделяются на поверхность эпителиального слоя. При контакте этого эпителия с эпителием другого, незараженного человека может произойти заражение последнего. Таким образом, на этой стадии вирус практически не вызывает гибели клеток хозяина (так называемого цитопатического эффекта) — клетки, достигшие стадии терминальной дифференцировки, в любом случае обречены погибнуть: по мере созревания они слущи-ваются с поверхности. Так, принося минимум вреда хозяину, вирус имеет возможность эволюционировать вместе с ним.

Более 80 % инфицированных женщин освобождаются от ВПЧ в течение 9—15 мес от момента заражения без проведения каких бы то ни было лечебных процедур. Однако иногда репликация и транскрипция вирусного генома выходят из-под контроля клетки-хозяина, находящейся в составе базального или параба-зального слоев эпителия. Это ведет к экспрессии вирусных онкогенов в таких клетках. Резко возрастает генетическая нестабильность клеток. Образуются дисплазии (последовательно: слабые, умеренные и тяжелые — CIN 1, CIN 2, CIN 3 соответственно). Могут возникнуть очаги трансформации. Инфекция приводит к развитию предрака у малой части инфицированных женщин (менее 0,5 %).

Дисплазии также могут самопроизвольно регрессировать, причем этому процессу подвержены более 90 % всех дисплазий, лишь очень небольшая их часть после длительного латентного периода превращается в злокачественные опухоли. Латентный период между заражением ВПЧ высокого риска и образованием злокачественной опухоли может составлять от 5 до 30 и более лет (в среднем — около 20 лет).

Для поддержания трансформированного фенотипа клетки эпителия шейки матки необходима постоянная экспрессия вирусных онкогенов Е6 и Е7 ВПЧ высокого риска. Кодируемые ими белки Е6 и Е7 обладают способностью связываться со многими белками клетки-хозяина и нарушать их нормальное функционирование. Возможные механизмы онкогенеза ВПЧ приведены ниже.

2. Онкобелок Е7 ВПЧ взаимодействует с супрессо-ром опухолевого роста, известным как белок ретино-бластомы (БРБ). БРБ регулирует активность транскрипционных факторов семейства E2F. Связывание Е7 с БРБ необходимо вирусу для обеспечения возможности реплицировать собственный геном в клетке, достигшей стадии терминальной дифференцировки. E7, связываясь с БРБ, вызывает протеосомную деградацию белка. В результате этого клетки беспрепятственно преодолевают рестриктную точку G1/S-клеточного цикла, деления.

Таким образом, оба онкобелка (Е6 и Е7) резко повышают нестабильность генома клетки-хозяина. Это достигается несколькими способами. Во-первых,

в р53-дефектной клетке нарушаются процессы репарации генома и резко возрастает частота генных мутаций. Кроме того, благодаря способности онкобелка Е7 нарушать удвоение центриолей в клеточной популяции, появляются многополюсные митозы. Их результатом являются анеуплоидные клетки.

Эффективность ранней диагностики РШМ резко возросла с внедрением цитологического исследования клеток вагинального мазка, известного как тест Папа-николау (Рар-тест), однако вероятность как ложнопо-зитивных, так и ложнонегативных диагнозов остается высокой. Не привели к созданию надежного теста для прогноза возникновения РШМ попытки выявления ДНК ВПЧ высокого риска в ПЦР: рак in situ и инвазив-ный РШМ развиваются лишь у небольшой части женщин, у которых выявлены ДНК ВПЧ — позитивные слабые дисплазии эпителия шейки матки (CIN 1). Таким образом, вопреки надежде на высокую чувствительность ПЦР, специфичность диагностики оказалась низкой.

Развитие рака у небольшого процента инфицированных женщин, длительный латентный период и отсутствие четких стадий прогрессии заболевания свидетельствуют о том, что инфекция ВПЧ высокого риска является необходимой, но не достаточной для развития РШМ. Очевидно, что роль вирусной инфекции сводится к запуску многостадийного процесса трансформации, который в значительной степени контролируется клеточными факторами. Эти факторы до конца не изучены. На сегодня среди них принято выделять 3 группы. Это, во-первых, факторы, связанные с модификацией клеточных генов, влияющих на презентацию вирусных антигенов. Вторая группа факторов связана с сигнальными каскадами, усиливающими подавление транскрипции вирусных онкогенов и функционирование вирусных онкобелков. Факторы, включаемые в 3-ю группу, непосредственно влияют на персистенцию вирусной ДНК, усиление транскрипции вирусных онкогенов путем модификации вирусных промоторов либо вызывают амплификацию вирусной ДНК.

Попытки усовершенствовать раннюю диагностику РШМ в настоящее время сосредоточены на поиске генов зараженной ВПЧ высокого риска клетки-хозяина, экспрессия которых в дисплазиях и карциномах необратимо меняется под действием онкобелков вируса. Выявлены десятки таких генов — потенциальных кандидатов на роль маркеров для диагностики РШМ.

Наиболее полно изучен ген INK4a (синонимы: CDKN2A, MTS1, INK4a/ARF), кодирующий белок p16INK4a, являющийся ингибитором циклин^-зависи-мых киназ CDK4/6. Белок p16INK4a препятствует фосфорилированию БРБ, кодируемого геном чувствительности к ретинобластоме. В гипофосфорилирован-ной форме супрессор опухолевого роста БРБ задержи-

вает клетку в стадии G1 митотического цикла, препятствуя началу репликативного синтеза.

При дисплазиях и карциномах шейки матки доля р16шк4а-позитивных образцов увеличивается в следующем ряду: CIN 1 > CIN 2 > CIN 3 > инвазивный рак. Сравнивая прогностическую ценность разных клеточных индикаторов цервикального канцерогенеза, таких как p16INK4a, р14АЯР, р53, PCNA, Ki-67, циклин Е, CDC6 и МСМ5, исследователи отметили особую надежность именно р16ШК4а в качестве маркера для ранней диагностики РШМ. В настоящее время имму-ногистоцитохимический тест на p16INK4a является общепризнанным ранним диагностическим маркером ВПЧ-индуцированного канцерогенеза.

ВПЧ так называемых типов высокого риска являются биологическими канцерогенами. Они вызывают РШМ и некоторые другие формы рака эпителия кожи и слизистых. От момента заражения до момента выявления злокачественной опухоли у пациента проходят многие годы, а в ряде случаев — десятилетия.

Для того чтобы из нормальной клетки возникла раковая, необходима экспрессия 2 генов вирусного генома — Е6 и Е7. Эти гены называют вирусными онкогенами. Белковые продукты этих генов, онкобелки Е6 и Е7, нарушают функционирование нескольких важнейших клеточных белков, контролирующих размножение клеток, процессы репарации, апоптоза и ряд других. В эпителиальных клетках, в которых экспрес-сируются онкогены Е6 и Е7, резко нарастает генетическая нестабильность: учащаются генные мутации, структурные аберрации хромосом, а также нарушения числа хромосом. Это сильно увеличивает генетическую неоднородность клеточной популяции и ускоряет прогрессию новообразования.

В целом в процессе онкогенеза, индуцированного ВПЧ высокого риска, нарушается экспрессия многих генов клетки-хозяина. Тем не менее главные этапы этого процесса единообразны. Так, онкобелок Е6 вируса связывается с белком-супрессором опухолевого роста р53 клетки-хозяина, а онкобелок Е7 вируса — с клеточным белком-супрессором опухолевого роста БРБ. В результате этих взаимодействий р53 и БРБ быстро деградируют. Одновременная утрата сразу 2 важнейших белков, охраняющих клетку от злокачественного перерождения, ведет к нарушению генетического контроля клеточного цикла, репарации хромосом, апоптоза, функционирования центриолей, а также ряда других процессов.

В нормальной клетке БРБ подавляет транскрипцию клеточного гена INK4a. Утрата этого белка клеткой, в которой присутствует вирусный онкобелок Е7, ведет к многократной активации транскрипции INK4a. В такой клетке резко увеличивается содержание белка

р16ШК4а, кодируемого ШК4а. Обнаружение клеток, содержащих р16ШК4а, при иммунохимическом окрашивании материалов, получаемых из влагалища и церви-кального канала женщин, у которых выявлены дисплазии шейки матки р16ШК4а-специфичными антителами, является надежным индикатором того, что эти

клетки вовлечены в процесс злокачественного перерождения. Феномен гиперэкспрессии белка р16ШК4а лег в основу иммунохимического теста, который широко применяется в ранней диагностике РШМ. Этот тест может быть использован и для дифференциальной диагностики дисплазий, папиллом и рака других локализаций.

1. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. A review of human carcinogens. Part B. Biological agents. Lyon, 2011. Vol. 100. 502 p.

Международная летняя школа по первичным

иммунодефицитам 19-20 июня 2016 г. (ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, Москва)

19—20 июня 2016 г. на базе ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева состоится Международная летняя школа по первичным иммунодефицитам (ПИД).

Профессура: выдающиеся специалисты в области диагностики и лечения ПИД из России, Европы и США.

Язык Школы: английский.

Предварительная программа Школы:

- лекции приглашенных профессоров по ключевым вопросам диагностики и терапии ПИД;

- презентации клинических случаев слушателями Школы с последующим обсуждением с профессорами и коллегами.

К участию в Школе приглашаются врачи и врачи-ординаторы, начинающие карьеру в области клинической иммунологии (независимо от возраста).

Основные факты

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — это общее название группы вирусов, чрезвычайно широко распространенных во всем мире.
Известно более 100 типов ВПЧ, из которых не менее 14 являются онкогенными (так называемые вирусы высокого онкогенного риска).
ВПЧ передается, главным образом, половым путем, и большинство людей заражаются ВПЧ вскоре после начала половой жизни.
Рак шейки матки развивается в результате передающейся половым путем ВПЧ-инфекции определенных типов.
В 70% случаев причиной рака шейки матки оказываются ВПЧ двух типов (16 и 18).
Имеются также доказательства связи ВПЧ с раком заднего прохода, вульвы, влагалища, полового члена и ротоглотки.
Рак шейки матки — второй по распространенности вид рака среди женщин, проживающих в развивающихся странах. По оценкам, в 2018 г. число новых случаев в этих странах составило 570 000 (84% от всех новых случаев в мире).
В 2018 г. от рака шейки матки умерло около 311 000 женщин, причем более 85% этих случаев смерти имели место в странах с низким и средним уровнем дохода.
В комплекс мероприятий по борьбе с раком шейки матки входят первичная профилактика (вакцинация против ВПЧ), вторичная профилактика (скрининг и лечение предраковых поражений), третичная профилактика (диагностика и лечение инвазивного рака шейки матки) и паллиативная помощь.
Вакцины, формирующие иммунитет к ВПЧ 16-го и 18-го типов, рекомендованы ВОЗ и одобрены к применению во многих странах.
Одним из экономически эффективных способов профилактики рака шейки матки считается скрининг и лечение предраковых поражений у женщин в возрасте старше 30 лет.
При выявлении рака шейки матки на ранней стадии возможно полное его излечение.

Общие сведения о ВПЧ

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) — возбудители самой распространенной вирусной инфекции половых путей. Большинство ведущих половую жизнь женщин и мужчин рано или поздно приобретают эту инфекцию, а некоторые могут заражаться несколько раз в течение жизни.

Большинство женщин и мужчин заражаются ВПЧ вскоре после начала половой жизни. Инфекция ВПЧ относится к заболеваниям, передающимся половым путем, хотя заражение возможно и при половых контактах без проникновения. Известно, что передача вируса происходит и при простом соприкосновении половых органов.

Среди множества типов ВПЧ многие не представляют опасности для здоровья. ВПЧ-инфекции обычно исчезают за несколько месяцев без какого бы то ни было лечения, и примерно в 90% случаев элиминация инфекции из организма достигается в течение 2 лет. В небольшой доле случаев инфекции ВПЧ определенных типов могут принимать хронический характер и со временем приводить к развитию рака шейки матки.

Рак шейки матки вне всяких сомнений является самым распространенным из заболеваний, связанных с ВПЧ. Почти все случаи рака шейки матки вызваны ВПЧ-инфекцией.

Инфекциями ВПЧ некоторых типов также обусловлена определенная доля случаев рака заднего прохода, вульвы, влагалища, полового члена и ротоглотки, — заболеваний, которые можно предотвратить с помощью тех же методов первичной профилактики, что и рак шейки матки.

Некоторые не онкогенные вирусы папилломы человека, особенно ВПЧ 6-го и 11-го типов, могут приводить к образованию остроконечных кондилом и развитию респираторного папилломатоза (заболевания, при котором опухоли образуются в дыхательных путях, ведущих от носа и полости рта в легкие). Хотя эти патологические состояния очень редко приводят к смерти, распространенность заболевания может быть значительной. Остроконечные кондиломы очень широко распространены, отличаются высокой контагиозностью и отрицательно влияют на половую жизнь.

Каким образом инфекция ВПЧ приводит к развитию рака шейки матки

Несмотря на то, что большинство ВПЧ-инфекций исчезают сами по себе, а предраковые поражения в большинстве случаев самопроизвольно излечиваются, все женщины подвержены риску перехода инфекции в хроническую форму и прогрессирования предраковых поражений в инвазивный рак шейки матки.

У женщин с нормальным иммунитетом рак шейки матки может развиваться в течение 15-20 лет. Однако при нарушениях иммунной системы, например у женщин с нелеченой ВИЧ-инфекцией, этот процесс может занять всего 5–10 лет.

Факторы риска хронической ВПЧ-инфекции и рака шейки матки

степень онкогенности ВПЧ (способности вируса вызывать рак);
нарушения иммунитета: люди с ослабленным иммунитетом, в частности, лица, живущие с ВИЧ, подвержены более высокому риску хронической ВПЧ-инфекции и ускоренного развития предраковых поражений и рака;
наличие сопутствующих инфекций, передающихся половым путем, таких как генитальный герпес, хламидиоз и гонорея;
количество родов в анамнезе и роды в раннем возрасте;
курение табака.

Бремя рака шейки матки в мире

Рак шейки матки — четвертый в мире по распространенности вид рака у женщин. Так, в 2018 г. было зарегистрировано около 570 000 новых случаев этого заболевания. Оно является причиной 7,5% всех случаев смерти от онкологических заболеваний среди женщин. Ежегодно от рака шейки матки умирает более 311 000 женщин, причем более 85% этих случаев приходится на развивающиеся страны.

В развитых странах реализуются программы по вакцинации девочек против ВПЧ и ведется регулярный скрининг женщин на ВПЧ-инфекцию. Скрининг позволяет выявлять предраковые поражения на стадиях, на которых они легко поддаются лечению. В этих странах раннее начало лечения позволяет предотвратить развитие рака шейки матки почти в 80% случаев.

В развивающихся странах из-за ограниченного доступа к профилактике рак шейки матки часто остается не выявленным до поздних стадий заболевания и появления клинических симптомов. Кроме того, в этих странах может быть крайне ограничен доступ к лечению поздних стадий рака (например, доступ к онкохирургии, лучевой и химиотерапии), в связи с чем смертность от рака шейки матки там намного выше.

Проведение эффективных лечебно-профилактических мероприятий могло бы позволить снизить высокий показатель смертности от этого заболевания в мире (стандартизированный по возрасту коэффициент смертности в 2018 г.: 6,9 на 100 000).

Комплексный подход к борьбе с раком шейки матки

ВОЗ рекомендует комплексный подход к профилактике и лечению рака шейки матки. В рекомендуемый набор действий входят мероприятия, относящиеся ко всем этапам жизненного цикла. В эту многопрофильную программу должны входить такие компоненты, как просветительская работа в сообществах, мобилизация социальных ресурсов, вакцинация, скрининг, лечение и паллиативная помощь.

Первичная профилактика начинается с вакцинации девочек в возрасте 9–14 лет до начала половой жизни.

В перечень других рекомендуемых профилактических мероприятий для девочек или мальчиков, в зависимости от ситуации, входят:

информирование о практиках безопасного секса, в том числе о нежелательности раннего начала половой жизни;
пропаганда использования презервативов и предоставление их тем, кто уже начал половую жизнь;
предупреждение о вреде употребления табака, к которому многие приобщаются в подростковом возрасте и которое является серьезным фактором риска развития рака шейки матки и других онкологических заболеваний;
мужское обрезание.

Начиная с 30 лет все женщины, ведущие активную половую жизнь, должны проходить скрининг на атипичные клетки шейки матки и наличие предраковых поражений.

Если для лечения предраковых поражений шейки матки необходимо иссечение участков с атипичными клетками или измененными тканями, рекомендуется применять метод криотерапии, основанный на разрушении патологических тканей путем их замораживания.

При обнаружении признаков рака шейки матки необходимо начинать лечение, вариантами которого могут быть хирургическое вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия.

Вакцинация против ВПЧ

В настоящее время существуют три вакцины, которые защищают одновременно от ВПЧ 16-го и 18-го типов, вызывающих не менее 70% случаев рака шейки матки. Одна из этих вакцин обеспечивает дополнительную защиту от трех других онкогенных ВПЧ, ответственных еще за 20% случаев этого заболевания. С учетом того, что вакцины только от ВПЧ 16-го и 18-го типов, обеспечивают также определенный уровень перекрестной защиты от других менее распространенных онкогенных типов ВПЧ, ВОЗ считает, что эти три вакцины являются равноценными средствами профилактики рака шейки матки. Две из этих вакцин защищают также от ВПЧ 6-го и 11-го типов, вызывающих аногенитальные остроконечные кондиломы.

Клинические и пострегистрационные исследования показывают, что вакцины против ВПЧ отличаются высокой безопасностью и высокой эффективностью в предотвращении ВПЧ-инфекций.

Вакцины против ВПЧ дают максимальный эффект, если их вводят до контакта организма с этими вирусами. В связи с этим ВОЗ рекомендует вакцинировать девочек в возрасте от 9 до 14 лет, когда большинство из них еще не начали вести половую жизнь.

Вакцины не лечат ВПЧ-инфекцию и связанные с ВПЧ заболевания, в частности, рак.

В некоторых странах начали вакцинировать и мальчиков, так как вакцинация предотвращает развитие рака половых органов не только у женщин, но и у мужчин, а две из существующих вакцин способны также препятствовать развитию остроконечных кондилом у представителей обоих полов. Рекомендуемая ВОЗ вакцинация девочек в возрасте от 9 до 14 лет представляет собой наиболее эффективное с точки зрения затрат медицинское мероприятие по борьбе с раком шейки матки.

Вакцинация против ВПЧ не отменяет необходимости скрининга на рак шейки матки. В странах, где вакцинация против ВПЧ внедрена в медицинскую практику, может сохраняться необходимость в разработке или усилении программ по скринингу.

Выявление и лечение предраковых поражений

Скрининг на рак шейки матки предусматривает проверку на наличие предраковых и раковых образований у женщин, которые зачастую могут чувствовать себя совершенно здоровыми и у не иметь никаких симптомов заболевания. Если при скрининге обнаруживаются предраковые поражения, их лечение не представляет трудностей и позволяет избежать развития рака. Кроме того, скрининг позволяет обнаруживать рак на ранней стадии, когда высока вероятность полного излечения.

Поскольку предраковые поражения развиваются на протяжении многих лет, скрининг рекомендуется регулярно проходить всем женщинам, начиная с возраста 30 лет (периодичность скрининга зависит от используемого для этого метода). Регулярный скрининг у женщин с ВИЧ-инфекцией, ведущих активную половую жизнь, должен начинаться раньше — с момента, когда они узнают о своем ВИЧ-статусе.

При проведении скрининга необходимо обеспечить возможность последующего лечения и предусмотреть необходимые действия в случае получения положительных результатов теста. Без надлежащей организации таких мероприятий проведение скрининга неэтично.

Существуют три различных типа скрининговых тестов, рекомендуемых ВОЗ в настоящее время:

тесты на ВПЧ, относящиеся к группе высокого риска;
визуальная проверка с применением уксусной кислоты;
традиционный ПАП-тест и метод жидкостной цитологии (ЖЦ).

Для лечения предраковых поражений ВОЗ рекомендует применять методы криотерапии и электрохирургической петлевой эксцизии. При обнаружении более глубоких поражений следует направлять пациенток на дополнительные обследования для принятия обоснованных решений о дальнейших действиях.

Лечение инвазивного рака шейки матки

При наличии у женщины симптомов, позволяющих заподозрить рак шейки матки, ее необходимо направить в специализированное лечебное учреждение для проведения дополнительных исследований, постановки диагноза и лечения.

На ранних стадиях рака шейки матки могут появляться следующие симптомы:

нерегулярные мажущие кровянистые выделения или слабое кровотечение в период между месячными у женщин детородного возраста;
мажущие выделения или кровотечение у женщин в постменопаузе;
кровотечение после полового акта;
более обильные выделения из влагалища, иногда с неприятным запахом.

По мере прогрессирования рака могут появляться более тяжелые симптомы, в том числе:

постоянная боль в спине, ногах и (или) в области таза;
потеря веса, утомляемость, снижение аппетита;
неприятно пахнущие выделения и дискомфорт во влагалище;
отек одной или обеих нижних конечностей.

При далеко зашедших формах рака могут развиться и другие тяжелые симптомы, в зависимости от того, на какие органы распространился рак.

Диагноз рака шейки матки должен быть подтвержден результатами гистологического исследования. Стадию заболевания устанавливают на основании размеров опухоли и распространения процесса на область таза и отдаленные органы. Выбор метода лечения зависит от стадии рака, при этом в перечень возможных вариантов входят хирургическая операция, лучевая терапия и химиотерапия. Кроме того, важную роль в ведении пациентов с онкологическими заболеваниями играет паллиативная помощь, позволяющая облегчать боль и страдания, причиняемые болезнью.

Действия ВОЗ

ВОЗ разработала руководство по профилактике рака шейки матки и борьбе с этим заболеванием путем вакцинации, скрининга и лечения инвазивной формы рака. Совместно со странами и партнерами ВОЗ занимается разработкой и осуществлением комплексных программ.

В мае 2018 г. Генеральный директор ВОЗ выступил с призывом к действиям, направленным на ликвидацию рака шейки матки, и предложил странам и партнерам объединить усилия для расширения доступа к мерам профилактики рака шейки матки и увеличения охвата населения. В качестве трех основных мер были названы вакцинация против ВПЧ, скрининг и лечение предраковых поражений, а также ведение пациенток с раком шейки матки.

Читайте также: