Системные заболевания соединительной ткани системная красная волчанка

Докладчик отметила, что симптоматика и течение ЮДМ у детей отличаются от таковых у взрослых, характеризуясь:

• более частым острым или подострым началом с лихорадкой, уменьшением массы тела в дебюте заболевания;
• более выраженной миалгией и проявлениями васкулита;
• вовлечением дистальных мышц конечностей (у детей младшего возраста при тяжелом течении заболевания);
• более высокой частотой развития тяжелого кальциноза;
• более частым формированием устойчивых сухожильно-мышечных контрактур, отсутствием ассоциации с неопластическим процессом (за исключением единичных случаев).

Среди лабораторно-инструментальных и функциональных методов исследования, позволяющих подтвердить диагноз ЮДМ, набольшее значение имеет биохимическое исследование крови — оценка активности трансаминаз (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза), креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, альдолаз. Также применяют:

• электромиография (при ЮДМ выявляют признаки патологической спонтанной активности при раздражении мышц и в покое);
• гистологическое исследование биоптатов мышц (позволяет выявить инфильтрацию лимфоцитами, признаки васкулита, вакуолизацию эндотелия, тромбоз, участки некроза мышечных волокон, отек, гиперплазию и др.);
• рентгенологический метод (сохраняет свое значение при необходимости исключения поражения легких, позволяет выявить парез диафрагмы, кальциноз мышц и внутренних органов).

В продолжение выступления Е. Ошлянская рассказала о разработанном алгоритме дифференциальной диагностики и лечения ЮДМ у детей, описав несколько клинических случаев.

1. Локальное тканевое повреждение, закономерно сопровождающееся активацией плазменных и клеточных медиаторных систем, определяющих развитие местных элементов патогенеза воспаления (очага воспаления).

2. Высвобождение существенного количества медиаторов из зоны повреждения в общий кровоток и их дистанционный эффект на различные ткани, органы и системы целого организма (ответ острой фазы).

3. Высвобождение из зоны локального повреждения неадекватно большого количества медиаторов, их системный повреждающий эффект на эндотелий микрососудов, паренхиму органов и тканей, иммунокомпетентные клетки (системный воспалительный эффект).

Докладчик подробно остановилась на механизмах генерализации воспалительного процесса в каждый из этих этапов, отметив, что наиболее часто (в 95% случаев) очаг воспаления может формироваться под влиянием вирусов, бактерий или их сочетаний. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации, выраженности и механизмах повреждения собственных тканей и органов. Однако четкую связь между появлением аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов к собственным антигенам и развитием аутоиммунного заболевания удается выявить не всегда.

Согласно современным представлениям, аутовоспалительные заболевания (синдромы) человека (Human autoinflammatory diseases — HAIDS) представляют гетерогенную группу редких генетически детерминированных состояний, характеризующихся непровоцируемым воспалением и манифестирующих лихорадкой и клинической симптоматикой, напоминающей ревматическую, при отсутствии ауто­иммунных или инфекционных причин. Несмотря на редкость этих синдромов, наиболее часто пациенты, особенно дети, оказываются в ревматологических стацио­нарах.

Трудность диагностики HAIDS определяется многими причинами, в том числе недостаточной осведомленностью об этих заболеваниях и технической сложностью их подтверждения. Общими клиническими проявлениями аутовоспалительных синд­ромов являются рецидивирующие атаки лихорадки, воспаление серозных оболочек, мышечно-артикулярная симптоматика, разнообразный характер сыпи, возможное развитие амилоидоза, высокие лабораторные показатели активности воспаления, отсутствие аутоантител или активации аутоспецифических клеток. Ведущим признаком HAIDS является лихорадка, представляющая сложную дифференциально-диагностическую проблему и требующая мультидисциплинарного подхода с привлечением специалистов различного профиля.

Диагностический алгоритм при HAIDS предусматривает исключение широкого спектра инфекционных заболеваний с рецидивирующим типом лихорадочных реакций, вызываемых рядом агентов (Borrelia recurrentis, Rickettsia provazekii, Enta­moeba histolytica, Plasmodium malariae, вирусы гепатита С, Эпштейна — Барр и др.). Должны быть исключены туберкулезная инфекция, онкопатология, а также ряд ревматических и аутовоспалительных синдромов.

Основой лечения до настоящего времени остается колхицин, а с целью купирования болевого синдрома применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в стандартных дозах. В последние годы в комплекс лечения включают блокаторы интерлейкина (ИЛ)-1 и моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО)-α, оказывающим выраженное положительное действие при умеренных побочных эффектах.

Л. Богмат обратила внимание на то, что, к сожалению, не всегда удается определить нозологическую принадлежность к определенному аутовоспалительному синдрому, поэтому длительное время больных могут наблюдать с недифференцированными синдромами.

До настоящего момента этиология СКВ не установлена. Считают, что провоцирующими факторами в ее развитии являются химические агенты, лекарственные препараты (антибиотики, сульфаниламиды, вакцины, γ-глобулин, антигипертензивные препараты), инсоляция, пере­охлаждение, генетические факторы, психоэмоциональный и физический стресс.

Одной из проблем является сложность диагностики СКВ. Во всем мире диагностические ошибки в течение 1-го года болезни составляют 44%. Так, диагностируют иные ревматические заболевания, болезни кожи, инфекционные заболевания и др. Повышение частоты неправильных диагнозов обусловливают малое количество симптомов в дебюте заболевания и клинический полиморфизм проявлений в пределах органа или системы. Особое значение для благоприятного исхода имеет тщательная оценка клинической симптоматики не только в дебюте, но и на последующих этапах развития патологического процесса, когда происходит чередование ремиссий и обострений с вовлечением новых органов и систем. Диагноз СКВ устанавливают при наличии 4 из 11 признаков, указанных в Диагностических критериях СКВ, предложенных Американским колледжем ревматологии (American College of Rheuma­tology — ACR) (1997).

Продолжительность и качество жизни больных СКВ находятся в прямой зависимости от адекватности лечения не только в дебюте, но и на этапах эволюции болезни. В процессе наблюдения больных необходимо учитывать не только активность патологического процесса, но и степень поражения того или иного органа в динамике.

При ведении пациентов необходимо обращать внимание на следующие моменты:

• частота остеопороза у больных СКВ в 5 раз выше, чем в общей популяции;
• применение гормональной и иммуносупрессивной терапии у больных СКВ ассоциировано с высокой частотой переломов костей и развития туберкулеза;
• АФС коррелирует с активностью СКВ, тромбозом, необратимыми повреждениями внутренних органов;
• снижение гемолитической активности комплемента и его отдельных компонентов коррелирует с развитием нефрита;
• тяжелая анемия сопровождается вовлечением в патологический процесс ряда органов, прогрессированием заболевания и ухудшением прогноза;
• тяжелая тромбоцитопения может быть связана с поражением почек;
• выраженная лейкопения и лимфопения предрасполагают к присоединению инфекции;
• в отсутствие клинических проявлений антитела к ДНК не являются поводом для назначения или усиления иммуносупрессивной терапии.

Более подробно об особенностях поражения почек при СКВ рассказала Тамара Борисова, профессор кафедры педиатрии № 1 Донецкого нацио­нального медицинского университета имени Максима Горького. Она подчеркнула, что поражение почек является важным предиктором смертности при СКВ; его частота у детей составляет 50–70%, а частота изолированного поражения почек в дебюте — 3–15%.

К критериям волчаночного нефрита (ВН) относят: стойкую протеинурию >0,5 г/ сут и цилиндрурию (эритроцитарные, гемоглобиновые, зернистые, смешанные цилиндры). Докладчик отметила, что наиболее частыми проявлениями ВН являются протеинурия, отмечаемая у 100% больных, микрогематурия — у 80%, нарушение функций почек — у 40–80%. Реже выявляют нефротический синдром, артериальную гипертензию, цилиндрурию, быстропрогрессирующую почечную недостаточность, макрогематурию.

Т. Борисова подробно остановилась на особенностях течения ВН, нефротического синдрома, люпус-нефрита, почечного криза и других заболеваний.

Так, нефротический синдром характеризуется чаще хроническим быстропрогрессирующим течением, может осложниться гипертоническим кризом, ангиоспастической энцефалопатией. Основными признаками нефротического синдрома при ВН являются выраженные отеки, протеинурия >2,5–3,0 г/сут, гипо- и диспротеинемия, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, гематурия, лейкоцитурия. При почечном кризе клинические признаки (нефротический синдром, макрогематурия, острая почечная недостаточность, тяжелая артериальная гипертензия), как правило, сочетаются с выраженной эндогенной интоксикацией.

Сегодня не вызывает сомнений то, что для правильной диагностики и классификации, определения тактики лечения и прогноза у пациентов с почечной патологией показано проведение прижизненного морфологического исследования (биопсии) почки.

Целью терапии люпус-нефрита являются индукция ремиссии и поддерживающая терапия, способная уменьшить количество кризов и серьезных побочных эффектов. Алгоритм лечения ВН включает применение глюкокортикоидов (преднизолон), цитостатических иммунодепрессантов (циклофосфамид), селективных иммунодепрессантов (микофеноловая кислота, циклоспорин), биологических препаратов (ритуксимаб).

В продолжение выступления Т. Борисова остановилась на доказательной базе данных классов препаратов при применении их у больных ВН. В частности, установлено, что раннее начало применения преднизолона способно предотвратить раз­витие тяжелого волчаночного криза у клинически стабильных, но серологически активных пациентов. Циклофосфамид в комбинации с глюкокортикоидами является лучшим вариантом для сохранения почечной функции при пролиферативном ВН. Комбинированная пульс-терапия метилпреднизолоном и циклофосфамидом более эффективна по сравнению с монотерапией преднизолоном. Применение микофеноловой кислоты в сочетании с глюкокортикоидами сопоставимо по эффективности с пульс-терапией циклофосфамидом, менее токсично, реже сопровождается развитием инфекционных осложнений, может составить альтернативу в лечении ренальных и экстраренальных проявлений у пациентов с люпус-нефритом. Применение ритуксимаба позволяет снизить активность ВН.

Среди неврологических нарушений могут выявлять нарушения мозгового кровообращения, сосудистую головную боль по типу мигрени, эпилептический синдром, хореиформные гиперкинезы, энцефалопатию. Ведущей причиной поражения центральной нервной системы является тромбоз мозговых артерий, приводящий к ишемии мозга. Поражения сердечно-­сосудистой системы у детей отмечают чаще, чем у взрослых, и характеризуются они поражением клапанов сердца — от минимальных нарушений, выявляемых только в ходе инструментального исследования (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов), до тяжелых пороков сердца (стеноз или недостаточность митрального, реже — аортального или трикуспидального клапанов).

Поражение почек при АФС связано с внутриклубочковым микротромбозом, который в дальнейшем приводит к артериальной гипертензии, гломерулосклерозу и нарушению функции почек. Необходимо помнить, что при СКВ изолированный микроангиотромбоз отмечается крайне редко. Редкими осложнениями АФС являются также тромботическая легочная гипертензия, связанная с тромбозом легочных сосудов и рецидивирующей венозной эмболией. Тромбоз мелких сосудов печени у детей может быть причиной гепатомегалии, сопровождающейся повышением активности печеночных ферментов, снижающейся после начала антикоагулянтной терапии.

Геморрагические осложнения у детей выявляют редко; как правило, они связаны с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек и передозировкой антикоагулянтов. Течение АФС, а также тяжесть и распространенность тромботических осложнений труднопрогнозируемы, поскольку не коррелируют с изменением титров антител к фосфолипидам и активностью СКВ у детей.

С. Толмачева подчеркнула, что на сегодня отсутствуют четкие критерии диагностики АФС, адаптированные к детскому возрасту. Тактика ведения и терапии детей с АФС также не разработана. Как правило, при доказанном наличии АФС следует проводить многолетнюю терапию антикоагулянтами (перорально или парентерально) и антиагрегантами. При отсутствии клинических проявлений АФС, но наличии антител к фосфолипидам применяют ацетилсалициловую кислоту в низких дозах, дипиридамол, аминохинолиновые препараты (особенно при АФС на фоне СКВ), клопидогрель. Стандартом лечения является гепаринотерапия с одновременным пер­оральным приемом антикоагулянтов.

Ярина Бойко, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии Львовского национального медицинского университета имени Данилы Галицкого, поделилась опытом применения противовоспалительных биологических препаратов у детей при различных формах ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА). Основная цель лечения пациентов с ЮРА — достижение ремиссии заболевания и сохранение качества жизни больного благодаря уменьшению выраженности артрита и предотвращению суставных изменений. Для успешного достижения этой цели применяют НПВП, противоревматические агенты, модифицирующие течение болезни (базовые препараты), глюкокортикоиды.

По словам докладчика, применение препаратов при различных формах ЮРА оказывает разное действие. К примеру, длительное применение глюкокортикоидов сопровождается развитием побочных эффектов. Метотрексат и ингибиторы ФНО-α эффективны при суставных формах ЮРА, однако в отношении контроля системных проявлений у больных системным артритом их применение, как показано во многих исследованиях, нецелесообразно. Применение биологических препаратов у пациентов с системным ЮРА позволяет достичь ремиссии при отсутствии ответа на предшествующую традиционную базовую терапию и предотвратить инвалидизацию ребенка. Алгоритм терапии ЮРА с активными системными проявлениями (но без активного артрита) следующий: применение НПВП в течение от 2 нед до 1 мес, при отсутствии эффекта — глюкокортикоиды, при отсутствии эффекта — переход на биологическую терапию (препарат выбора — ингибитор ИЛ-6 тоцилизумаб).

У больных системным ЮРА при наличии активного артрита (без активных системных проявлений) после неэффективного применения НПВП на протяжении 1 мес рекомендована терапия метотрексатом. При сохранении активности ЮРА назначают терапию биологическими препаратами (ингибитор ИЛ-6 или ингибитор ФНО-α).

В рамках симпозиума также рассматривались вопросы обоснованности медикаментозного купирования неотложных состояний при СЗСТ, а также рационального применения НПВП в ревматологической практике. Доклады специалистов вызвали большой интерес и оживленную дискуссию среди педиатров, ревматологов, семейных врачей. Закончился симпозиум подведением итогов и принятием резолюции.

Марина Колесник,
фото автора

— Ваше отделение специализируется на лечении системных заболеваний соединительных тканей. Какое место эти болезни занимают среди других заболеваний ревматологического профиля?

— Все ревматологические заболевания можно условно разделить на две группы. К первой относятся хронические заболевания суставов и позвоночника — артриты, спондилоартриты, спондилиты. Самые распространенные представители этой группы — ревматоидный и псориатический артрит, подагра, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева).

Хуже обстоят дела с заболеваниями второй группы, в основе которых лежат поражения аутоиммунного характера. Это системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ), такие, например, как системная красная волчанка, синдром Шегрена, различные виды васкулитов, ревматическая полимиалгия. Эти заболевания поражают многие органы и системы человека. Системная патология сложна, она имеет свои особенности и свою специфику лечения. С такими заболеваниями амбулаторные, да и стационарные врачи сталкиваются реже, чем с острыми и хроническими артритами, а эффективность лечения такой болезни зависит не только от знаний, но и от практического опыта врача. Находить оптимальную тактику, вовремя корректировать курс лечения, а также диагностировать болезнь на ранних стадиях способен только врач с длительной обширной практикой ведения сложных пациентов с системными заболеваниями. Высока и мера ответственности врача. В отличие от суставных заболеваний, которые, как правило, дают о себе знать уже в зрелом возрасте и протекают в хронической форме, системные заболевания часто поражают молодых людей и проходят в активной форме.

— Какова распространенность таких поражений?

— Распространенность системной красной волчанки (СКВ) или синдрома Шегрена, по общемировой статистике, примерно 250 случаев на 100 тыс. населения; ревматической полимиалгии — 135 случаев на 100 тыс. населения. Васкулитами, антифосфолипидным синдромом страдают около 5 человек из 100 тысяч.

Получение статистических данных по России дело ближайшего будущего, и первый важный шаг мы уже сделали. В Москве на базе ГКБ № 52 создан и ведется регистр пациентов с системной красной волчанкой. Поскольку мы же в основном наблюдаем и пациентов с другими системными заболеваниями, ведение их регистров, думаю, тоже ляжет на наши плечи.

— В чем основные трудности лечения системных заболеваний?

— Системные заболевания требуют сложной патогенетической терапии, в которую входят гормоны и цитостатические препараты, которые требуют тщательного подбора. Поскольку наши пациенты в основном молодые люди, при выборе терапии мы должны учитывать множество дополнительных факторов, в первую очередь желание иметь детей. Например, некоторые из препаратов, эффективно помогающих таким больным, могут вызывать химическую стерильность. И хотя доля пациенток, у которых возникла такая реакция на терапию, может быть очень мала, мы должны учитывать такой риск.

Важно и тщательное наблюдение пациента, позволяющее вовремя провести коррекцию терапии. В 2013 году мы проанализировали данные наших пациентов и увидели, что амбулаторное звено возвращает нам их раз в год примерно в том же состоянии, которое было при выписке из стационара. То есть адекватная коррекция лечения на амбулаторном уровне фактически не была обеспечена, пока мы не организовали свои кабинеты, в которых стали наблюдаться наши пациенты.

Кроме того, пациенты с поражениями нескольких органов нуждаются в помощи разных врачей-специалистов, причем не отдельных, а работающих в одной команде. В нашей больнице практикуется междисциплинарный подход, в случае необходимости к ведению пациента подключаются нефрологи, гематологи, аллергологи, эндокринологи.

Но самая большая проблема эффективного лечения связана с поздней диагностикой системных заболеваний. Если опираться на данные мировой статистики, пациентов с системными заболеваниями в Москве должно быть около 30 тыс. человек. Но сейчас у нас есть данные только о 5 тысячах пациентов — это те, кто наблюдается в стационарах столицы.

Как можно более ранняя диагностика аутоиммунного заболевания и своевременное начало лечения делают прогноз для пациента намного позитивнее, позволяют избежать потери трудоспособности и обеспечить приемлемое качество жизни. Даже при самом тяжелом течении болезни мы можем сохранить многие функции. Человеку, возможно, придется принимать несколько препаратов в день, но ощущать он будет себя практически здоровым и полноценным человеком.

Мы подсчитали экономический эффект от своевременной диагностики и компетентного подхода к ведению пациентов с СЗСТ. Например, стоимость лечения пациента с системной красной волчанкой, которому был вовремя поставлен диагноз, проведено обследование и назначена терапия, составляет около 130 тыс. рублей в год. Если заболевание запущено, наступает терминальная стадия почечной недостаточности. Такой пациент нуждается в программном гемодиализе, который обойдется государству уже более чем в 3 млн рублей в год.

Во многих случаях диагностика СЗСТ требует расширенного обследования, сложных лабораторных анализов, оценки степени поражения различных органов. Это требует госпитализации. Поэтому очень важно, чтобы пациент был направлен к нам врачом общей практики или специалистом-ревматологом. У нас хорошие лаборатории, которые позволяют сделать все необходимые исследования и получить морфологические заключения.

— По факту при ГКБ № 52 работает Центр лечения системных заболеваний соединительной ткани, в котором возможно как стационарное, так и амбулаторное лечение пациентов?

Сейчас у нас 4 кабинета, которые позволяют принять всех пациентов с системными заболеваниями из Северо-Западного округа Москвы и наблюдать пациентов из других округов столицы и ближайшего Подмосковья.

Обсуждается вопрос транслирования нашего опыта объединения стационарной и амбулаторной помощи на все ревматологические центры Москвы, чтобы каждый человек с таким диагнозом не только имел возможность госпитализации, но и находился под постоянным амбулаторным наблюдением своего врача. Каждый окружной ревматологический центр будет обслуживать один-два округа столицы. Пациенты же с системными заболеваниями соединительной ткани будут лечиться и наблюдаться у нас.

О нашем центре в столичных медицинских учреждениях знают, пациент может быть направлен к нам для консультации как врачом общей практики, так и врачом-ревматологом, как из поликлиники, так и из городского ревматологического центра. Записаться к нам можно, позвонив в консультативно-диагностическое отделение по телефону +7 (499) 190-43-05 с 8:30 до 17:00 в будние дни. Если необходимо, мы госпитализируем пациента, в том числе для первичной диагностики. После обследования назначается терапия.

— Как проходит лечение системного заболевания после выписки из стационара? Как должно проводиться амбулаторное наблюдение пациента, которому назначена терапия?

— Подавляющее большинство пациентов, которые приходят к нам, достигают ремиссии в срок от полугода до года. У них меньше индекс органных поражений, они находятся на правильной терапии, мы можем вовремя уменьшить дозу сильнодействующих препаратов с кумулятивным эффектом (в основном это кортикостероиды). Таким образом достигается клинический успех.

До достижения ремиссии человек находится на амбулаторном наблюдении в нашем центре. Режим наблюдения зависит от течения заболевания. Если оно в активной фазе, врач встречается с пациентом раз в месяц. Для большинства наших больных необходимо посещение ревматолога раз в полгода. Если достигнута безмедикаментозная ремиссия, можно показываться не чаще одного раза в год.

— Возможно ли полное излечение?

— Да, и мы снимаем таких пациентов с наблюдения. Но пока, к сожалению, это встречается нечасто. Зато случаев, когда человек переходит на амбулаторное наблюдение и уже не нуждается в госпитализации, в нашей практике большинство.

— По каким признакам врач общей практики поймет, что пациента надо направить к вам?

— Системные заболевания, как следует из их названия, вызывают мультиорганные поражения, что сопровождается лихорадкой, потерей массы тела, другими проявлениями, которые нельзя объяснить обычным инфекционным заболеванием. С сердцем, легкими, суставами, другими органами что-то происходит, а причина неясна. Достаточно часто больной проходит всех специалистов по кругу, и уже в конце его попадает к специалисту, у которого достаточно знаний, чтобы предположить аутоиммунное заболевание.

В целом неясная симптоматика, боли в различных органах и фебрильная температура тела указывают на возможность СЗСТ. Анализы и инструментальные тесты помогут исключить психосоматику, которая дает похожие проявления. Пациента, у которого все анализы в норме, скорее всего, нужно направить к психоневрологу. Инструментальные тесты при СЗСТ также в большинстве случаев покажут изменения в тех или иных органах.

Разработка четких и максимально эффективных алгоритмов маршрутизации пациентов с подозрением на СЗСТ для врачей общей практики — дело ближайшего будущего.

— Вы говорили про образовательные программы для врачей на базе Центра системных заболеваний.

— Образовательная деятельность очень важна, при этом она должна быть направлена не только на врачей, но и на пациентов. Планируем три основных блока. Первый: подготовка врачей общей практики. Второй: подготовка врачей ревматологов, поскольку при лечении системных заболеваний есть ряд важных правил, которые должны обязательно соблюдаться, ряд показателей, которые должны отслеживаться на постоянной основе.

Третий этап : образование для пациентов. Свою болезнь такой пациент должен знать не хуже врача, понимать нюансы, связанные с этим, знать, что надо предпринять в экстренной ситуации. Для прошедших лечение у нас проводим школы пациентов с СЗСТ. Это оказалось востребованным пациентами и улучшило результаты лечения.

— Какое значение имеет регистр пациентов с СКВ, как он используется?

— В Регистр заносятся сведения о всех пациентах с системной красной волчанкой, наблюдающихся в лечебных учреждениях Москвы. Как я уже говорила, пока их число в шесть раз меньше, чем должно было быть исходя из статистических расчетов.

Это не просто список пациентов, но систематизированная база данных с историями болезни. Данные регистра позволяют анализировать результаты терапии, динамику заболевания, сопоставлять данные и вести научные исследования.

Регистры пациентов нужны всем. Для структур здравоохранения это возможность планировать бюджет на основе данных о количестве людей, нуждающихся в дорогостоящих препаратах. это прекрасная база для научных исследований. На основе нашего регистра уже защищено несколько диссертаций, будут еще.

Но самое главное: регистр позволяет нам лучше лечить наших пациентов. Мы можем работать в соответствии с принципами доказательной медицины, принимая более взвешенные решения по назначению и коррекции терапии, более точно прогнозировать риски возникновения осложнений, что очень важно при использовании сильнодействующей (например, цитостатической и глюкокортикоидной) терапии. Регистр обеспечивает бесперебойную связь с пациентами, позволяет контролировать циклы лечения, если надо — напоминать о необходимости сдать анализы, пройти осмотр. Заботясь таким образом о пациенте, мы получает от него отличную отдачу: более ответственное отношение к лечению и доверие к врачу.

Полный текст:

129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2–9, каб. 219,

115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34А

1. Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, Gould RG, Holman HR. Mixed connective tissue disease – an apparently distinct rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med. 1972;52(2): 148–59. doi: 10.1016/0002-9343(72)90064-2.

2. Martínez-Barrio J, Valor L, López-Longo FJ. Facts and controversies in mixed connective tissue disease. Med Clin (Barc). 2018;150(1): 26–32. doi: 10.1016/j.medcli.2017.06.066.

3. Cappelli S, Bellando Randone S, Martinović D, Tamas MM, Pasalić K, Allanore Y, Mosca M, Talarico R, Opris D, Kiss CG, Tausche AK, Cardarelli S, Riccieri V, Koneva O, Cuomo G, Becker MO, Sulli A, Guiducci S, Radić M, Bombardieri S, Aringer M, Cozzi F, Valesini G, Ananyeva L, Valentini G, Riemekasten G, Cutolo M, Ionescu R, Czirják L, Damjanov N, Rednic S, Matucci Cerinic M. "To be or not to be," ten years after: evidence for mixed connective tissue disease as a distinct entity. Semin Arthritis Rheum. 2012;41(4): 589–98. doi: 10.1016/j.semarthrit.2011.07.010.

4. Flåm ST, Gunnarsson R, Garen T; Norwegian MCTD Study Group, Lie BA, Molberg Ø. The HLA profiles of mixed connective tissue disease differ distinctly from the profiles of clinically related connective tissue diseases. Rheumatology (Oxford). 2015;54(3): 528–35. doi: 10.1093/rheumatology/keu310.

5. Ungprasert P, Crowson CS, Chowdhary VR, Ernste FC, Moder KG, Matteson EL. Epidemiology of mixed connective tissue disease, 1985–2014: A population-based study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016;68(12): 1843–8. doi: 10.1002/acr.22872.

6. Nakae K, Furusawa F, Kasukawa R, Tojo T, Homma M, Aoki K. A nationwide epidemiological survey on diffuse collagen disease: Estimation of prevalence rate in Japan. In: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue disease and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier; 1987. p. 9–20.

7. Gunnarsson R, Molberg O, Gilboe IM, Gran JT; PAHNOR1 Study Group. The prevalence and incidence of mixed connective tissue disease: a national multicentre survey of Norwegian patients. Ann Rheum Dis. 2011;70(6): 1047–51. doi: 10.1136/ard.2010.143792.

8. Farhey Y, Hess EV. Mixed connective tissue disease. Arthritis Care Res. 1997;10(5): 333–42.

9. Alarcón-Segovia D, Villareal M. Classification and diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease. In: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier; 1987. p. 33–40.

10. Kasukawa R, Tojo T, Miyawaki S, Yoshida H, Tanimoto K, Nobunaga M, Suzuki T, Takasaki Y, Tamura T. Preliminary diagnostic criteria for classification of mixed connective tissue disease. In: Kasukawa R, Sharp GC, editors. Mixed connective tissue diseases and antinuclear antibodies. Amsterdam: Elsevier; 1987. p. 41–7.

11. Kahn MF, Bourgeois P, Aeschlimann A, de Truchis P. Mixed connective tissue disease after exposure to polyvinyl chloride. J Rheumatol. 1989;16(4): 533–5.

12. Amigues JM, Cantagrel A, Abbal M, Mazieres B. Comparative study of 4 diagnosis criteria sets for mixed connective tissue disease in patients with anti-RNP antibodies. Autoimmunity Group of the Hospitals of Toulouse. J Rheumatol. 1996;23(12): 2055–62.

13. Nicoll D, Lu CM, Pignone M, McPhee SJ. Pocket Guide to Diagnostic Tests. 5th edition. McGraw-Hill Medical / Jaypee Brothers Medical Publishers; 2007.

14. Williamson MA, Snyder LM, Wallach JB. Wallach's Interpretation of Diagnostic Tests. Philadelphia: Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins; 2011. 1035 p.

15. Dima A, Jurcut C, Baicus C. The impact of anti-U1-RNP positivity: systemic lupus erythematosus versus mixed connective tissue disease. Rheumatol Int. 2018;38(7): 1169–78. doi: 10.1007/s00296-018-4059-4.

16. LeRoy EC, Maricq HR, Kahaleh MB. Undifferentiated connective tissue syndromes. Arthritis Rheum. 1980;23(3): 341–3. doi: 10.1002/art.1780230312.

17. Mosca M, Neri R, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD): a review of the literature and a proposal for preliminary classification criteria. Clin Exp Rheumatol. 1999;17(5): 615–20.

18. Danieli MG, Fraticelli P, Franceschini F, Cattaneo R, Farsi A, Passaleva A, Pietrogrande M, Invernizzi F, Vanoli M, Scorza R, Sabbadini MG, Gerli R, Corvetta A, Farina G, Salsano F, Priori R, Valesini G, Danieli G. Five-year follow-up of 165 Italian patients with undifferentiated connective tissue diseases. Clin Exp Rheumatol. 1999;17(5): 585–91.

19. Greer JM, Panush RS. Incomplete lupus erythematosus. Arch Intern Med. 1989;149(11): 2473–6. doi: 10.1001/archinte.1989.00390110061013.

20. Ganczarczyk L, Urowitz MB, Gladman DD. "Latent lupus". J Rheumatol. 1989;16(4): 475–8.

21. Swaak AJ, van de Brink H, Smeenk RJ, Manger K, Kalden JR, Tosi S, Marchesoni A, Domljan Z, Rozman B, Logar D, Pokorny G, Kovacs L, Kovacs A, Vlachoyiannopoulos PG, Moutsopoulos HM, Chwalinska-Sadowska H, Dratwianka B, Kiss E, Cikes N, Anic B, Schneider M, Fischer R, Bombardieri S, Mosca M, Graninger W, Smolen JS; Study group on incomplete SLE and SLE with disease duration longer than 10 years. Incomplete lupus erythematosus: results of a multicentre study under the supervision of the EULAR Standing Committee on International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Rheumatology (Oxford). 2001;40(1): 89–94. doi: 10.1093/rheumatology/40.1.89.

22. Vaz CC, Couto M, Medeiros D, Miranda L, Costa J, Nero P, Barros R, Santos MJ, Sousa E, Barcelos A, Inês L. Undifferentiated connective tissue disease: a seven-center cross-sectional study of 184 patients. Clin Rheumatol. 2009;28(8): 915–21. doi: 10.1007/s10067-009-1175-2.

23. Mosca M, Tani C, Bombardieri S. A case of undifferentiated connective tissue disease: is it a distinct clinical entity? Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4(6): 328–32. doi: 10.1038/ncprheum0799.

24. Doria A, Mosca M, Gambari PF, Bombardieri S. Defining unclassifiable connective tissue diseases: incomplete, undifferentiated, or both? J Rheumatol. 2005;32(2): 213–5.

25. Conti V, Esposito A, Cagliuso M, Fantauzzi A, Pastori D, Mezzaroma I, Aiuti F. Undifferentiated connective tissue disease – an unsolved problem: revision of literature and case studies. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010;23(1): 271–8. doi: 10.1177/039463201002300125.

26. Szodoray P, Nakken B, Barath S, Gaal J, Aleksza M, Zeher M, Sipka S, Szilagyi A, Zold E, Szegedi G, Bodolay E. Progressive divergent shifts in natural and induced T-regulatory cells signify the transition from undifferentiated to definitive connective tissue disease. Int Immunol. 2008;20(8): 971–9. doi: 10.1093/intimm/dxn056.

27. Bodolay E, Csiki Z, Szekanecz Z, Ben T, Kiss E, Zeher M, Szücs G, Dankó K, Szegedi G. Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD). Clin Exp Rheumatol. 2003;21(3): 313–20.

28. Williams HJ, Alarcon GS, Joks R, Steen VD, Bulpitt K, Clegg DO, Ziminski CM, Luggen ME, St Clair EW, Willkens RF, Yarboro C, Morgan JG, Egger MJ, Ward JR. Early undifferentiated connective tissue disease (CTD). VI. An inception cohort after 10 years: disease remissions and changes in diagnoses in well established and undifferentiated CTD. J Rheumatol. 1999;26(4): 816–25.

29. Pepmueller PH. Undifferentiated Connective Tissue Disease, Mixed Connective Tissue Disease, and Overlap Syndromes in Rheumatology. Mo Med. 2016;113(2): 136–40.

30. Mosca M, Tani C, Bombardieri S. Defining undifferentiated connective tissue diseases: a challenge for rheumatologists. Lupus. 2008;17(4): 278–80. doi: 10.1177/0961203307088004.

31. Mosca M, Neri R, Bencivelli W, Tavoni A, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue disease: analysis of 83 patients with a minimum followup of 5 years. J Rheumatol. 2002;29(11): 2345–9.

32. Gupta D, Roppelt H, Bowers B, Kunz D, Natarajan M, Gruber B. Successful remission of thrombotic thrombocytopenic purpura with rituximab in a patient with undifferentiated connective tissue disorder. J Clin Rheumatol. 2008;14(2): 94–6. doi: 10.1097/RHU.0b013e31816b4ab1.

33. Martorell EA, Hong C, Rust DW, Salomon RN, Krishnamani R, Patel AR, Kalish RA. A 32-yearold woman with arthralgias and severe hypotension. Arthritis Rheum. 2008;59(11): 1670–5. doi: 10.1002/art.24195.

34. Kelly BT, Moua T. Overlap of interstitial pneumonia with autoimmune features with undifferentiated connective tissue disease and contribution of UIP to mortality. Respirology. 2018;23(6): 600–5. doi: 10.1111/resp.13254.

35. Deng XL, Liu XY. Comparative study of 181 cases of diffuse connective tissue disease complicated by cardiovascular disease. Int J Rheum Dis. 2008;11(Suppl 1):A462.

36. Oh CW, Lee SH, Heo EP. A case suggesting lymphocytic vasculitis as a presenting sign of early undifferentiated connective tissue disease. Am J Dermatopathol. 2003;25(5): 423–7.

37. Oishi Y, Arai M, Kiraku J, Doi H, Uchiyama T, Hasegawa A, Kurabayashi M, Nagai R. Unclassified connective tissue disease presenting as cardiac tamponade: a case report. Jpn Circ J. 2000;64(8): 619–22. doi: 10.1253/jcj.64.619.

38. Zhang Y, Zhang FK, Wu XN, Wang TL, Jia JD, Wang BE. Undifferentiated connective tissue diseases-related hepatic injury. World J Gastroenterol. 2008;14(17): 2780–2. doi: 10.3748/wjg.14.2780.

39. Alarcón GS, Williams GV, Singer JZ, Steen VD, Clegg DO, Paulus HE, Billingsley LM, Luggen ME, Polisson RP, Willkens RF. Early undifferentiated connective tissue disease. I. Early clinical manifestation in a large cohort of patients with undifferentiated connective tissue diseases compared with cohorts of well established connective tissue disease. J Rheumatol. 1991;18(9): 1332–9.

40. Danieli MG, Fraticelli P, Salvi A, Gabrielli A, Danieli G. Undifferentiated connective tissue disease: natural history and evolution into definite CTD assessed in 84 patients initially diagnosed as early UCTD. Clin Rheumatol. 1998;17(3): 195–201.

41. Calvo-Alen J, Alarcon GS, Burgard SL, Burst N, Bartolucci AA, Williams HJ. Systemic lupus erythematosus: predictors of its occurrence among a cohort of patients with early undifferentiated connective tissue disease: multivariate analyses and identification of risk factors. J Rheumatol. 1996;23(3): 469–75.

42. Heinlen LD, McClain MT, Merrill J, Akbarali YW, Edgerton CC, Harley JB, James JA. Clinical criteria for systemic lupus erythematosus precede diagnosis, and associated autoantibodies are present before clinical symptoms. Arthritis Rheum. 2007;56(7): 2344–51. doi: 10.1002/art.22665.

43. Mosca M, Baldini C, Bombardieri S. Undifferentiated connective tissue diseases in 2004. Clin Exp Rheumatol. 2004;22(3 Suppl 33):S14–8.

44. Iaccarino L, Gatto M, Bettio S, Caso F, Rampudda M, Zen M, Ghirardello A, Punzi L, Doria A. Overlap connective tissue disease syndromes. Autoimmun Rev. 2013;12(3): 363–73. doi: 10.1016/j.autrev.2012.06.004.

45. Jury EC, D'Cruz D, Morrow WJ. Autoantibodies and overlap syndromes in autoimmune rheumatic disease. J Clin Pathol. 2001;54(5): 340–7. doi: 10.1136/jcp.54.5.340.

46. Rodríguez-Reyna TS, Alarcón-Segovia D. Overlap syndromes in the context of shared autoimmunity. Autoimmunity. 2005;38(3): 219–23. doi: 10.1080/08916930500050145.

47. Elhai M, Avouac J, Kahan A, Allanore Y. Systemic sclerosis at the crossroad of polyautoimmunity. Autoimmun Rev. 2013;12(11): 1052–7. doi: 10.1016/j.autrev.2013.05.002.

48. Koumakis E, Dieudé P, Avouac J, Kahan A, Allanore Y; Association des Sclérodermiques de France. Familial autoimmunity in systemic sclerosis – results of a French-based case-control family study. J Rheumatol. 2012;39(3): 532–8. doi: 10.3899/jrheum.111104.

49. Wielosz E, Majdan M, Dryglewska M, Targońska-Stępniak B. Overlap syndromes in systemic sclerosis. Postepy Dermatol Alergol. 2018;35(3): 246–50. doi: 10.5114/ada.2018.72662.

50. Aguila LA, Lopes MR, Pretti FZ, Sampaio-Barros PD, Carlos de Souza FH, Borba EF, Shinjo SK. Clinical and laboratory features of overlap syndromes of idiopathic inflammatory myopathies associated with systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, or rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2014;33(8): 1093–8. doi: 10.1007/s10067-014-2730-z.

51. Troyanov Y, Targoff IN, Tremblay JL, Goulet JR, Raymond Y, Senécal JL. Novel classification of idiopathic inflammatory myopathies based on overlap syndrome features and autoantibodies: analysis of 100 French Canadian patients. Medicine (Baltimore). 2005;84(4): 231–49. doi: 10.1097/01.md.0000173991.74008.b0.

52. Allanore Y, Vignaux O, Arnaud L, Puéchal X, Pavy S, Duboc D, Legmann P, Kahan A. Effects of corticosteroids and immunosuppressors on idiopathic inflammatory myopathy related myocarditis evaluated by magnetic resonance imaging. Ann Rheum Dis. 2006;65(2): 249–52. doi: 10.1136/ard.2005.038679.

53. Mahler M, Raijmakers R. Novel aspects of autoantibodies to the PM/Scl complex: clinical, genetic and diagnostic insights. Autoimmun Rev. 2007;6(7): 432–7. doi: 10.1016/j.autrev.2007.01.013.

54. Balbir-Gurman A, Braun-Moscovici Y. Scleroderma overlap syndrome. Isr Med Assoc J. 2011;13(1): 14–20.

55. Avouac J, Sordet C, Depinay C, Ardizonne M, Vacher-Lavenu MC, Sibilia J, Kahan A, Allanore Y. Systemic sclerosis-associated Sjögren's syndrome and relationship to the limited cutaneous subtype: results of a prospective study of sicca syndrome in 133 consecutive patients. Arthritis Rheum. 2006;54(7): 2243–9. doi: 10.1002/art.21922.

56. Marrone M, Chialà A, Tampoia M, Iannone F, Raho L, Covelli M, Grattagliano V, Pansini N, Lapadula G. Prevalence of anti-CCP antibodies in systemic sclerosis. Reumatismo. 2007;59(1): 20–4. doi: 10.4081/reumatismo.2007.20.

57. Horimoto AM, da Costa IP. Overlap between systemic sclerosis and rheumatoid arthritis: a distinct clinical entity? Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2016;56(4): 287–98. doi: 10.1016/j.rbre.2014.12.011.

58. Arslan Tas D, Erken E, Sakalli H, Yucel AE. Evaluating hand in systemic sclerosis. Rheumatol Int. 2012;32(11): 3581–6. doi: 10.1007/s00296-011-2205-3.

59. Chung L, Lin J, Furst DE, Fiorentino D. Systemic and localized scleroderma. Clin Dermatol. 2006;24(5): 374–92. doi: 10.1016/j.clindermatol.2006.07.004.

60. Ingegnoli F, Galbiati V, Zeni S, Meani L, Zahalkova L, Lubatti C, Soldi A, Paresce E, Murgo A, Crapanzano C, Fantini F. Use of antibodies recognizing cyclic citrullinated peptide in the differential diagnosis of joint involvement in systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2007;26(4): 510–4. doi: 10.1007/s10067-006-0313-3.

61. Polimeni M, Feniman D, Skare TS, Nisihara RM. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in scleroderma patients. Clin Rheumatol. 2012;31(5): 877–80. doi: 10.1007/s10067-011-1930-z.

62. Payet J, Goulvestre C, Bialé L, Avouac J, Wipff J, Job-Deslandre C, Batteux F, Dougados M, Kahan A, Allanore Y. Anticyclic citrullinated peptide antibodies in rheumatoid and nonrheumatoid rheumatic disorders: experience with 1162 patients. J Rheumatol. 2014;41(12): 2395–402. doi: 10.3899/jrheum.131375.

63. Morita Y, Muro Y, Sugiura K, Tomita Y. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2008;26(4): 542–7.

64. Ueda-Hayakawa I, Hasegawa M, Kumada S, Tanaka C, Komura K, Hamaguchi Y, Takehara K, Fujimoto M. Usefulness of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor to detect rheumatoid arthritis in patients with systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2010;49(11): 2135–9. doi: 10.1093/rheumatology/keq205.

65. Allali F, Tahiri L, Senjari A, Abouqal R, Hajjaj-Hassouni N. Erosive arthropathy in systemic sclerosis. BMC Public Health. 2007;7:260. doi: 10.1186/1471-2458-7-260.

66. Avouac J, Clements PJ, Khanna D, Furst DE, Allanore Y. Articular involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2012;51(8): 1347–56. doi: 10.1093/rheumatology/kes041.

67. Alharbi S, Ahmad Z, Bookman AA, Touma Z, Sanchez-Guerrero J, Mitsakakis N, Johnson SR. Epidemiology and survival of systemic sclerosis-systemic lupus erythematosus overlap syndrome. J Rheumatol. 2018;45(10): 1406–10. doi: 10.3899/jrheum.170953.

68. Horn HC, Ottosen P, Junker P. Renal crisis in asclerodermic scleroderma – lupus overlap syndrome. Lupus. 2001;10(12): 886–8. doi: 10.1191/096120301701548382.