Роль антигенов в инфекционном процессе и развитии иммунного ответа

Инфекция – сумма биологических реакций, которыми макроорганизм отвечает на внедрение микробного (инфекционного) агента, вызывающего нарушение постоянства внутренней среды (гомеостаза).

Аналогичные процессы, вызванные простейшими, называются инвазиями.

Сложный процесс взаимодействия между микроорганизмами и их продуктами, с одной стороны, клетками, тканями и органами человека и животных – с другой, характеризуется чрезвычайно широким разнообразием своего проявления. Патогенетические и клинические проявления этого взаимодействия между микроорганизмами и макроорганизмом обозначаются термином инфекционная болезнь (заболевание).

Особенности инфекционных болезней состоят в следующем:

1. их этиологическим фактором является микробный агент;
2. они передаются от больного к здоровому;
3. оставляют после себя ту или иную степень невосприимчивости;
4. характеризуются цикличностью течения;
5. имеют ряд общих синдромов.

В соответствии с этими особенностями любое инфекционное заболевание имеет определенные клинические стадии (периоды) своего течения, выраженные в той или иной степени:

• инкубационный период – период от момента проникновения инфекционного агента в организм человека до появления первых предвестников заболевания. Возбудитель в этот период обычно не выделяется в окружающую среду, и больной не представляет эпидемиологической опасности для окружающих;
• продромальный период – проявление первых неспецифических симптомов заболевания, характерных для общей интоксикации макроорганизма продуктами жизнедеятельности микроорганизмов и возможным действием бактериальных эндотоксинов, освобождающихся при гибели возбудителя; они также не выделяются в окружающую среду;

Период разгара заболевания – проявление специфических симптомов заболевания. При наличии в этом периоде развития заболевания характерного симптомокомплекса клиницисты называют такое проявление заболевания манифестной инфекцией, а в тех случаях, когда заболевание в этот период протекает без выраженных симптомов, – бессимптомной инфекцией. Этот период развития инфекционного заболевания, как правило, сопровождается выделением возбудителя из организма, вследствие чего больной представляет эпидемиологическую опасность для окружающих; данные состояния характеризуются периодом исходов. В этот период возможны:

рецидив заболевания – возврат клинических проявлений болезни без повторного заражения за счет оставшихся в организме возбудителей;

суперинфекция – инфицирование макроорганизма тем же возбудителем до выздоровления. Если это происходит после выздоровления, то будет называться реинфекцией, так как возникает в результате нового заражения тем же возбудителем (как это часто бывает при гриппе, дизентерии, гонорее);

бактерионосительство, или, вернее, микробоносительство, – носительство возбудителя какого–либо инфекционного заболевания без клинических проявлений;

полное выздоровление (реконвалесценция) – в этот период возбудители также выделяются из организма человека в больших количествах, причем пути выделения зависят от локализации инфекционного процесса. Например, при респираторной инфекции – из носоглотки и ротовой полости со слюной и слизью; при кишечных инфекциях – с фекалиями и мочой, при гнойно–воспалительных заболеваниях – с гноем;

летальный исход. При этом необходимо помнить, что трупы инфекционных больных подлежат обязательной дезинфекции, так как представляют собой определенную эпидемиологическую опасность из–за высокого содержания в них микробного агента.

В учении об инфекции существует также понятие персистентности (инфицированности): микроорганизмы попадают в организм животного и могут существовать в нем, не проявляя себя достаточно долгое время.

Это происходит очень часто с возбудителем туберкулеза.

Отличие бактерионосительства от персистениии:

• при носительстве животное выделяет возбудителя в окружающую среду и является опасным для окружающих;
• при персистенции инфицированные животные в окружающую среду микроорганизм не выделяет, следовательно, не опасны для окружающих в эпидемиологическом отношении.

– внешняя среда, в которой они взаимодействуют.

Иммунный ответ – это сложная многокомпонентная, кооперативная реакция иммунной системы организма, индуцированная антигеном и направленная на его элиминацию. Явление иммунного ответа лежит в основе иммунитета.

Иммунный ответ зависит от:

1. антигена – свойства, состав, молекулярная масса, доза, кратность попадания, длительность контакта);
2. состояния организма (иммунологическая реактивность);
3. условий внешней среды.

Первоначально термин антиген (от англ. Antibodi generator) применяли для обозначения любой молекулы, индуцирующей образование В–клетками специфических антител. Однако теперь этот термин имеет более широкий смысл, обозначая любую молекулу, которую могут специфически распознавать элементы системы приобретенного иммунитета, т.е. В–клетки или Т–клетки, либо и те и другие.

Антиген – это инициатор и движущая сила всех реакций приобретенного иммунитета. Иммунная система возникла для распознавания и разрушения чужеродных агентов, а также устранения источника их образования – бактерий, инфицированных вирусом клеток и т.п. Когда антиген элиминирован, иммунный ответ прекращается.

Антигены – вещества различного происхождения, несущие признаки генетической чужеродности и вызывающие развитие иммунных реакций (гуморальных, клеточных, состояние иммунной толерантности, индуцирование иммунной памяти).

Свойства антигена определяются комплексом признаков: иммуногенность, антигенность, специфичность.

Иммуногенность – способность антигена индуцировать в организме иммунный ответ.

Антигенность – способность антигена взаимодействовать только с гомологичными антителами и лимфоцитами определенного клона.

Специфичность – структурные особенности, отличающие один антиген от другого.

Способность вызывать развитие иммунного ответа и определять его специфичность обладает фрагмент молекулы антигена – антигенная детерминанта (эпитоп), избирательно реагирующая с антигенраспознающими рецепторами и антителами. Молекула антигена может иметь несколько эпитопов, то есть быть поливалентной. Чем сложнее молекула антигена и чем больше у нее эпитопов, тем больше вероятность развития иммунной ответа.

Иммуногены или полные антигены – это вещества, вызывающие полноценный иммунный ответ и обладающие свойствами: иммуногенностью, антигенностью и специфичностью. Иммуногенами являются биополимеры – белки, их комплексы с углеводами (гликопротеиды), а также сложные полисахариды, липополисахариды с высокой молекулярной массой. Чем дальше от человека в эволюционном отношении отстоят организмы, тем большую иммуногенность проявляют их белки.

Гаптены – неполные антигены, относительно простые вещества, способные участвовать в иммунологических взаимодействиях, но не способные самостоятельно индуцировать иммунный ответ. Гаптены обладают свойствами антигенностью и специфичностью, но не обладают иммуногенностью.

Гаптены после присоединения к крупным, обычно белковым молекулам (носителям), могут приобретать свойства полного антигена.

Толерогены – антигены, способные подавлять иммунные реакции с развитием специфической неспособности отвечать на них.

Антигены – химические вещества, свободные, либо входящие в состав клеток, способные индуцировать иммунный ответ организма.

Полноценный антиген состоит из двух частей:

• носитель (стабилизирующая часть) – 97 – 99% молекулы антигена; это, как правило, макромолекулы, инертные корпускулярные частицы;
• детерминантная группа (эпитоп) – олигосахариды или олигопептиды, располагаются как правило на поверхности молекулы (эпи–); на одном носителе может быть несколько эпитопов, в связи с этим вводят понятие эпитопная плотность; детерминантная группа определяет специфичность антигена.

• способны вызывать иммунный ответ;
• способны к специфическому взаимодействию с различными молекулами и клетками (эритроцитами и т.д.).

Если реализованы оба указанных свойства, то такой антиген называют полноценным, если реализовано только второе свойство, то такой антиген называют неполноценным или гаптеном.

Гаптен может быть фиксирован на специальные носители – адьюванты. Механизм действия адьювантов:

• создают депо антигенов;
• укрупняют молекулу;
• активируют лимфоидную ткань.

Большинство возбудителей инфекционных заболеваний человека, их структуры и токсины – полноценные антигены, вызывающие развитие иммунных реакций.

По расположению в бактериальной клетке выделяют антигены:

Капсульный антиген – К Ag

Жгутиковый антиген – H Ag

Соматический антиген – O Ag

О–Аг большинства бактерий представлены термостабильным липополисахаридно–полипептидным комплексом; у грамотрицательных бактерий О–Аг представляет эндотоксин.

Н–Аг представлен термолабильным белком флагеллином.

К–Аг большинства бактерий имеют полисахаридную природу. По чувствительности к темпратуре К–Аг подразделяются на А–, В– и L–антигены. Наиболее термостабильными являются А–Аг, выдерживающие кипячение более 2 часов. В–Аг выдерживают нагревание при температуре 60°С в течение часа, а L–Аг разрушаются при нагревании до 60°С.

Для идентификации выделенных микроорганизмов в лаборатории применяют внутривидовую или внутриродовую дифференциацию микроорганизмов, основанную на различиях в антигенной структуре. При этом символически отображают антигенную структуру бактерий в виде антигенной формулы. Например, антигенную формулу одного из сероваров E. coli, вызывающую колиэнтериты у молодняка раннего возраста обозначают как О55:К5:Н21 (серовар, относящийся к серогруппе О55).

В каждом вирионе любого вируса содержатся различные антигены. Одни из них являются вирусспецифическими. В состав других антигенов входят компоненты клетки хозяина (липиды, углеводы), которые включаются в его внешнюю оболочку. Антигены простых вирионов связаны с их нуклеокапсидами. По своему химическому составу они принадлежат к рибонуклеопротеидам или дезоксирибонуклеопротеидам, которые являются растворимыми соединениями и поэтому обозначаются как S–антигены (solutio – раствор). У сложноорганизованных вирионов одни антигенные компоненты связаны с нуклеокапсидами, другие – с гликопротеидами внешней оболочки. Многие простые и сложные вирионы содержат особые поверхностные V–антигены – гемагглютинин и фермент нейраминидазу.

Все ткани и клетки организма обладают антигенными свойствами. Одни антигены специфичны для всех млекопитающих, другие видоспецифичны для человека, третьи – для отдельных групп, их называют изоантигенами (например, антигены групп крови). К антигенам, свойственным только данному организму относятся антигены тканевой совместимости.

Изоантигены или групповые антигены – это антигены, по которым отдельные индивидуумы или группы особей одного вида различаются между собой.

В эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах, а также в плазме крови людей открыто несколько десятков изоантигенов.

Изоантигены, генетически связаны, объединены в группы, получившие название: система АВО, резус и др. В основе деления людей на группы по системе АВО лежит наличие или отсутствие на эритроцитах антигенов, обозначенных А и В. В соответствии с этим все люди подразделены на 4 группы. Группа I (О) – антигены отсутствуют, группа II (А) – в эритроцитах содержится антиген А, группа III (В) – эритроциты обладают антигеном В, группа IV (АВ) – эритроциты обладают обоими антигенами. Поскольку в окружающей среде имеются микроорганизмы, обладающие такими же антигенами (их называют перекресно–реагирующими), у человека имеются антитела к этим антигенам, но только к тем, которые у него отсутствуют. К собственным антигенам организм толерантен. При переливании крови или эритроцитов реципиенту, в крови которых содержатся антитела к соответствующему антигену, в сосудах происходит агглютинация перелитых несовместимых эритроцитов, что может вызвать шок и гибель реципиента.

У части людей эритроциты содержат еще особый антиген, получивший название резус–антигена (Rh). По наличию или отсутствию Rh–антигена люди разделяются на две группы – резус (Rh)–положительных и резус (Rh)–отрицательных. При переливании крови Rh–отрицательному реципиенту, если эритроциты донора содержат Rh–антиген, может развиваться гемолитическая желтуха.

Антигены главного комплекса тканевой (гисто) совместимости.

Помимо антигенов, свойственных всем людям и групповых антигенов, каждый организм обладает уникальным набором антигенов, свойственных только ему самому. Эти антигены кодируются группой генов, находящихся у человека на 6 хромосоме, и называются антигенами главного комплекса тканевой совместимости и обозначаются МНС–антигены (англ. Major histocompatibility complex). МНС–антигены человека впервые были обнаружены на лейкоцитах и поэтому имеют другое название – HLA (Human leucocyte antigens). МНС–антигены относятся к гликопротеинам и содержатся на мембранах клеток организма, определяя его индивидуальные свойства и индуцируют трансплантационные реакции, за что они получили третье название – трансплантационные антигены. Кроме того, МНС–антигены играют обязательную роль в индукции иммунного ответа на любой антиген.

Белки I класса находятся на поверхности практически всех клеток организма. Антигены I класса обеспечивают представление антигенов цитотоксическим CD8+–лимфоцитам, а распознавание этого антигена антигенпредставляющим клеткам другого организма при трансплантации приводит к развитию трансплантационного иммунитета.

МНС–антигены II класса находятся преимущественно на антигенпредставляющих клетках – дендритных, макрофагах, В–лимфоцитах. Основная роль в иммуногенезе антигенов II класса – участие в представлении чужеродных антигенов Т–хелперным лимфоцитам.

Иммунитет — это совокупность реакций организма для защиты от генетически чужеродных объектов: бактерий, вирусов, грибов, простейших и тех клеток собственного организма, которые погибли или генетически изменились, а также от вредных веществ, производимых этими объектами. Такие чужеродные объекты принято называть патогенами.

На протяжении всей жизни иммунитет обеспечивает:

• защиту от возбудителей инфекционных заболеваний (внешняя угроза);
• защиту от постоянно образующихся опухолевых клеток (внутренняя угроза);
• защиту от внедрения чужеродных структур, например, отторжение пересаживаемых органов, тканей и клеток;
• создание условий для внутриутробного развития плода;
• устранение погибших и пораженных собственных клеток.

Воспаление представляет собой реакцию ткани на инфекцию или повреждение и имеет следующие симптомы:

• покраснение вследствие усиления кровотока;
• отек вследствие накопления жидкости и клеток в тканях;
• боль вследствие повреждения ткани и раздражения нервных волокон;
• повышение температуры — местное (вследствие усиления кровотока) и/или системное (повышение температуры тела).

В ответ на сигнал тревоги начинается контратака защитной системы организма — запускается клеточный иммунный ответ. В неспецифическом иммунном ответе принимают участие два типа клеток крови — фагоциты и NK-клетки (или натуральные киллеры).

Адаптивный (приобретенный) иммунитет развивается после первой встречи с чужеродным агентом. Основными его качествами являются специфичность и иммунологическая память.

Для развития адаптивного иммунитета требуется специфическая мишень — антиген. Антиген представляет собой вещество (обычно крупную молекулу), которая активирует иммунный ответ. Один микроорганизм обычно имеет большое количество антигенов, например, поверхностные структуры, такие как компоненты клеточной стенки, полисахариды капсулы, жгутики и т. д., или внеклеточные белки, такие как токсины или ферменты, вырабатываемые микроорганизмом.

Сначала происходит выработка В-клетками оружия против нарушителей — белка, который прореагирует с антигеном и сделает его безвредным. Эти белки носят название антител, называемых также иммуноглобулинами (Ig). Антитела очень специфичны и способны связываться только с антигеном той же структуры, что изначально стимулировал их образование. Когда антитело находит соответствующий ему антиген, они соединяются наподобие ключа, вставляемого в замочную скважину.

Затем приобретенный иммунитет начинает действовать сразу на два фронта: гуморальный иммунный ответ направлен на антигены, присутствующие в плазме крови, а клеточный иммунный ответ — на патогены, присутствующие внутри клеток.

В процессе гуморального иммунного ответа В-клетки, активированные специфическими антигенами, начинают усиленно делиться с образованием большого количества идентичных клеток-клонов, каждая из которых способна бороться с данным антигеном. Антитела B-клеток также привлекают фагоциты, уничтожающие и переваривающие антиген-мишень.

После того, как война с инфекцией выиграна, В- и Т-клетки, активированные антигенами, переходят в состояние покоя и становятся лимфоцитами памяти, специфичными по отношению к данному антигену или патогену. При повторном заражении аналогичным или очень похожим (антигенно-аналогичным) микроорганизмом, они обеспечивают быстрый и мощный иммунный ответ. Высокие концентрации нужных антител достигаются уже через 1 — 2 дня после инфицирования.

Итак, приобретенный иммунитет характеризуется тремя основными особенностями:

• Специфичность: каждое антитело или активированная Т-клетка реагирует только со специфичным антигеном, вызвавшим ее образование. При этом они не реагируют с другими антигенами и защищают организм только от заболеваний, характеризующихся присутствием данного антигена.
• Память: после того, как в процессе адаптивного иммунного ответа произошло образование специфичного антитела или Т-клетки, производство антител или активация Т-клеток происходит быстрее и в больших количествах. Данная особенность является основой эффекта многих вакцин.
• Толерантность к собственным тканям: механизмы адаптивного иммунного ответа в норме способны отличать собственные структуры организма от чужеродных.

Жизнь современного человека изобилует факторами, которые ослабляют иммунитет. Это — плохая экология, стрессы, тяжёлые физические или интеллектуальные нагрузки, переутомление и недосыпание, нерациональное питание и, как следствие, дефицит витаминов и микроэлементов, белково-энергетическая недостаточность, вредные привычки (частое употребление алкоголя и курение), гиподинамия, хронические заболевания и нерациональное использование антибиотиков.

Снижение возможностей иммунной системы ведет к обострению различных хронических инфекций или, наоборот, к переходу острых инфекционных заболеваний в хроническую форму, что еще больше перегружает иммунитет и в конечном итоге может привести к формированию вторичной иммунной недостаточности (ВИН).

На ослабление иммунной системы указывают:

• обострение хронических инфекций;
• переход острых заболеваний в затяжную, а затем и в хроническую форму. В норме, острые инфекции должны заканчиваться полным выздоровлением в течение 2-4 недель;
• рост частоты оппортунистических инфекций (кандидоз слизистых оболочек, герпетическая инфекция);
• аллергические и аутоиммунные заболевания;
• синдром хронической усталости.

Важнейший признак вторичной иммунной недостаточности (ВИН) — повышенная инфекционная заболеваемость.

В группу риска по развитию ВИН входят:

• дети и пожилые люди старше 60 лет;
• люди, проживающие или работающие в экологически неблагоприятных условиях и подвергающиеся постоянному воздействию вредоносных факторов (радиационного, химического загрязнения и прочих);
• представители профессий, подвергающиеся постоянному стрессу (летчики, подводники), сверхвысоким физическим и температурным нагрузкам;
• больные, перенесшие тяжелые истощающие инфекции, серьезные травмы.

Признаки синдрома ВИН:

• частые обострения хронических воспалительных заболеваний;
• частые ОРВИ (более 5-6 раз в год);
• частые обострения герпетической инфекции;
• длительное повышение температуры тела в пределах 37,5С° (субфебрилитет),
• увеличение лимфатических узлов;
• отсутствие достаточного эффекта стандартной терапии, назначенной для лечения инфекционного заболевания.

Для устранения имеющейся иммунной недостаточности и поддержания нормального уровня иммунитета в условиях повышенной нагрузки на организм в медицинской практике широко применяется иммунокоррекция. Ее проводят с помощью специальных препаратов — иммуномодуляторов.

Похожая ситуация наблюдается и с лечением хронических язв и незаживающих ран. Их наличие свидетельствует, что по какой-то причине иммунная система справилась с инфекцией, но не может восстановить поврежденные ткани или сформировать рубец вместо поврежденной ткани. Иными словами, наблюдается сбой иммунного процесса на завершающей стадии. Из этого следует, что для успешного лечения также необходимо активировать механизмы иммунной репарации.

Иммуномодулирующая терапия — терапевтическое воздействие, направленное на уменьшение нежелательной иммунной реакции (в том числе, аллергической, аутоиммунной) вместе с усилением противоинфекционной функции иммунитета. Иммуномодуляторы — это лекарственные средства, которые в терапевтических дозах восстанавливают нарушенную защиту организма от инфекционных агентов.

Полиоксидоний является истинным иммуномодулятором — препаратом, который активирует все звенья иммунной системы человека, обеспечивая слаженный и адекватный иммунный ответ на заболевания любой этиологии (бактериальной, вирусной, грибковой).

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Pathogenesis of uveitis N.A. Ermakova

Concepts of the potential mechanisms of uveitis are discussed. Increased understanding of immune mechanisms, which mediate intraocular inflammatory disease; has a clearly practical aspect, contributing to better diagnostics and treatment.

Увеиты представляют собой тяжелые воспалительные процессы в глазу, наиболее часто встречающиеся у лиц молодого возраста и нередко заканчивающиеся резким снижением зрительных функций или слепотой. По данным Н.С. Зайцевой с соавт., инвалидность по зрению при увеите составляет 30%. [1].
Увеит был известен еще в древности, хотя осмотр глазного дна стал возможен только во второй половине девятнадцатого столетия. Название это прижилось благодаря тому, что хориоидея часто была местом внутриглазного воспаления. И хотя в настоящее время известно, что не всегда воспалительный процесс локализуется только в хориоидее, этот термин широко используется для названия различных типов внутриглазного воспаления.
Явный прогресс в изучении увеитов произошел в последние десятилетия, и связано это с достижениями в иммунологии, гематологии, биохимии, фармакологии и других смежных науках.
В настоящее время достаточно хорошо известно, что любое воспаление опосредуется иммунной системой. Поэтому трудно переоценить роль иммунологических реакций в развитии и течении внутриглазного воспаления. С раскрытием механизмов иммунного реагирования пришло и понимание развития тех или иных видов воспалительных процессов в глазу, а также возможность их адекватного лечения.
В течение ряда лет глаз рассматривался в качестве привилегированного иммунологического органа, и объяснялось это тем, что иммунная система была или не знакома, или толерантна к антигенам глаза. Это явление связано с комбинацией различных факторов, одним из которых является отсутствие нормального лимфатического дренажа в глазу, что предполагает изменение иммунного ответа.
Окружение, в котором предъявляется антиген, имеет огромное значение в развитии того или иного иммунного ответа. Так, например, антиген, помещенный в зону с хорошим лимфатическим оттоком, вызывает иммунную реакцию с образованием антител и клеточно–опосредованную реакцию. Тот же антиген, вводимый внутривенно, может вызывать посредством Т–супрессорных клеток совсем другой иммунный ответ, направленный на возникновение иммунной толерантности.
Замечено, что при помещении аллогенных имплантов в переднюю камеру, нарушается развитие клеточно–опосредованных иммунных реакций при сохранении гуморального ответа. Этот феномен назван приобретенной иммунной девиацией передней камеры. Точный механизм этого явления пока не известен, но, по–видимому, важным в данном случае является медленное выведение антигена через дренажную систему угла передней камеры прямо в венозные сосуды. В результате активируются Т–супрессорные клетки, не развивается клеточно–опосредованная реакция замедленного типа, хотя антигенспецифические супрессорные клетки образуются. Нетрудно предположить, что данный феномен должен играть определенную роль в развитии аутоиммунного ответа, а также и при инфекционных поражениях.
Особое значение на развитие воспалительного процесса в глазу оказывает строение оболочек глаза и их кровоснабжение. Глаз имеет анатомические особенности, которые защищают его от возникновения микробного увеита. Компоненты этой системы защиты, не позволяющей микробам проникнуть непосредственно в глаз, состоят из век, тока слезной жидкости, наличия лизоцима и лактоферрина в периокулярной пленке, образуемой слезной жидкостью, наличия интактного эпителия конъюнктивы и роговицы, присутствия фагоцитирующих клеток в пленке, создаваемой слезной жидкостью. Влага передней камеры, стекловидное тело, увеальная оболочка свободны от микробов, и связано это с наличием циркулирующих фагоцитарных клеток, компонентов комплемента, интерферона, а также плотных связей эндотелия сосудов сетчатки и пигментного эпителия, так называемого гематоофтальмического барьера. При воспалении этот барьер нарушается, приводя к значительному нарушению функций сетчатки. Все эти факторы препятствуют эндогенному проникновению микробов.
Хориоидея имеет кровоснабжение, отличное от всех других органов и тканей, и его можно сравнить разве только с гломерулами почек. Хорошее кровоснабжение хориоидеи предполагает к отсеву в ней гематогенно распространяемой инфекции, особенно грибковой. Поэтому чаще всего грибковая инфекция проявляется в виде хориоидита. Хориоидея обладает способностью действовать как депо иммуноактивных клеток, беря на себя в экстремальных случаях функцию лимфатического узла. Поэтому хориоидея может быть центром иммунных реакций. Большая концентрация тучных клеток в хориоидее и высвобождение ими иммунных факторов способствуют входу и выходу Т–лимфоцитов из этого депо.
Тот факт, что сетчатка является мозговой тканью, вынесенной наружу, делает возможным ее поражение нейротропными организмами, такими как токсоплазма и многие вирусы герпетической группы. Следует помнить также, что в сетчатке высок уровень окислительных реакций, поэтому при определенных условиях возможно возникновение аутотоксичности из–за повышенного образования недоокисленных радикалов.
Иммунная система оказывает протекцию против увеитов, вызванных микробами, однако компоненты этой же системы могут играть существенную роль в увеальном процессе. Клетки памяти, представленные В и Т–лимфоцитами, в течение довольно длительного времени персистируют в стекловидном теле, радужной оболочке, цилиарном теле и хориоидее. Эти клетки могут участвовать в рецидивах внутриглазного воспаления посредством 3–х механизмов:
– повторная встреча с микробом, вызвавшим в прошлом иммунную реакцию, приводит к анамнестическому ответу;
– неспецифическая адъювант/поликлональная активация внутриглазных В–клеток, как результат внеглазной стимуляции иммунной системы;
– аутоиммунная внутриглазная воспалительная реакция вследствие молекулярной мимикрии (хламидии, иерсинии, клебсиеллы).
Интересным является факт взаимодействия резидуальных глазных клеток с клетками иммунной системы. Очевидно, что некоторые клетки глаза, включая пигментный эпителий сетчатки, мюллеровские клетки и эндотелий сосудов, имеют функциональную схожесть с клетками иммунной системы или могут нести маркеры, позволяющие им участвовать в иммуноопосредованных событиях.
Способность отвечать иммунным ответом на специфический иммунный стимул генетически детерминирована. В эксперименте показана неодинаковая чувствительность различных линий мышей к одной и той же бактериальной инфекции. Главная система гистосовместимости и контролируемые ею антигены (Iа) являются ключевыми факторами в иммунологическом распознавании и взаимодействии клеток в иммунном ответе.
Понятие о главной системе гистосовместимости возникло в 40–е годы после установления генетических законов совместимости тканей и обоснования наличия групп тесно сцепленных генов, различия по которым обусловливают наиболее резкую несовместимость тканей при пересадках и наиболее выраженные реакции отторжения. Впоследствии оказалось, что в пределах главной системы гистосовместимости локализованы не только гены, контролирующие главные трансплантационные антигены, но и гены, определяющие высоту иммунного ответа на тот или иной конкретный антиген, так называемые гены иммунного ответа (Ir–гены). Ir–гены были открыты в 1967 году Benacerraf В. c соавт. при определении иммунного ответа у морских свинок на введение аминокислотного полимера [2]. Эта же система ответственна за синтез поверхностных структур иммунных клеток, обеспечивающих их взаимодействие. Продукты генов Iа играют ключевую роль при первичном контакте клеток с чужеродными антигенами, обеспечивая механизм двойного распознавания. Главная система гистосовместимости локализуется в 6 хромосоме человека и подразделена на 3 класса:
• Антигены, контролируемые I классом (локусы А, В, С), находятся практически на всех ядерных клетках.
• Антигены, контролируемые II классом (HLA–D/DR), находятся только на иммунокомпетентных клетках, с их помощью осуществляется механизм двойного распознавания при взаимодействии иммунных клеток. Идентификация продуктов поверхностных клеточных антигенов D–системы происходит посредством смешанной культуры лимфоцитов, в то время как DR–системы определяется серологическими методами. Локус HLA–D/DR считается эквивалентом гена иммунного ответа, а контролируемые ими молекулы на поверхности клеток названы Ia антигенами.
Значение Ir–гена трудно переоценить, поскольку иммунный ответ может состояться только в том случае, если клетки, участвующие в нем, несут на себе идентичные D/DR антигены. Это означает, что макрофаги одного человека могут представить антиген Т–клеткам только в том случае, если они несут на своей поверхности подобные D/DR антигены. Наличие этих антигенов на резидуальных клетках глаза (пигментный эпителий сетчатки, мюллеровские клетки, эндотелий сосудов) указывает на их потенциальную роль, как иммунологически компетентных клеток.
• Антигены, контролируемые III классом, это компоненты каскада комплемента.
Наибольший теоретический и практический интерес для клиницистов представляют данные о связи некоторых заболеваний с наличием в генотипе того или иного человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Особенно это относится к заболеваниям с неизвестной этиологией, заболеваниям с тенденцией к хроническому течению и иммунологическим нарушениям. Они носят характер количественных корреляций, но это вовсе не означает, что человек, несущий специфичность HLA–В27, обречен на анкилозирующий спондилоартрит, однако вероятность того или иного заболевания среди лиц с разными генотипами HLA различна. Относительный риск определенных заболеваний у носителей некоторых генов возрастает в 1,7–90 раз (табл. 1).
Связь наличия того или иного гена системы HLA с повышенной чувствительностью к инфекционным, в частности, к вирусным агентам, дала возможность высказать весьма продуктивные гипотезы. Наиболее интересные из них относятся к некоторым болезням с невыясненной этиологией и сложным неразгаданным патогенезом, включающим подозрение на вирусную этиологию, с несомненной ролью наследственности и наличием аутоиммунного компонента. К таким заболеваниям относятся ревматоидный артрит и системная красная волчанка, а в последнее время и рассеянный склероз.
Механизм развития воспалительного процесса в глазу остается до конца не выясненным, однако уже сейчас очевидно различие между передним и задним увеитами.
Передний увеит очень часто ассоциируется с HLA–B27. В кишечнике больных с B27 ассоциированными заболеваниями часто определяются некоторые грамотрицательные бактерии. Считается, что компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий и, в частности, эндотоксин, вызывают передний увеит. Этот факт подтверждается экспериментальными работами.
Ранее предполагалось, что преобладающим механизмом при глазном воспалении является третий тип реагирования, т.е. образование иммунных комплексов, однако последние наблюдения показывают, что иммунные комплексы не играют главной роли в развитии заднего или интермедиарного увеитов. Воспалительный процесс при этих формах опосредуется Т–клетками, главным образом происходит нарушение функции неспецифических супрессорных клеток. Однако иммунные комплексы все–таки могут играть определенную роль при воспалительных процессах в глазу. Отмечено, что пациенты, имеющие иммунные комплексы, обычно обладают лучшим прогнозом заболевания по сравнению с больными, у которых их нет [6]. Это объясняется, по–видимому, тем, что данный иммунный комплекс состоит из двух антител: одного (идиотипического антитела), оказывающего повреждающее действие, и другого (антиидиотипического антитела), нейтрализующего первое. Комплекс, состоящий из идиотипического и антиидиотипического антитела, оказывает протектирующее действие. Помимо этого, антиидиотипические антитела активируют супрессорные клетки. Идиотип/антиидиотип часто встречается в иммунном механизме заболеваний. Так, например, при поликлональной стимуляции некоторые идиотипические антитела могут восприниматься как чужеродные и вызвать синтез антиидиотипических антител.
Примером предполагаемого антитело–опосредованного глазного заболевания является канцер–ассоциированная ретинопатия. У этих пациентов образуются антитела, которые перекрестно реагируют с опухолью и элементами сетчатки. Атака этими антителами сетчатки может приводить к процессу, похожему на увеит или ангиит сетчатки.
Большая роль в возникновении воспалительных процессов отводится аутоиммунным реакциям. Под аутоиммунитетом понимается иммунный ответ, направленный против самого хозяина. В норме незначительные количества аутоантигенов циркулируют в организме, не вызывая нарушений из–за существующей толерантности Т–эффекторных клеток. При срыве этого механизма возникает заболевание. Возможен также другой механизм развития аутоиммунных реакций, основанный на молекулярной мимикрии, когда инфекционный агент имеет одинаковые антигенные детерминанты с клетками тканей хозяина. В таком случае иммунный ответ против внедрившегося агента будет также направлен и против тканей самого хозяина. Неспецифическая поликлональная активация иммунной системы вирусами или другими иммуностимулирующими агентами, такими как компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий, также может приводить к подобным реакциям.
Кроме того, антигены главной системы гистосовместимости комплексуются с вирусными антигенами, и именно этот комплекс распознается Т–лимфоцитами как чужеродный. Накапливающиеся цитотоксические лимфоциты разрушают пораженные вирусом клетки. Ликвидация вирусной инфекции идет путем иммунологически опосредованной деструкции клеток. А это значит, что восприимчивость к данному вирусу и иммунный ответ на него зависят от сродства антигенов гистосовместимости к инфекционному агенту. Большой гетерогенностью наборов этих антигенов у разных индивидуумов может быть объяснена их разная чувствительность к вирусным агентам.
Следует отметить, что при увеитах возможен местный гуморальный и клеточно–опосредованный иммунный ответ, так как в интерстициальной ткани увеального тракта обнаруживаются макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки [1, 8]. Локальная продукция антител исследовалась R. Witner с соавт. and A.C. Martenet при туберкулезном, стрептококковом, токсоплазмозном, вирусном и ленс–индуцированном увеитах [7,11]. Ими выявлялось соотношение уровней антител во влаге передней камеры и в сыворотке крови.
Концепция о наличии в глазу увеитогенного антигена или антигенов была предложена Elsching A. в 1910 году [4]. В течение долгого времени считалось, что антиген, вызывающий увеит, локализуется в хориоидее, возможно, в пигментом эпителии. Однако это положение стало меняться с появлением работ Waldon Wacker с соавт., показавших способность ретинального экстракта вызывать увеит [9]. Пик исследований пришелся на появление очищенного S–антигена, протеина с молекулярным весом 55000 дальтон, содержащим небольшое количество фосфолипида. Введение незначительного количества S–антигена с адъювантом животным в части тела, отдаленные от глаз, вызывает глазное воспаление, названное экспериментальным аутоиммунным увеитом.
Вторым увеитогенным антигеном является интерфоторецепторный ретиноид–связывающий протеин. Эта субстанция с молекулярным весом 140 kD была обнаружена, очищена и охарактеризована B. Wiggert c cоавт. [10].
I. Gery c соавт. показали увеитогенные свойства этого антигена [5]. Увеитогенное действие могут также оказывать родопсин, трансдуцин и др.
Наиболее изученными являются реакции, вызываемые S–антигеном и интерфоторецепторным ретиноид–связывающим протеином. Экспериментальный увеит, возникающий после введения интерфоторецепторного ретиноид–связывающего протеина, имеет сходную картину с процессом, вызванным S–антигеном сетчатки, но при первом наблюдается менее выраженная экссудативная реакция стекловидного тела и чаще встречается хроническое течение.
Важная роль в развитии иммунных реакций, вызываемых этими антигенами, отводится Т–клеткам. C. Chan с cоавт. показали, что в начальную фазу экспериментального аутоиммунного увеита, вызванного S–антигеном, в глазу появляются Т–хелперы, позднее преобладают Т–супрессоры/цитотоксические лимфоциты [3]. Такая же картина наблюдается и при увеите у людей. Выраженная экспрессия Ia антигена на резидуальных клетках в глазу при аутоиммунном экспериментальном увеите и у больных является еще одним фактом, подтверждающим гипотезу о локальном иммунном ответе.
Следует подчеркнуть, что не всегда первично воспаление инициируется одними только увеитогенными антигенами, но высвобождение этих антигенов увеличивается при инфекционном процессе в глазу, таким образом увеличивая аутоиммунный ответ. Следовательно, так называемый аутоиммунный увеит может развиваться вследствие многих причин.
Другую экспериментальная модель увеита можно вызвать при введении липополисахарида (LPS, эндотоксин), являющегося компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий, в удаленную от глаза часть тела. В данном случае появляется воспаление переднего отрезка глаза, характеризующееся главным образом инфильтрацией полиморфонуклеарными клетками. Считается, что этот тип воспалительных реакций присутствует у больных с HLA–B27, анкилозирующим спондилоартритом, синдромом Рейтера.
Таким образом, в развитии увеита играют роль различные механизмы. Знание этих механизмов способствует правильной диагностике и лечению этой тяжелой патологии.

Литература:
1. Зайцева Н.С., Кацнельсон Л.А.. Увеиты.// М., Медицина.–1984. – 318с.
2. Benacerraf B, Green I., Paul WE.. The immune response of guinea pigs to hapten–poly–L–lysine conjugates as an example of the genetic control of the recognition of antigenicity. Cold Spring Harbor Symp. Quant Biol 1967.– Vol. 32.–P. 569–575.
3. Chan CC., Mochizuki M., Palestine J., et al.. Kinetics of T–lymphocyte subsets in the eyes of Levis rats with experimental autoimmune uveitis. // Cell Immunol.–1985.–Vol. 96.–P.430–434.
4. Elsching A.. Studien zur sympathischen ophthalmic. Die antigene wirkung des augenpigmentes. Albrecht von Graefes Arch. Ophthalmol.–1910.– Vol. 76.– P. 509–546.
5. Gery I., Mochizuki M., Nussenblatt RB.. Retinal specific antigens and immunopathogenic processes they provoke. //in Osborne N, Chader J (eds): Progress in retinal Research. Oxford, Pergamon Press, 1986. Vol 5.– P. 75–109.
6. Kasp–Grochowska E., Graham E., Sanders MD., et al. Autoimmunity and circulating immune complexes in retinal vasculitis. // Trans. Ophalmol. Soc. UK.–1981.– Vol. 101.–P. 342–348.
7. Martenet AC.. Antibodies to uvea in the eye. // Ophthal. Res.–1977.–Vol. 9.– P. 106–111.
8. Nussenblatt RB., Palestine AG. Uveitis. Fundamental and Clinical Practice. // Year book medical publishers, inc.–Chicago, London. – 1989. – 443 p.
9. Wacker WB., Donoso LA., Kalsow CM., et al.. Experimental allergic uveitis. Isolation, characterization, and localization of a soluble uveitopathogenic antigen from bovine retina. // J. Immunol.– 1977.–Vol. 119.–P. 1949–1958.
10. Wiggert B., Chader GJ. Monkey interphotoreceptor retinoid–binding protein (IRBP): Isolation, characterization, and synthesis. // in Bridges CD., Adler AJ (eds): The Interphotoreceptor Matrix in Health and Disease. New York, Alan R., Liss– 1985.– P. 89–110.
11. Witner R. Clinical implications of aqueous humor studies in uveitis. // Amer. J. Ophthal.–1978.–Vol.86.– P.39–45.