Препараты с цинком для детей при кишечной инфекции

В последние годы острые заболевания кишечника у детей занимают второе место среди всех инфекционных болезней, уступая лишь заболеваниям дыхательных путей. Вместе с тем наблюдается и изменение этиологии острых гастроэнтеритов у детей, среди возбудителей на главные места выходят вирусы, условно-патогенные микроорганизмы, количество обусловленных ими болезней значительно превышает поражения кишечника, вызванные сальмонеллами, шигеллами, патогенными штаммами кишечной палочки. Эти изменения требуют и модификации принципов лечения, широкое применение антибиотиков или антибактериальных средств уже осталось в прошлом, противовирусных препаратов не разработано, поэтому основное внимание уделяется симптоматическому лечению, назначению сорбентов, про- и пребиотиков.

Наибольшее продвижение в лечении диареи у детей удалось достичь внедрением, по рекомендациям ВОЗ, протоколов пероральной регидратации, однако эти схемы лечения направлены только на коррекцию обезвоживания и не уменьшают частоты, объема стула или продолжительности диареи.

Новым в лечении острых диарей является включение в комплексное лечение препаратов цинка, которые были рекомендованы ВОЗ и ЮНИСЕФ еще в 2004 году. По данным ряда рандомизированных клинических исследований установлено, что назначение цинка в дозе 5-20 мг в сутки в течение 10-14 дней (при диарее и несколько дней после перенесенного острого гастроэнтерита) не только уменьшает продолжительность и тяжесть диареи, но и предотвращает возникновение дальнейших случаев гастроэнтеритов в течение, по крайней мере, 2-3 мес. В частности, успешное применение цинка при острых диареях было подтверждено исследованиями S. Roy, который установил, что при назначении препаратов цинка больным с холерой выздоровление в течение вторых суток наступило у 49% пациентов, а в течение третьего дня — у 81%, эти показатели статистически достоверно выше показателей в контрольных группах — 32 и 68% соответственно.

Эффективность от назначения препаратов цинка в первую очередь зависит от возраста ребенка: более выраженный эффект (по продолжительности и тяжести заболевания) описывают в возрасте 6-14 мес., однако доказано положительное действие соединений цинка и у 1-6-месячных младенцев.

В организме человека содержится 2-4 г цинка, однако уровень его в плазме крови колеблется в пределах 12-16 ммоль/л. Несмотря на довольно низкие концентрации в плазме, цинк является высокомобильным и имеет большое значение для иммунологических функций. В сыворотке крови цинк преимущественно связан с протеинами крови — альбуминами, альфа-2-макроглобулинами. В свободном состоянии в плазме содержится лишь 1-3% цинка, содержание этого микроэлемента измеряется в микромолях, что свидетельствует о высокой способности тканей поглощать цинк.

Полученный от матери в антенатальном периоде цинк содержится в организме и сохраняет биологическую активность в течение первых месяцев жизни ребенка. Потребляя грудное молоко, дети раннего возраста получают цинк с молоком матери, поскольку достаточно высокое содержание цинка в молоке обнаружено в течение первых 4 месяцев лактации. Поэтому у детей раннего возраста, находящихся на грудном вскармливании, значительно реже, чем у старших, регистрируют заболевания, сопровождающиеся чрезмерным потреблением цинка и вызывающие фоновый дефицит этого микроэлемента. У детей на искусственном вскармливании недостаточность цинка может возникать более часто, поскольку биодоступность микроэлементов из коровьего молока или из смесей, приготовленных на основе сои, значительно ниже, а дополнительное обогащение молочных смесей цинком тоже не всегда предотвращает его недостаточность.

Дети с низким уровнем цинка в сыворотке крови перед началом болезни переносили гастроэнтериты в тяжелой форме, с достоверно более высокой температурой тела, достоверно выше уровнями С-рективного протеина. Исследованиями Y. Naveh было установлено, что диарейные заболевания у детей до 1 года, которые продолжаются 7-10 дней, приводят к резкому снижению концентраций цинка в сыворотке крови и уровень этого микроэлемента обратно пропорционален длительности заболевания.

У больных может развиться так называемый замкнутый круг между диареей и уровнем цинка: диарея снижает всасывание нутриентов в кишечнике, повреждение слизистой кишки, ускоренную эвакуацию химуса и потерю специфических транспортеров. Гиперсекреция жидкости слизистой оболочкой тоже ухудшает всасывание солей. При бактериальных диареях клеточные дебриты, массивная пролиферация микрофлоры и непереваренная пища выступают как адсорбенты, они поглощают ряд субстанций, в том числе и цинк, снижая его биодоступность.

Действие цинка преимущественно происходит в тонкой кишке, где он ингибирует индуцированную 3-5-цАМФ хлоридзависимую секрецию жидкости. Угнетение цAMФ-индуцированной секреции хлоридов связывают с угнетением базолатеральных калиевых канальцев, но без выраженного влияния на кальций-опосредованные калиевые канальцы. Цинк-чувствительные рецепторы выступают триггерами в высвобождении внутриклеточного кальция и регуляции ионного транспорта. Микроосмолярные концентрации внеклеточного цинка обуславливают массивное высвобождение ионов кальция из клеточного пула в клетках толстой кишки. Такое повышение интрацеллюлярного уровня кальция может усилить высвобождение калия из клетки и гиперполяризацию потенциалов клеточных мембран к выгодному для соляной секреции электрическому градиенту. В эксперименте было доказано, что цинк ингибирует индуцированную холерным токсином секрецию ионов, однако одновременно мало влияет на секрецию ионов, обусловленную термостабильным токсином Escherichia coli.

Цинку присуще и бактериостатическое действие, которое реализуется через регуляцию им экспрессии генов per и ler. Так, в исследованиях in vitro цинк в концентрации 0,5-1 ммоль/л подавляет рост энтеропатогенных эшерихий круга, а через подавление экспрессии BFP и EspA и интимина снижается адгезия патогенных кишечных палочек к эпителию кишечника. Доказано, что цинк ускоряет регенерацию слизистого слоя кишечника, стимулирует активность ресничек энтероцитов.

В солях цинка обнаружены и противовоспалительные свойства. Исследования, которые проводились на экспериментальных животных на фоне дефицита цинка, показали, что эндогенный цинк ингибирует индуцированные липополисахаридами и IL-1b образования NO и снижает активность гладких мышечных волокон к NO-синтазы.

Наше понимание значения цинка в этих процессах расширилось через изучение значения оксида азота (NO) как мессенджера, при гастроинтестинальных заболеваниях, воспалении, свободнорадикальном повреждении тканей. В NO-регуляции большое значение придается провоспалительным факторам, в частности провоспалительные цитокины индуцируют продукцию NO-синтазы. Этот механизм имеет большое значение при сепсисе и локальных инфекциях. Напротив, снижение синтеза NO в эндотелии приводит к сдавливанию эндотелиальных клеток, увеличение выпота протеина через сосудистую стенку, воспаления. В кишке также обнаружено напряженное равновесие между модуляцией синтеза NO и целостностью слизистых барьеров. Угнетение синтеза NO может повлечь нарушение защитных функций эпителия и повышение трансцеллюлярного пассажа потенциально опасных макромолекул, антигенов или даже бактериальную транслокацию.

В последние годы в литературе проводятся широкие дискуссии относительно того, эффективны ли препараты цинка при диареях у пациентов на фоне дефицита цинка или у пациентов, у которых уровень цинка в организме в норме. Учеными S. Sazawal и др. установлено уменьшение симптомов диареи у пациентов, получавших соли цинка, на фоне его недостаточности (уровень цинка в плазме был меньше 60 г/л). В экспериментальных исследованиях было доказано, что дополнительное назначение цинка эффективно при кишечных инфекциях у пациентов с нормальным питанием и нормальными начальными уровнями цинка в крови.

При недостаточности цинка изменяется функция практически всех клеток иммунной системы. Ухудшается функция моноцитов, снижается цитотоксичность естественных (натуральных) киллеров (НК), уменьшается способность к фагоцитозу нейтрофилов, повышается апоптоз В-лимфоцитов. Однако эти изменения являются обратимыми и функции иммунных клеток быстро восстанавливаются при восстановлении адекватного поступления цинка.

Цинк является одним из ключевых микроэлементов для развития и функционирования клеточного опосредованного врожденного иммунитета, нейтрофилов и НК-клеток. Недостаточность этого микроэлемента отражается на функции макрофагов, в частности фагоцитозе, продукция цитокинов всегда снижается при дефиците цинка. Недостаточность цинка также отображается на зрелости и функции Т- и В-лимфоцитов. По данным экспериментальных и клинических исследований было установлено, что дисфункция клеточного иммунитета при недостаточности цинка возникает вследствие дисбаланса между Th1 и Th2. Как известно, Th1-клетки способствуют активации макрофагов и продукции комплементфиксирующих и опсонизирующих антител, а одним из наиболее важных компонентов Th1-ответа является a-интерферон.

Цинк является компонентом супероксиддисмутазы — главного утилизатора свободных радикалов, который присутствует как в цитоплазме ряда клеток, так и во внеклеточном пространстве. Супероксиддисмутаза трансформирует свободные кислородные радикалы в перекиси водорода, далее разлагается на воду и молекулярный кислород. Роль цинка как антиоксиданта была подтверждена и его способностью выступать внутримолекулярным стабилизатором, что предотвращает образование дисульфидных структур, цинк конкурентно замещает ионы меди и железа, которые являются триггерами в образовании свободных радикалов. В этом заключается антиоксидантный эффект цинка — в предупреждении свободнорадикального повреждения клеток при воспалительном процессе.

Для лечения детей раннего возраста используют сульфат, глюконат или ацетат цинка, однако особых преимуществ или побочных действий каждой из этих солей цинка точно не установлено. К побочным эффектам от назначения препаратов цинка относят нарушение толерантности в ЖКТ, регургитацию, рвоту, однако эти симптомы у большинства детей кратковременные, рвота, как правило, одноразовая. Высокие дозы цинка обуславливают негативное влияние на клетки иммунной системы, возникают изменения, аналогичные тем, которые наблюдаются при дефиците цинка. В частности, в эксперименте при инкубации мононуклеарных клеток в среде, обогащенной цинком, стимулируется выделение цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-a, растворимых рецепторов ИЛ-2, g-интерферона.

Следовательно, включение в протоколы лечения препаратов цинка является новым инструментом в лечении острых диарей у детей и этот эффективный, и недорогой метод лечения может не только способствовать уменьшению частоты тяжелых гастроэнтеритов, но и предотвращать следующие случаи диарей среди детей. Комплексная стратегия ВОЗ, включает в себя как известные методы (грудное вскармливание, тщательное соблюдение принципов гигиены), так и новые принципы — модифицированные рецепты растворов для пероральной регидратации, вакцинацию против ротавирусов. Назначение препаратов цинка, может стать действенным и эффективным методом уменьшения заболеваний, сопровождающихся диареей как в развивающихся, так и в развитых странах мира.

Биологические, поведенческие и контекстуальные обоснования

Waqas Ullah Khan и Daniel W. Sellen
University of Toronto, Торонто, Канада
Апрель 2011 г.

Постоянная нехватка безопасных источников воды и надлежащей санитарии во многих регионах мира приводит к тому, что диарея остается главной причиной смерти младенцев и детей младшего возраста в странах с низким и средним уровнем доходов 1 . Каждый год более миллиона детей в возрасте до пяти лет погибают от потери жидкости и обезвоживания организма в большинстве случаев смертей, вызванных диареей. По оценкам, 13% всех лет, потерянных из-за плохого здоровья, инвалидности или преждевременной смерти (так называемые "годы жизни с учетом инвалидности"), связаны с диареей

Следовательно, необходимо разработать рекомендации по принятию клинических мер в отношении диареи у детей в мире, наиболее подверженных этому заболеванию. Существуют два простых и эффективных способа лечения острой диареи в клинических условиях:

• Применение растворов для пероральной регидратации (РПР) с низкой концентрацией.
• Постоянное применение добавок цинка в дозировке 20 мг в день для детей старше 6 месяцев и 10 мг в день для детей до 6 месяцев в течение 10–14 дней6 6, 7 .

Пероральная регидратация представляет собой хорошо известный и относительно простой способ лечения 8–14 . Было установлено, что препараты цинка снижают продолжительность и степень тяжести эпизодов диареи, а также вероятность последующего инфицирования на срок до 2–3 месяцев 15–18 . Добавки цинка обычно хорошо воспринимаются как детьми, так и теми, кто осуществляет уход за ними, и являются эффективными вне зависимости от вида применяемой соли цинка (сульфат цинка, ацетат цинка или глюконат цинка

Добавки цинка приносят пользу детям с диареей, поскольку цинк является важным питательным микроэлементом, необходимым для синтеза белков, роста клеток и их дифференциации, работы иммунной системы и транспортировки воды и электролитов в кишечнике 20–23 . Цинк также важен для нормального роста и развития детей с диареей или без нее 24–26 . С дефицитом цинка связан повышенный риск желудочно-кишечных инфекций, побочных эффектов, влияющих на структуру и работу желудочно-кишечного тракта, а также нарушения работы иммунной системы 21, 27–30 . Дефицит цинка в организме особенно часто наблюдается в странах с низким уровнем доходов из-за недостаточного потребления продуктов, богатых цинком (в основном продуктов животного происхождения), или по причине низкого всасывания в связи со связыванием цинка пищевой клетчаткой и фитатами, которые присутствуют в злаках, орехах и бобовых 31, 32 .

Несмотря на то, что польза препаратов цинка для лечения диареи уже была доказана, существует ряд препятствий к широкому применению этого способа лечения. В настоящее время цинк не используется при лечении большинства случаев диареи, поскольку врачи и работники органов здравоохранения из развивающихся стран по-прежнему зачастую не признают пользу препаратов цинка 33 . Необходимо определить оптимальную дозировку и изучить вопрос о том, приносит ли прием цинка такую же пользу детям из стран со средним и высоким уровнем доходов 31 . Также вызывает обеспокоенность предположение о том, что прием высоких доз цинка может приводить к уменьшению усваивания других микроэлементов, например железа и кальция. А это, в свою очередь, может приводить к другим неблагоприятным последствиям для здоровья и развития детей 31, 34–36 . Необходимы исследования для выявления субпопуляций, которым в условиях ограниченных ресурсов назначение препаратов цинка принесет наибольшую пользу, и обеспечить им доступ к добавкам цинка, в особенности тем семьям, в которых дети подвергаются наибольшему риску диареи, но которые не могут себе позволить приобретать препараты, содержащие добавки цинка 37 . Тем не менее, диагностика дефицита цинка по-прежнему представляет собой проблему, поскольку измерение уровня цинка в сыворотке, проводимое в этих целях, не всегда дает точные результаты 31, 38 .

В настоящее время только небольшая часть нуждающихся детей имеет доступ к добавкам цинка 37 . Рекомендации по использованию добавок цинка при лечении диареи могли бы ускорить процесс достижения Цели развития тысячелетия № 4, поставленной ООН и направленной на сокращение детской смертности на две трети к 2015 году 39 .

1 Podewils LJ et al. Acute, infectious diarrhea among children in developing countries. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 2004, 15(3):155–68.

2 Bryce J et al. WHO estimates of the causes of death in children. The Lancet, 2005, 365(9465):1147–52.

3 Checkley W et al. Multi-country analysis of the effects of diarrhoea on childhood stunting. International Journal of Epidemiology, 2008, 37(4):816–30.

4 Burton MJ, Mabey DC. The global burden of trachoma: a review. PLoS Neglected Tropical Diseases, 2009, 3(10):e460.

5 Mathers CD, Ezzati M, Lopez AD. Measuring the burden of neglected tropical diseases: the global burden of disease framework. PLoS Neglected Tropical Diseases, 2007, 1(2):e114.

6 Clinical management of acute diarrhoea. Geneva/New York, World Health Organization/UNICEF, 2004.

7 Implementing the new recommendations of the clinical management of diarrhoea. Geneva, World Health Organization, 2006.

8 Cash RA et al. A clinical trial of oral therapy in a rural cholera-treatment center. American Jounral of Tropical Medicine and Hygiene, 1970, 19(4):653–6.

9 Mahalanabis D et al. Oral fluid therapy of cholera among Bangladesh refugees. Johns Hopkins Medical Journal, 1973, 132(4):197–205.

10 Mahalanabis D et al. Water and electrolyte losses due to cholera in infants and small children: a recovery balance study. Pediatrics, 1970, 45(3):374–85.

11 Nalin DR, Cash RA. Oral or nasogastric maintenance therapy in pediatric cholera patients. Journal of Pediatrics, 1971, 78(2):355–8.

12 Nalin DR et al. Oral maintenance therapy for cholera in adults. The Lancet, 1968, 2(7564):370–3.

13 Pierce NF et al. Effect of intragastric glucose-electrolyte infusion upon water and electrolyte balance in Asiatic cholera. Gastroenterology, 1968, 55(3):333–43.

14 Pierce NF et al. Replacement of water and electrolyte losses in cholera by an oral glucose-electrolyte solution. Annals of Internal Medicine, 1969, 70(6):1173–81.

15 Bhutta ZA et al. Therapeutic effects of oral zinc in acute and persistent diarrhea in children in developing countries: pooled analysis of randomized controlled trials. American Journal of Clinical Nutrition, 2000, 72(6):1516–22.

16 Reduced osmolarity oral rehydration salts (ORS) formulation. Geneva, World Health Organization, 2001.

17 Baqui AH et al. Effect of zinc supplementation started during diarrhoea on morbidity and mortality in Bangladeshi children: community randomised trial. BMJ, 2002, 325(7372):1059.

18 Water with sugar and salt. The Lancet, 1978, 2(8084):300–1.

19 Awasthi S. Zinc supplementation in acute diarrhea is acceptable, does not interfere with oral rehydration, and reduces the use of other medications: a randomized trial in five countries. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 2006, 42(3):300–5.

20 Aggarwal R et al. Reactogenicity of a combined hepatitis A and hepatitis B vaccine in healthy Indian children and adults. Indian Journal of Gastroenterology, 2007, 26(5):248–9.

21 Shankar AH, Prasad AS. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection. American Journal of Clinical Nutrition, 1998, 68(Suppl. 2):447S–463S.

22 Castillo-Duran C et al. Controlled trial of zinc supplementation during recovery from malnutrition: effects on growth and immune function. American Journal of Clinical Nutrition, 1987, 45(3):602–8.

23 Patel AB, Dhande LA, Rawat MS. Therapeutic evaluation of zinc and copper supplementation in acute diarrhea in children: double blind randomized trial. Indian Pediatrics, 2005, 42(5):433–42.

24 Bhatnagar S, Natchu UC. Zinc in child health and disease. Indian Journal of Pediatrics, 2004, 71(11):991–5.

25 Fischer Walker CL, Ezzati M, Black RE. Global and regional child mortality and burden of disease attributable to zinc deficiency. European Journal of Clinical Nutrition, 2009, 63(5):591–7.

26 Black RE, Sazawal S. Zinc and childhood infectious disease morbidity and mortality. British Journal of Nutrition, 2001, 85(Suppl. 2):S125–9.

27 Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. A meta-analysis of the effects of oral zinc in the treatment of acute and persistent diarrhea. Pediatrics, 2008, 121(2):326–36.

28 Gebhard RL et al. The effect of severe zinc deficiency on activity of intestinal disaccharidases and 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in the rat. Journal of Nutrition, 1983, 113(4):855–9.

29 Bhan MK, Bhandari N. The role of zinc and vitamin A in persistent diarrhea among infants and young children. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1998, 26(4):446–53.

30 Prasad AS. Discovery of human zinc deficiency and studies in an experimental human model. American Journal of Clinical Nutrition, 1991, 53(2):403–12.

31 Aggarwal R, Sentz J, Miller MA. Role of zinc administration in prevention of childhood diarrhea and respiratory illnesses: a meta-analysis. Pediatrics, 2007, 119(6):1120–30.

32 Haider BA, Bhutta ZA. The effect of therapeutic zinc supplementation among young children with selected infections: a review of the evidence. Food and Nutrition Bulletin, 2009, 30(Suppl. 1):S41–59.

33 Santosham M et al. Progress and barriers for the control of diarrhoeal disease. The Lancet, 376(9734):63–7.

34 Abrams, S.A. and S.A. Atkinson, Calcium, magnesium, phosphorus and vitamin D fortification of complementary foods. Journal of Nutrition, 2003. 133(9): p. 2994S-9S.

35 Fischer Walker C et al. Interactive effects of iron and zinc on biochemical and functional outcomes in supplementation trials. American Journal of Clinical Nutrition, 2005, 82(1):5–12.

36 Lutter CK, Dewey KG. Proposed nutrient composition for fortified complementary foods. Journal of Nutrition, 2003, 133(9):3011S–20S.

37 Fischer Walker CL et al. Zinc and low osmolarity oral rehydration salts for diarrhoea: a renewed call to action. Bulletin of the World Health Organization, 2009, 87(10):780–6.

38 Winch PJ et al. Operational issues and trends associated with the pilot introduction of zinc for childhood diarrhoea in Bougouni district, Mali. Journal of Health, Population and Nutrition, 2008, 26(2):151–62.

39 Millenium Development Goals. United Nations (http://www.un.org/millenniumgoals/, accessed March 2011).

За мнения, изложенные в настоящем документе, несут ответственность только указанные выше авторы.

Заявления о возможных конфликтах интересов были получены от всех указанных выше авторов, и никаких конфликтов интересов выявлено не было.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острая инфекционная диарея, острые кишечные инфекции, диета, антиэметики, антисекреторные препараты, адсорбенты, соли цинка

Острая диарея – одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, представляющих собой серьезную медико-социальную проблему, изучению и решению которой уделяется много внимания. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и ЮНИСЕФ ( United Nations International Children’s Emergency Fund – Детский фонд Организации объединенных наций) [1], ежегодно в мире регистрируется около 2 млрд эпизодов острой диареи. Достаточно сказать, что каждые сутки в мире от этого заболевания погибает более 18 тысяч человек. Почти 78% из этих случаев смерти приходится на развивающиеся страны [2]. По данным Роспотребнадзора, в Российской Федерации в 2012 г. заболеваемость острыми кишечными инфекциями (ОКИ) составила 528 на 100 тысяч населения; для сравнения: базовая частота гриппа и острых респираторных вирусных инфекций составляет 669 случаев на 100 тысяч населения [3].

Постоянно расширяющиеся возможности микробиологической лабораторной диагностики позволяют врачу использовать в своей работе множество разнообразных методов этиологической расшифровки ОКИ: начиная со стандартного бактериологического исследования и заканчивая достаточно сложными методами молекулярно-генетического определения микроорганизмов. Естественно, что все это существенно увеличивает затраты на диагностику и лечение каждого больного. Ежегодно в США прямые затраты на диагностику и лечение острой инфекционной диареи у детей составляют примерно 250 млн долларов [4]. В России на стандартного пациента со среднетяжелой формой ОКИ в условиях стационара государство тратит около 8,5 тысяч рублей, причем на лабораторную диагностику приходится около 2/3 этой суммы, то есть в среднем 5,2 тысячи рублей.

Большинство ОКИ – самокупирующиеся заболевания, завершающиеся чаще всего самостоятельно в течение 7–10 дней. Тем не менее для лечения острой инфекционной диареи существует огромное число препаратов, биологически активных добавок и терапевтических методик. Нужно признать, что терапевтическая значимость многих препаратов по меньшей мере сомнительна. Однако динамичность и яркость клинических проявлений, очевидный дискомфорт и те неудобства, которые доставляет инфекционная диарея, подталкивают пациента и его лечащего врача к активным действиям и попыткам купировать заболевание с первых часов его возникновения. Это неизбежно повышает стоимость лечения и ставит ОКИ в разряд наиболее затратных острых заболеваний человека.

В комплексе терапевтических мероприятий при ОКИ диетотерапия занимает важное место. Мнение о необходимости серьезных ограничений пищевого рациона настолько устоялось, что как будто бы не требует специального обсуждения. Совершенно очевидно, что при ОКИ поражена слизистая оболочка кишечника, нарушены процессы пищеварения, изменен пассаж пищевого комка по кишке и пр. Именно поэтому в питании больного ребенка преобладают подвергшиеся термической и механической обработке молочные продукты с растительными компонентами, каши, слизистые супы, мясные блюда, приготовленные из фарша, и т.п. Однако принципиально повлиять на выраженность и продолжительность дисфункции кишечника с помощью диетотерапии можно лишь при осмотической диарее, то есть диарее, связанной с ферментативными расстройствами в кишечнике (мальабсорбцией). Наши исследования показали, что феномен так называемой дисахаридазной (лактазной) недостаточности неспецифичен и примерно с равной частотой наблюдается при ОКИ самой разной этиологии [5, 6]. Это подчеркивает целесообразность ограничений в питании на период острых проявлений любой кишечной инфекции. В данном случае речь идет о среднетяжелых и тяжелых формах болезни, при которых патоморфологические изменения в кишечнике достаточно выражены, а проблема лактазной недостаточности имеет клиническую значимость [5].

По определению ВОЗ (2006) [7] и Всемирной организации гастроэнтерологов ( World Gastroenterology Organisation, WGO ) (2012) [1], клиническая картина лактазной недостаточности характеризуется увеличением объема фекалий, что способствует сохранению или даже нарастанию обезвоживания. Исходя из нашего опыта, назначение низколактозной диеты особенно эффективно у пациентов именно с затяжным течением ОКИ, когда купирование диарейного синдрома не укладывается в обычные сроки: длительно сохраняются жидкий стул, связанные с ним признаки обезвоживания, боли в животе и пр. [5, 6]. Как показывают наблюдения, в этих случаях пациентам целесообразно назначать специализированные молочные смеси с низким содержанием молочного сахара. Наиболее предпочтительны в комплексе диетического питания детские смеси компании “Nestle” NAN® безлактозный и Nestogen® низколактозный. Эффект диетического лечения дополняется входящим в состав этих продуктов цинком, дефицит которого, как известно, – одна из главных причин затяжной диареи у детей. Анализ оценочной эффективности продуктов низко- и безлактозных смесей в комплексе лечения инфекционной диареи у детей первого года жизни подтвердил правильность принятой в настоящее время тактики ведения больных [6].

И еще один значимый аспект, на который считаем нужным обратить внимание. С участием дисахаридазной недостаточности формируется не только диарея, но и второй, не менее важный симптом болезни – боль в животе, или кишечная колика. И в данном случае грамотный терапевтический подход будет заключаться именно в коррекции пищевого режима ребенка. В таких ситуациях сухая молочная смесь NAN® Комфорт со сниженным содержанием лактозы может, на наш взгляд, считаться продуктом выбора в питании ребенка. Пробиотический компонент, входящий в состав смеси, способствует купированию абдоминального синдрома у больного.

Одной из основ лечения ОКИ у детей в России является так называемая базовая симптоматическая терапия, которая обычно включает применение адсорбентов, ферментов, противорвотных и противодиарейных средств. Между тем данные отечественных исследований, посвященных оценке симптоматической терапии при острых инфекционных диареях и выполненных согласно принципам медицины, основанной на доказательствах, практически отсутствуют. При этом ВОЗ в своих рекомендациях по лечению диареи [7] призывает не использовать препараты этой категории у детей. Более того, эксперты ВОЗ подчеркивают, что некоторые из этих препаратов могут быть опасны для здоровья ребенка. WGO также не рекомендует пользоваться данными лекарственными средствами в педиатрической практике [1, 8]. Попытаемся разобраться в сложившейся ситуации, опираясь на зарубежные публикации, в которых приводятся результаты исследования препаратов для лечения острых гастроэнтеритов как инфекционной, так и неинфекционной этиологии.

Ранее в качестве противорвотных средств широко применялись препараты из группы нейролептиков прохлорперазин и хлорпромазин [7]. Неизбежность в данном случае побочного, а по сути – прямого психотропного действия этих препаратов сводит на нет их положительный противорвотный эффект. Выраженный антипсихотический эффект затрудняет использование необходимой оральной регидратационной терапии и оценку реального состояния больного ребенка [1, 7]. Сегодня широкое распространение за рубежом в качестве антиэметика у детей получил сравнительно новый в педиатрической практике препарат – ондансетрона гидрохлорид. Исследования эффективности данного препарата показали, что его пероральное применение уменьшает выраженность синдрома рвоты (относительный риск (ОР) составил 1,34; NNT (number needed to treat – число больных, которых необходимо лечить) 5; 95% доверительный интервал (ДИ) 3–7). При этом на фоне терапии ондансетрона гидрохлоридом сокращается число нуждающихся во внутривенной регидратации (ОР = 0,41; NNT 5; 95% ДИ 4–8), частота экстренных госпитализаций (ОР = 0,40; NNT 17; 95% ДИ 10–100) [4, 9–12]. Однако эксперты указывают на возможные (и, по-видимому, неизбежные) систематические ошибки в описаниях клинических эффектов препаратов, обусловленные тем, что исследования финансировались фирмами-производителями, критерии включения пациентов в исследования не охватывали все возрастные группы, дети с тяжелыми формами заболевания в исследования вовсе не включались, а данных по стационарному лечению было недостаточно [4, 11, 13]. Кроме того, уровень доказательности рекомендаций по применению ондансетрона гидрохлорида (однократно, внутривенно в дозе 32 мг) оказался сравнительно невысоким из-за возможных серьезных рисков воздействия препарата на сердечно-сосудистую систему (в частности, удлинение интервала Q – T на электрокардиограмме) [4, 13]. K. Al-Ansari и соавт. опубликовали данные двойного слепого рандомизированного исследования [14], в котором сравнивалась эффективность ондансетрона гидрохлорида и метоклопрамида у 167 детей с острым гастроэнтеритом. Рвота купировалась у 68 (81%) из 84 пациентов, получавших ондансетрона гидрохлорид, и у 60 (72%) из 83 детей, принимавших метоклопрамид (р = 0,14). Среднее время до полного прекращения рвоты составило 39 минут (стандартное отклонение (СО) 111) в группе больных, получавших ондансетрон, и 61 минуту (СО 110) при использовании препарата сравнения (р = 0,2). Средняя продолжительность госпитализации была примерно равной: 550 (СО 427) и 575 минут (СО 449) соответственно (р = 0,71). Никаких неблагоприятных реакций в сравниваемых группах не выявлено. Авторы делают вывод о том, что эффективность сравниваемых препаратов при лечении острых гастроэнтеритов у детей статистически значимо не различается. Сходные данные получены и в других исследованиях [10, 15–17], которые, к сожалению, имеют высокий риск упомянутых выше систематических ошибок [11].

В России исследования по оценке сравнительной эффективности противорвотных препаратов при острых диарейных заболеваниях у детей не проводились. В Cтандарте специализированной медицинской помощи детям при острых кишечных инфекциях и пищевых отравлениях средней степени тяжести рекомендованы к применению два противорвотных препарата: метоклопрамид и домперидон [18]. Сравнение этих двух препаратов показывает бóльшую эффективность домперидона. Кроме того, домперидон не проникает через гематоэнцефалический барьер и практически не воздействует на психику и двигательную активность пациента, что важно при лечении больного с ОКИ (0,5–1,8% против 15–30% у метоклопрамида) [19–20].

Средства, тормозящие перистальтику кишечника

Доказана и многократно подтверждена эффективность лоперамида гидрохлорида при острых диареях у взрослых, особенно при нетяжелых формах диареи путешественников [1, 7, 21]. Это хорошо известный факт. Однако данный препарат противопоказан при инвазивных диареях, то есть при развитии клинических проявлений гемоколита, выраженном абдоминальном синдроме, высокой лихорадке [1, 8]. Лоперамида гидрохлорид нельзя использовать и при ОКИ, обусловленных продуцирующими шига-токсины Escherichia coli O157 [22].

В исследованиях было показано, что противодиарейные средства не предотвращают обезвоживания, не улучшают статус питания и в то же время могут увеличить длительность выделения микроба-возбудителя [7].

В соответствии со шкалой GRADE ( Grading of recommendations assessment, development and evaluation – Система классификации и оценки качества рекомендаций) было отобрано 20 систематических обзоров и рандомизированных клинических исследований (РКИ) [23], в которых оценивалась эффективность назначаемой терапии при гастроэнтеритах у детей. В шести РКИ (n = 976) было показано, что лоперамид способствует уменьшению выраженности диареи у детей в первые 48 часов после начала лечения (среднее снижение продолжительности – 0,8 дня, 95% ДИ 0,7–0,9). Однако после применения модели случайных эффектов в метаанализе РКИ разница в продолжительности диареи оказалась незначительной (в среднем -0,67 дня, 95% ДИ -1,35–0,1). Результаты исследования показали, что лечение лоперамидом было связано со значимым увеличением доли детей с неблагоприятными явлениями: 12 РКИ, 1691 ребенок; 94 (10%) из 927 больных, получавших лоперамид, против 16 (2%) из 764 группы плацебо; 95% ДИ 6,4–10,9% [23, 24]. В группе исследования чаще, чем в контрольной, регистрировались жалобы на вздутие живота и сонливость (21 (2%) из 927 и 4 (0,5%) из 764 больных соответственно; 95% ДИ 0,6–3,1%). При этом не обнаружено статистически значимых различий по числу серьезных побочных эффектов лечения (например, по частоте развития непроходимости кишечника, нарушениям сознания или смертельным исходам). Серьезные побочные эффекты наблюдали у детей в возрасте до 3 лет. Один больной брюшным тифом, принимавший лоперамид, погиб [23, 25].

Подчеркнем: ВОЗ и ЮНИСЕФ занимают жесткую позицию в отношении препаратов, тормозящих перистальтику кишечника: их нельзя назначать при лечении детей с диареей [7].

Сегодня на фармацевтическом рынке представлен сравнительно новый антисекреторный препарат рацекадотрил – ингибитор энкефалиназы с антисекреторной активностью [1]. В настоящее время он лицензирован во многих странах. Положительной особенностью этого препарата является то, что он, не действуя на моторику кишки, активно подавляет кишечную секрецию [26, 27]. В исследованиях было показано, что у детей с тяжелой водянистой диареей добавление рацекадотрила к стандартной регидратационной терапии приводит к уменьшению объема стула, продолжительности диареи и количества потребляемых регидратационных растворов [28–30]. Опубликован метаанализ 9 РКИ по оценке эффективности рацекадотрила у пациентов с острыми гастроэнтеритами (общее число пациентов составило 1384) [31]. Доля выздоровевших была больше в группе больных, принимавших рацекадотрил, чем в группе плацебо (ОР = 2,04; 95% ДИ 1,85–2,32; р