Перинатальные инфекции у беременных это

УТВЕРЖДЕНО приказом Министерства здравоохранения Украины от 27 декабря в 2006 г. N 906

Перинатальные инфекции - это заболевание плода или новорожденного, которые возникают в результате гематогенной (транслацентарной), амниальной, восходящей или нисходящей инфекции, которая состоялась в позднем фетальном периоде (после 22-й недели гестации) с клиническими проявлениями заболевания в течение раннего неонатального периода.

Отдельно следует отметить, что в случае ВІЛ-позитивного статуса матери существует риск передачи ВИЧ через грудное молоко в случае грудного вскармливания.

Термины "внутриутробное инфицирование" и "внутриутробная инфекция" не являются синонимами.

Внутриутробное инфицирование отображает факт инвазии микроорганизма в организм плода, что не всегда приводит к развитию патологических изменений. Внутриутробное инфицирование происходит значительно чаще, чем развиваются клинические проявления болезни, и потому этот термин не должен употребляться как диагноз.

Внутриутробная инфекция - это заболевание плода, что возникло в результате гематогенной (трансплацентарной) преимущественно вирусной или тохо - инфекции с поражением плода или клиническими проявлениями инфекции после рождения ребенка.

Поражение плода происходит, преимущественно, в течение раннего фетального периодаю неделю гестации) с формированием врожденных аномалий развития или специфического симптомокомплекса (ЗВУР, гидроцефалия, кальцификати мозга, гепатоспленомегалия, тяжелая желтуха).

Возможные неблагоприятные последствия перинатальных инфекций во время беременности:

- задержка внутриутробного развития плода;

- врожденные пороки развития;

- острые инфекции у новорожденного;

- персистирующие инфекции у новорожденного;

- бессимптомные инфекции с поздними клиническими проявлениями;

- инвалидность с детства.

Перинатальные инфекции бывают:

1. В зависимости от пути инфицирования :

- инфекции, которые передаются через молоко матери;

- инфекции, которые передаются через продукты крови;

2. В зависимости от возбудителя:

К гнойно-зажигательным внутриутробным инфекциям относят заболевания, которые оказываются в первые трое суток жизни (С).

Клинические проявления и тяжесть перинатальных инфекций зависят от:

• вида возбудителя, его вирулентности, специфичности действия, массивности обсеменения, а также от того, является ли инфекция первичной или хронической;

• иммунного гомеостаза организма женщины;

• стадии инфекционного процесса у беременной;

• срока беременности в котором состоялось инфицирование (табл. 1);

• пути проникновения возбудителя в организм беременной.

Клинические проявления внутриутробных и перинатальных инфекций

Возможные последствия инфекции

Передимлантационный (первые 6 дней после оплодотворения)

Ембрио - но плацентогенез (с 7-го дня до 8-й недели)

Гибель эмбриона, дефекты развития, формирование плацентной дисфункции

Ранний фетальний (из 9-го до 22-й недели)

Нарушение функций разных органов и систем

Поздний фетальний (после 22 недель)

Развитие фетопатий или специфического инфекционного процесса

Поражение плода определенными возбудителями перинатальных инфекций вызывает развитие похожего симптомокомплекса, которое раньше обозначалось аббревиатурой TORCH, составленный из первых букв названий наиболее частых внутриутробных инфекций :

- T (Toxoplasmosis - токсоплазмоз);

- O (Other diseases - другие - сифилис, ВИЧ, ветряная оспа, а также инфекции, вызванные энтеровирусами и парвовирусом В19);

- C (Cytomegalovirus - цитомегалия);

- H (Herpes simplex virus - герпес).

Общие признаки перинатальных инфекций :

• малосимптомная клиническая картина у матери;

• симптомокомплекс у плода:

- задержка роста плода;

- поражение ЦНС и органов кровообращения;

- персистирующие течение болезни в новорожденного;

- склонность к генерализации;

• врожденные пороки развития.

1. Исследование содержимого цервикального канала, влагалища, уретры :

- бактериологическое (качественное и количественное);

2. Исследование крови на наличие специфических антител - серологические исследования.

Интерпретация результатов серологических исследований (табл. 2) :

1. наличие в крови специфических IgM - антител при отсутствии IgG - антител свидетельствует о ранней острой фазе заболевания.

2. наличие специфических антител обоих классов свидетельствует об острой инфекции в более поздней фазе, или о реактивации латентной инфекции.

При определении IgM -, IgG -антител во время беременности часто по различным причинам наблюдаются ложно позитивные реакции. Поэтому в таких случаях лишь динамика и авидность титров IgG - антител в сыворотке крови, взятых с интерваломдней (парные сыворотки), с нарастанием титров в 4 и более раз, будет подтверждать наличие инфекции.

В таких случаях решение зависит от вида возбудителя, срока беременности и других обстоятельств, которые характеризуют ситуацию;

3. наличие у беременной лишь IgG - антител говорит о состоянии иммунитета;

4. отсутствие антител обоих классов свидетельствует о том, что инфекции в прошлом не было, а есть потенциальная возможность первичного инфицирования во время беременности и возникновения внутриутробной инфекции плода. Таким беременным показаны повторные серологические обследования с целью раннего выявления первичной инфекции, особенно угрожающей для плода.

Оценка результатов серологических исследований из TORCH -агентами

Автореферат диссертации по медицине на тему Система обследования и лечения беременных с внутриутробной инфекцией плода

На правах рукописи

КАЗАРОВА ЮЛИЯ ВАЛИКОЕВНА

Система обследования и лечения беременных с внутриутробной инфекцией плода

14.00.01 - акушерство и гинекология

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова

доктор медицинских наук,

заслуженный деятель наук РФ,

профессор Александр Николаевич Стрижаков

доктор медицинских наук,

профессор Лали Григорьевна Сичинава

доктор медицинских наук,

профессор Амирхан Михайлович Торчинов

Ведущая организация: Российская медицинская академия

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГОУВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Александр Михайлович Шулутко

Внутриутробная инфекция плода на современном этапе является одной из наиболее важных проблем акушерства и псринагологии. Особое значение внутриутробной инфекции обусловлено высоким уровнем инфекционной заболеваемости беременных, рожениц и родильниц, поражением плода и новорожденного, значительной долей бактериально-вирусных заболеваний в структуре материнской смертности и неблагоприятных перинатальных исходов (Агаронян А.Г., Орджоникиэвдзе Н.В., 2004; Савельева Г.М., Сичинава Л.Г. и соавт., 1997; Сгрижашв А.Н. и соавт., 2003; Торчинов А.М. и соавг., 2006).

В настоящее время не вызывает сомнений роль внутриутробного инфицирования в патологии детского возраста. Все чаще встречаются варианты врожденных инфекционных заболеваний, которые характеризуются хроническим рецидивирующим течением и приводят к формированию стойкой соматической и неврологической патологии у детей (Арестова И.М., Занько С.Н., Русакевич Н.С. 2005; Савельева ПМ., Сичинава Л.Г., Шали-наР.И. и соавт., 2008).

Внутриутробные инфекции занимают от 10 до 61% в структуре младенческой смертности и относятся к группе заболеваний, диагностика которых связана с определенными трудностями. Ранняя неонатальная заболеваемость при данной патологии составляет от 5,3% до 27,4% (Краснопольский В.И., 1995; Черниенко И.Н., 1999; Сидорова И.С., Боровкова Е.И. и соавт., 2004). При этом в структуре перинатальной смертности инфекционная патология занимает одно из первых мест, обуславливая от 11 до 45% потерь, а мертвороэдаемость достигает 14,9-16,8% (Айламазян Э.К., 1995; Базина М.И., 1999; Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002; Сидорова И.С., Боровкова Е.И., 2004).

В последнее время изменилась структура инфекционной заболеваемости беременных, а также плода и новорожденного. Резко возросла роль возбудителей заболеваний, передаваемых половым путем, вирусной инфекции (вирус простого герпеса, цитомегало-вирус), анаэробной инфекции и грибов (Сидорова И.С., Черниенко И.Н., 2000; Стрижаков A.II. и соавт., 2004).

Клинические проявления внутриутробных инфекций зависят от вида и вирулентности возбудителя, массивности обсеменения, путей проникновения инфекции в организм беременной, иммунологической реактивности женщины, срока гестации в момент инфицирования (Краснопольский В.И. 2001; Henderson I.L., Weiner С.Р., Curr Opin, 2009).

Внутриутробные инфекции не имеют четко очерченной клинической картины и поэтому минимум 15-20% инфекций не распознаются во время беременности и в период новорожденное™ (Гуртовой БЛ., Анкирская А.С, Ванько Л.В., Бубнова Н.И., 2001; Буданов П.В., Баев О.Р., 2002).

Исследование иммунного и интерферонового статуса беременных страдающих инфекционными заболеваниями, представляют большой интерес, как для теоретической, так и практической медицины. В литературе имеется немало работ, посвященных изучению взаимосвязи иммунологических показателей с тяжестью инфекционно-воспалителыюго процесса во время беременности. Тем не менее, комплексный подход к изучению этого звена патогенеза внутриутробного инфицирования встречается достаточно редко.

Обнаружено, что иммунная депрессия у новорожденных при внутриутробной ин-

фекции плода сохраняется в течение 6 и более месяцев, являясь платформой для формирования иммуноопосредованной патологии (Самсыгина Г.А., Левшин И.Б., 2007).

Результаты иммунологического обследования беременных позволяют оценить не только состояние противомикробной защиты, на фоне которого развиваются инфекционные осложнения, но и понять возможные причины осложнений (Гусев Е.Ю. и соавт., 2008). Выявлено, что достоверно более выраженные нарушения клеточных и гуморальных защитных реакции во время беременности (угнетение Т-клеточного звена иммунитета, снижение сывороточных и 1<>А) отмечается у женщин, послеродовый период которых впоследствии осложняется гнойно-воспалительными заболеваниями (Бурпев И.В., 2004; Сухих Г.Т., 2003).

Таким образом, для профилактики и лечения внутриутробной инфекции недостаточно антибактериальных и противовирусных препаратов. Смешанная этиология предполагает необходимость проведения комплексной терапии. Изменения иммунного статуса при внутриутробной инфекции изучены недостаточно, а для повышения эффективности лечения необходима иммуноюрригирующая терапия, проводимая под контролем показателей резистентности организма (иммунитета).

Цель исследования: на основании комплексной оценки фетоплацентарной системы и состояния иммунного статуса матери и плода, разработать диагностические критерии и дифференцированный подход к ведению женщин с внутриутробной инфекцией, критерии реализации инфекции для плода с целью снижения материнской и перинатальной заболеваемости.

1. Определить особенности клинического течения внутриутробной инфекции плода и состояния плацентарной системы в зависимости от этиологического варианта;

2. Изучить иммунный и цитокиновый статус беременных с внутриутробной инфекцией до- и после лечения;

3. Дать прогностические критерии риска реализации инфекции для новорожденного и представить варианты комплексной терапии при внутриутробной инфекции и оценить их эффективность;

4. Разработать систему диагностики внутриутробной инфекции плода в зависимости от нозологической формы, срока гестации, иммунного статуса матери и клинических проявлений;

5. Оценить состояние здоровья детей 1 года жизни, родившихся у материй с внутриутробной инфекцией;

6. Представить систему дифференцированного подхода к ведению женщин с внутриутробной инфекцией плода.

Проведенные исследования показали, что причинами внутриутробной инфекции плода кроме заболеваний, передающихся половым путем и ТОЯСН-комплекса (49,6%), являются инфекционные заболевания верхних дыхательных (37,8%) и мочевыводящих путей (12,6%).

Впервые в акушерской практике проведено сопоставление патогенеза внутриутробной инфекции с клиническими проявлениями.

Иммунологическое исследование каскада про- и противовоспалительных цитоки-

нов показывает, что патогенез и клинические проявления внутриутробной инфекции плода мало зависят от этиологии и реализуются в виде типичных патологических реакций воспаления. Проявления внутриутробной инфекции представлены неспецифическими расстройствами, среди которых преобладает потеря беременности и плацентарная недостаточность.

Использование оценки иммунного статуса у беременных с внутриутробной инфекцией позволило усовершенствовать систему диагностики. Оценка интерфероново-го статуса (ИФН-а и ИФН-у) в сочетании с определением уровня ФНО-а позволяет подтвердить наличие инфекционного процесса в 92,8%. Увеличение количества интер-лейкина-8 является высокоточным предиктором преждевременных родов.

Определены пренатальные критерии реализации внутриутробной инфекции для плода (новорожденного). На основании оценки эффективности различных вариантов терапии разработан дифференцированный подход к профилактике и лечению акушерской и перинатальной патологии, обусловленной внутриутробной инфекцией. Проведение ранней иммунокорригирующей терапии с помощью препаратов экзогенного интерферона привело к минимизации тяжелых перинатальных осложнений, исключению перинатальных потерь.

Разработана система ведения беременных с внутриутробной инфекцией, включающая объем необходимого обследования и показания к назначению этиотропной и иммунокорригирующей терапии.

Разработан новый метод определения риска реализации внутриутробной инфекции для матери/плода, основанный на неинвазивной диагностике.

Выявлены клинические, лабораторные, эхографические данные и показатели иммунного статуса матери, указывающие на активную внутриутробную инфекцию, которые необходимо учитывать при выборе лечения. Установлено, что вне зависимости от этиологического фактора достоверных отличий клинических проявлений и диагностических признаков внутриутробной инфекции не выявлено.

Определены критерии отсутствия и наличия внутриутробной инфекции и возможности реализации инфекции у новорожденного с помощью оценки уровня основных про- и противовоспалительных цитокинов в крови матери.

Доказано, что включение к адекватной антибактериальной/противовирусной терапии иммунокорригирующих препаратов (интерферонов) в 2,8 раза повышает эффективность комплексного лечения, в 2,6 раза снижает частоту материнских осложнений и в 5,8 раз улучшает показатели здоровья новорожденных.

Использование разработанных критериев неинвазивной диагностики и дифференцированного подхода к лечению женщин с внутриутробной инфекцией позволило снизить частоту осложнений беременности, послеродового периода, уменьшить перинатальную заболеваемость и смертность.

Апробация диссертационного материала.

Материалы диссертации доложены на:

• III и IV Конгрессах Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2008,2009);

• Научно-практической конференции «Актуальные проблемы акушерства и гинеколо-

• IX Российском форуме "Мать и дитя" (Москва, 2008);

• Апробация диссертации состоялась 27 июня 2009 года на научно-методической конференции кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в клиническую практику родильного дома при ГКБ №7 г-Москвы. Материал диссертации используется при обучении студентов, интернов и клинических ординаторов ГОУ ВПО ММА имени И.М. Сеченова.

Публикации результатов работы.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ; из них - 3 в рецензируемых ВАК изданиях и 1 работа - в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики беременных женщин, описания методов обследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 186 источников: 80- отечественных и 106 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 36 рисунками и схемами.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

Проведенное исследование доказывает, что внутриутробная инфекция плода развивается как результат генитальных инфекций, острых вирусных заболеваний и инфекций мочевыводящих путей у беременных. Осложнения беременности, связанные с внутриутробной инфекцией, представлены потерями беременности и плацентарной недостаточностью в 59,4% наблюдений. Клинические проявления инфекционного процесса у плода не имеют специфических характеристик. Оценка иммунного статуса беременной в комплексе диагностики внутриутробной инфекции позволяет дать прогноз активного заболевания плода/новорожденного. Ихменения интерферонового статуса (ИФН-а и ИФ11-у) и уровня ФНО-а в крови матери подтверждает наличие инфекционного процесса у плода в 92,8%. Включение интерферонотерапии в состав комплексного зтиотропного лечения показано всем беременным с инфекционными заболеваниями. Антибактериальная/противовирусная терапия в сочетании с иммунокоррекцией приводит к снижению частоты материнских и перинатальных осложнений, возникающих на фоне внутриутробной инфекции.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и дизайн исследования.

На первом этапе работы с целью выяснения структуры инфекционных заболеваний, приводящих к внутриутробной инфекции, ассоциированных осложнений беременности, родов и их исходов для новорожденного было проведено слепое проспективное обследование 102 беременных в третьем триместре гестации на стационарном лечении в родиль-

ном доме при Городской клинической больнице №7 г. Москвы.

На втором этапе исследования пациентки были разделены на 2 группы: группу контроля составили 38 беременных, не имевших факторов риска внутриутробного инфицирования и инфекционных заболеваний во время беременности, а группу сравнения - 64 пациентки.

На третьем этапе выполнен отбор 48 беременных в основную группу, у которых комплексное лечение основного инфекционного заболевания включало этиотропную терапию и иммунокоррекцию. После завершения беременности все новорожденные проходили комплексное обследование в раннем неонатальном периоде. Также проведено иммунологическое обследование 23 детей женщин основной группы, за которыми проводилось катамнестическое наблюдение в течение 1 года. Кроме того, проведено катамнести-ческое (в течение 1 года) обследование 30 детей, родившихся от женщин, не получавших иммунокоррекцию.

Всего проведено комплексное обследование 150 женщин и 53 новорожденных. Средний возраст пациенток различных групп достоверно не отличался и в среднем составил 27,6±6,09 лет.

Среди беременных без внутриутробной инфекции плода, в анамнезе достоверно реже встречались генитальные инфекции, воспалительные заболевания половых органов, патология шейки матки, невынашивание беременности, использование внутримагочной контрацепции, респираторные инфекции и мочевыводяших путей, хронический тонзиллит, применение антибиотиков, по сравнению с женщинами с высоким риском реализации внутриутробной инфекции (Рис. 1).

Выкидыш Искус аборт ХВЗПО Генит. инфекции j

Патология шейки матки А/6 терапия Дис бактериоз. ^ Хр. пиелонефрит Хр.тонзиллит Детские инфекции ^

□ ВУИ « Беременные без внутриутробной инфекции плода

Рис. 1. Особенности анамнеза у женщин в зависимости от наличия внутриутробной инфекции.

Общая частота перинатальных потерь в анамнезе у женщин с ВУИ составила 24,1% в отличие от 2,6% контрольной группы.

Несмотря на статистически недостоверные отличия в частоте гестоза и анемии, среди пациенток без внутриутробной инфекции фетоплацентарная недостаточность встречалась у 7,9%, а у женщин с внутриутробной инфекцией достигала 28,6% (Рис. 1)

Всего от женщин без инфекционной патологии родилось 39 живых детей, а у пациенток с ВУИ - 50 живых детей, перинатальных потерь не было. Средняя масса новорож-

денных у здоровых женщин была 3389,6+159,57г, не получавших терапию ВУИ -3075±651,07, а после комплексного лечения ВУИ- 3143,47±158,87г (р>0,05).

Достоверных различий оценки по шкале Апгар между детьми без инфекционной патологии и после перенесенной ВУИ на фоне иммунокоррекции не было.

Общая заболеваемость новорожденных при внутриутробной инфекции составила 531,3%о, а среди детей без внутриутробной инфекции - 128,2%о. Перинатальная смертность отмечена только среди пациентов, не получавших комплексного лечения ВУИ -3,1 %о (ранняя неонатальная смертность составила 1,65%о). Общая частота неонатальных инфекций, связанных с внутриутробной контаминацией бактериальными или вирусными агентами, достигала 95,3%, тогда как у пациентов без внутриутробной инфекции не превышала 2,6%.

Критериями рандомизации являлось слепое обследование групп беременных женщин и их новорожденных, проведение двойного слепого контроля при оценке результатов лабораторных исследований, соответствие возрастных и анамнестических групп пациенток.

В ходе проведения исследования для каждого наблюдения заполнялась индивидуальная карга обследования, где вносились данные клинического интервью, катамнеза, клинико-лабораторных, микробиологических, ультразвукового и допплерометрического исследований, проводимое лечение и его результаты.

Специальные методы обследования включали: микроскопию мазков содержимого влагалища, цервикального канала, уретры; бактериологическое исследование содержимого влагалища, шейки матки, кишечника, содержимого полости матки, раны после кесарева сечения; полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для определения видоспецифических фрагментов генома Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, вируса простого герпеса, цитомегаловируса, папилломавируса человека; ультразвуковая фетометрия, плаценто-графия; допплерометрическое исследование маточно-плацентарно-плодовой, внутрипла-центарной гемодинамики, центральной гемодинамики плода; кардиотокография; обследование новорожденного, включая бактериологические методы исследования и полимеразную цепную реакцию.

Иммунологические методы исследования: определение уровня специфических иммуноглобулинов классов М и G в сыворотке крови; определение уровня интерферонов а-, ß-, у- и ю (сывороточная фракция, спонтанная продукция и продукция, индуцированная пирогеналом) с помощью твердофазного иммуноферментного анализа, соответствующего методике ELISA (Emim-Linked Immunosorbent Assay); определение уровня интерлейкинов 1, 4,6,8 и 10 методом ELISA; определение уровня фактора некроза опухоли (ФНО)-а методом ELISA.

На основании обследования 670 беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями (пиелонефрит, бессимптомная бактериурия, хронические неспецифические заболевания легких, вирусно-бактериальная генитальная инфекция) выявлены факторы, способствующие реализации внутриутробного инфицирования в клинически выраженный инфекционный процесс, возникающие при этом нарушения клеточного и тканевого метаболизма, интерферонового статуса, роль аутоиммунных процессов в нарушениях функции фетоплацентарного комплекса. Разработана балльная шкала прогнозирования внутриутробной инфекции. Предложен комплекс лечебно-профилактических мероприятий, включающий метаболические, вазоактивные, иммуномодулирующие и интерферонкорригирующие средства. И.И. Ткачева, Т.Г. Тареева, А.В. Федотова, И.О. Шугинин, А.В. Микаелян, И.Л. Никольская, В.А. Туманова, И.И. Антипова
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии Минздрава России (директор института - член-корр. РАМН, проф. В.И. Краснопольский).

Значительное распространение хронических инфекционно-воспалительных заболеваний у женщин фертильного возраста, исходное снижение неспецифической резистентности приводит к длительной персистенции патогенных возбудителей в организме беременных и росту частоты внутриутробного инфицирования, которое обусловливает срывы адаптации у новорожденных и способствует увеличению у них числа инфекционных осложнений [5, 6]. Перинатальной инфекции принадлежит ведущая роль среди причин мертворождаемости, ранней детской смертности и заболеваемости. Процент рождения детей с проявлениями внутриутробной инфекции у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями не имеет тенденции к снижению, а наоборот, возрастает, составляя от 10 до 58% [1, 3, 4, 6]. Внутриутробная инфекция сложна для курации, так как не существует ярко выраженных специфических симптомов, свойственных данной патологии, и отсутствует корреляция между тяжестью инфекционной патологии беременной и поражением плода. Новорожденные с клиническими проявлениями инфекции требуют дорогостоящей терапии и последующей реабилитации, которая полностью не исключает хронизации процесса и даже полной инвалидизации ребенка. Причиной инфекционного поражения как матери, так и плода чаще являются смешанные формы вирусно-бактериальных инфекций, что диктует необходимость проведения лечебных мероприятий, направленных на повышение неспецифической резистентности организма, коррекцию метаболических изменений [2, 5].

В связи с этим разработка рациональных методов профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний матери, плода и новорожденного является актуальной. Задачей исследования было выявление механизмов возникновения и развития нарушений в системе мать-плацента-плод при инфекционно-воспалительных заболеваниях матери для последующей выработки принципов их коррекции. Для выполнения поставленной задачи обследованы 670 беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями (пиелонефрит, бессимптомная бактериурия, хронические неспецифические заболевания легких - ХНЗЛ, вирусно-бактериальная генитальная инфекция). Осложненное течение беременности отмечено практически у всех обследованных. Так, у 70% пациенток имел место гестоз легкой степени, анемия - у 67%, угроза прерывания беременности в разные сроки гестации - у 47-63%. Многоводие выявлено у 26%, маловодие - у 32% беременных. Нарушение функции фетоплацентарного комплекса обнаружено у каждой третьей беременной. Герпетическая инфекция отмечалась у 70% женщин, хламидиоз - у 58%, уреаплазмоз - у 31%, цитомегаловирусная инфекция - у 92%. На момент поступления в клинику у половины обследованных были проявления кольпита, у каждой третьей - эктопия шейки матки, у каждой четвертой - эндоцервицит на фоне отсутствия кислотопродуцирующих бактерий. В процессе исследования выявлены факторы, способствующие формированию перинатальной патологии, в том числе реализации внутриутробного инфицирования в клинически выраженный инфекционный процесс.

Установлено, что в случае ХНЗЛ перинатальная патология формируется при длительности заболевания более 10 лет, при наличии осложнений основного заболевания, при обострении процесса во время беременности. Сочетание клинических проявлений с изменениями функции внешнего дыхания в виде снижения объемных скоростей более чем на 20% и комбинация снижения объемных скоростей и жизненной емкости легких приводят к перинатальной патологии в 100% и к внутриутробной инфекции в 86,5%. Внутриутробная инфекция развивается у 80% беременных с пиелонефритами, особенно с хроническими вторичными процессами (на фоне мочекаменной болезни, гидронефроза, при аномалиях развития почек), протекающими с обострениями во время беременности.

Наибольший риск развития внутриутробного инфицирования отмечается при первичных вирусных инфекциях, сопровождающихся выраженными изменениями иммунного статуса (дефицит субпопуляций зрелых лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров); 2 случая перинатальной смерти от сепсиса были связаны именно с первичным вирусным инфицированием. При непрерывно персистирующих вирусных инфекциях риск поражения плода в 10 раз ниже, чем при первичных. Инфекция реализуется при длительной репликации вируса в крови на фоне иммуноинтер-феронодефицитных состояний. Персистирующая вирусная инфекция способствует возникновению неспецифического внутриутробного инфицирования бактериальной флорой за счет изменения колонизационной резистентности организма, выраженного угнетения интерферонпродуцирующей функции лейкоцитов.

При обследовании беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями были выявлены следующие особенности метаболизма: высокая частота некомпенсированного свободно-радикального перекисного окисления липидов в сыворотке крови и эритроцитах (повышение концентрации малонового диальдегида до 8,3-9,0 мкмоль/л), повышение содержания пирувата в 5-6 раз и лактата в 8-9 раз, а также активности лактатдегидрогеназы в 3-4 раза в сыворотке крови у беременных с ХНЗЛ и пиелонефритами: уровень среднемолекулярных пептидов составляет 0,3 у.е. и выше: повышение относительных показателей НСТ-теста до 43% и выше; содержание глюкозы составляет более 6,3 ммоль/л, гиперлактатемия (8,9-18,9 ммоль/л): высокий титр катаболического расщепления клеточных рецепторов (R-белок>1:50 000). Перечисленные изменения ведут к формированию тканевой и гемической гипоксии, влияющей на функцию фетоплацентарного комплекса (ФПК).

У всех беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями выявлены нарушения интерферонового статуса (ИФС). В результате многоступенчатого математического анализа с использованием методов прикладной статистики выявлены три основных типа ИФС:

- 1-й тип ИФС (содержание интерферонов 32-8 МЕ/мл) наблюдается при хронической бактериальной или бактериально-вирусной инфекции при неосложненном течении беременности;

- 2-й тип ИФС (содержание интерферонов 16-4 МЕ/мл) характерен для вирусно-бактериальной инфекции с эпизодами реактивации во время беременности в сочетании с осложненным течением гестации, внутриутробным страданием плода;

- 3-й тип ИФС (содержание интерферонов 8-4 МЕ/мл) характеризуется глубоким подавлением всех показателей и встречается при острой или реактивации латентной вирусной инфекции.

При рождении детей с клиническими признаками ВУИ ИФС беременных накануне родоразрешения характеризовался достоверным снижением уровня гамма-интерферона менее 32 МЕ/мл.

Выявлена роль аутоиммунных процессов в нарушении функции ФПК при вирусно-бактериальных инфекциях и особенно смешанных вирусных инфекциях (смешанная герпетическая инфекция и др.). Так, волчаночный антикоагулянт (ВА) обнаружен у 19%) случаев, аутоантитела к хорионическому гонадотропину (ХЕ) - в 30,8%. Сочетание ВА и аутоантител к XГ отмечалось у 87,5% пациенток с аутоиммунными реакциями. Маркеры аутоиммунных процессов были выявлены не только у беременных с отягощенным акушерским анамнезом (невынашивание беременности, перинатальные потери), но и при наличии вирусно-бактериальных инфекций в "чистом" виде, что подчеркивает их роль в активации аутоиммунных процессов. Отмечалась положительная корреляция частоты аутоиммунных реакций и нарушений функции ФПК различной степени тяжести.

Оценка функции ФПК проводилась с помощью современных методов исследования: ультразвуковой фето- и плацентометрии, допплерометрии плодового, плацентарного, маточно-плацентарного кровотока, кардиотахографии, оценки биофизического профиля плода, радиоиммунологического определения концентрации плодовых и плацентарных гормонов. При оценке гормональной функции фетоплацентарной системы у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями было установлено, что нормальная функция ФПК имела место в 22,2% наблюдений: реакция напряжения - в 47%, неустойчивая функция - в 24,8%, истощение функции - в 6%.

В группе детей с ВУИ отмечено достоверное снижение по сравнению с нормой уровня альфа-фетопротеина до 50% и ниже, в то же время другая перинатальная патология неинфекционного генеза характеризовалась высоким значением этого показателя. У беременных, родивших детей с ВУИ, также достоверно чаще отмечалось снижение концентрации эстриола (60% и ниже). Уровень плацентарного лактогена был достоверно выше (до 150%) в группе детей с перинатальной патологией, включая ВУИ. Содержание кортизола (ниже нормы) положительно коррелировало с прогнозом развития ВУИ по сумме клинико-лабораторных показателей.

Прогнозирование внутриутробной инфекции

В результате математического анализа выделены клинические и ультразвуковые симптомы, характерные для ВУИ. Это гипоксия плода, фетоплацентарная недостаточность, гипотрофия, многоводие, увеличение толщины и нарушение созревания плаценты, увеличение размеров живота у плода, изменения в органах плода. Беременные, родившие здоровых детей, имели более низкий процент этих клинических симптомов по сравнению с беременными, которые родили детей с той или иной инфекционной патологией.

Каждый из перечисленных признаков получил оценку в 1 балл, кроме симптома "изменение в органах плода", оцененного в 3 балла. К изменениям в органах плода относили гепатоспленомегалию, миокардит, кальцификацию в области боковых желудочков мозга, пузырьки газа в желчном пузыре, пиелэктазии. Сделано заключение, что оценка симптомов от 0 до 3 баллов соответствует низкому риску развития ВУИ, что было подтверждено у 95% беременных, родивших здоровых детей. Сумма баллов от 4 до 9 указывала на высокий риск развития ВУИ, что отмечалось у пациенток, родивших детей с внутриутробной инфекцией в 80% наблюдений. Эта балльная оценка положена в основу предлагаемого прогноза развития внутриутробной инфекции различной степени тяжести. Принимая во внимание то, что накануне родов у пациенток, родивших детей с тяжелыми формами ВУИ, происходит достоверное снижение уровня гамма-интерферона (менее 32 МЕ/мл), мы сочли возможным использование этого показателя с целью повышения специфичности прогноза для тяжелых форм ВУИ. Достоверность прогноза составила 62%. Содержание иммуноглобулинов в пуповинной крови здоровых новорожденных и новорожденных с ВУИ имеют достоверные различия. У больных детей уровень IgG составляет менее 13 г/л, имеются положительные значения или следы IgA, IgM свыше 0,35 г/л. Это легло в основу прогнозирования и ранней диагностики ВУИ в постнатальном периоде. Прогноз базируется на наличии не менее двух признаков (изменение уровня иммуноглобулинов). Достоверность прогноза составляет 75%.

На основании полученных данных о факторах, способствующих формированию перинатальной патологии, и результатов прогноза предложен комплекс лечебно-профилактических мероприятий для беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями.

1. Этиотропная противомикробная терапия при наличии установленного очага инфекции с учетом стадии инфекционного процесса, общих и локальных симптомов, длительности заболевания, гестационного срока.

2. Профилактика (лечение) нарушений функции фетоплацентарного комплекса;
- метаболическая терапия (эссенциале, актовегин, токоферола ацетат, кокарбоксилаза, рибофлавина мононуклеотид, кальция пантотенат, липоевая кислота;
- вазоактивные препараты и антиагреганты (ксантинола никотинат, дипиридамол).

3. Иммуномодулирующая и интерферонкорригирующая терапия;
- фитоадаптогены (элеутерококк, женьшень, лимонник в виде спиртовых настоек или водных экстрактов);
- дипиридамол прерывистыми курсами (1-5 мг/кг через 3 дня, всего 4 дозы на курс);
- специфическая терапия иммуноглобулинами при первичных вирусных инфекциях и реактивации вирусной инфекции у беременных с отягощенным анамнезом, нарушениями иммунного статуса;
- терапия препаратом, полученным генно-инженерным методом - альфа2-интерфероном (вифероном).

4. Коррекция и профилактика нарушений микробиоценоза родовых путей.

Нарушения интерферонового статуса, обнаруженные практически у всех беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями, диктуют необходимость включения в комплексную терапию интерферонкорригирующих препаратов. Нами впервые в акушерской практике применен препарат, полученный генно-инженерным методом - виферон, представляющий альфа2-интерферон. Основой для применения виферона у беременных послужили убедительные данные о его высокой эффективности и безопасности при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний у детей раннего возраста, в том числе у недоношенных новорожденных. Препарат назначали в виде ректальных свечей, содержащих 150 000 ME (виферон-1) и 500 000 ME (виферон-2). При изучении элементов фармакокинетики виферона-1 и виферона-2 по изменению концентрации сывороточного интерферона после введения первой дозы обнаружен достоверный рост этого показателя в течение 12 ч с тенденцией к снижению его концентрации в последующие 12 ч, что требовало двукратного назначения препарата. Характер кривой при индивидуальном анализе указывал на снижение концентрации препарата к 4-му часу от введения первой дозы с последующим подъемом, что свидетельствовало об активации эндогенной системы ИФН. Сравнение указанных параметров при использовании виферона-1 и виферона-2 показало, что виферон-2 обладает более выраженным свойством индуктора интерферонов. Общий эффект виферона выражался в увеличении индекса завершенности фагоцитоза, нарастании уровня IgG, нормализации содержания сывороточного интерферона, увеличении уровня альфа- и гамма-интерферона. Локальный эффект виферона выражался в снижении колонизации родовых путей условно-патогенными микроорганизмами, уреаплазмами, вирусами простого герпеса 2-го типа, хламидиями, цитомегаловирусами. Эффект зависел от исходных показателей ИФС, от наличия локальных симптомов инфекции. Наилучший результат был получен при 2-м и 3-м типах ИФС и при использовании виферона-2. Наиболее чувствительными к иммунотерапии вифероном были уреаплазмы. Элиминация из родовых путей наблюдалась у половины пациенток при использовании виферона-2, у трети пациенток - при использовании виферона-1. В 10% наблюдений при ИФС 3-го типа и в 18% при ИФС 2-го и 1-го типов отмечено появление нормальных кислотопродуцирующих лактобактерий без дополнительного применения эубиотиков. Основным клиническим результатом перинатальной виферонотерапии явилось двукратное уменьшение частоты тяжелых форм ВУИ, что позволяет предположить механизм защитного действия препарата: предотвращение реализации инфицирования в манефестные формы ВУИ.

Для повышения эффективности профилактики инфекционных перинатальных осложнений в течение последнего года нами используется вобензим, представляющий собой сбалансированную смесь гидролаз животного и растительного происхождения с включением рутина (фирма "Mucos"). Вобензим является базисным препаратом для системной энзимотерапии. При проведении многолетних клинических наблюдений вобензим оказался эффективным при лечении различных заболеваний воспалительного генеза, сопровождающихся нарушением микроциркуляции, изменениями неспецифической защиты организма, снижением репаративных процессов, наличием аутоиммунных реакций. Показана эффективность препарата при лечении урогенитальных инфекций. Применение вобензима у беременных с вирусно-бактериальной инфекцией является обоснованным, учитывая высокую частоту аутоиммунных реакций, плацентарной недостаточности, необходимость в противомикробной и иммуно-модулирующей терапии. Вобензим назначался по 15 драже в сутки в течение 2 нед и по 9 драже в сутки в течение 1 нед при сроках гестации 12-14, 22-24,34-36 нед.

Об эффективности проводимых комплексных лечебно-профилактических мероприятий свидетельствует снижение общего числа случаев инфекционно-воспалительных заболеваний (ИВЗ) в клинике с 28,5% в 1995 г. до 12,8% в 1997 г. Причем это снижение относится как к малым формам (3,8-12,9%), так и к тяжелым (9-15.9%). Приведенные данные демонстрируют преобладание в настоящее время тяжелых форм ВУИ (пневмония) в структуре ИВЗ новорожденных, что, несомненно, связано с общепопуляционным снижением индекса здоровья, иммунитета у женщин фертильного возраста.

Родоразрешение беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями целесообразно проводить путем программированных родов, что предполагает своевременную профилактику и коррекцию аномалий родовой деятельности, адекватное обезболивание, введение средств, улучшающих маточно-плацептарный кровоток на фоне мониторинга родовой деятельности и сердцебиения плода. Разработана новая технология родоразрешения беременных с ХНЗЛ различной степени тяжести с использованием катетеризации перидурального пространства для ДПА на двух уровнях, что позволяет значительно улучшить функцию внешнего дыхания, показатели центральной гемодинамики и проводить консервативное родоразрешение у больных с тяжелым течением заболевания, выраженной дыхательной недостаточностью и в случаях, когда приступы астмы провоцируются физической нагрузкой. В связи с выявленной высокой обсемененностью околоплодных вод при доношенной беременности у пациенток с инфекционно-воспалительными заболеваниями кесарево сечение не улучшает показатели перинатальной заболеваемости и смертности. Кесарево сечение показано лишь при типичной форме генитального герпеса с обострением менее чем нa 4 нед до родов. В послеродовом периоде инфекционно-воспалительные осложнения в 3 раза чаще встречались у родильниц, родивших детей с внутриутробной инфекцией, в отличие от родильниц, родивших детей без инфекции (25,5 и 7,2%). Исследование активности вирусных инфекций выявило репликацию ВПГ-2, цитомегаловируса в послеродовом периоде даже у больных с латентно текущей инфекцией накануне родоразрешения, что сопровождалось снижением уровня интерферона. В послеродовом периоде родильницам с инфекционно-воспалительными заболеваниями профилактически назначались антибиотики в течение 48-72 ч при безводном промежутке более 12 ч, оперативных манипуляциях в родах, при наличии травм родовых путей, при обострении инфекционно-воспалительных заболеваний. Антибиотикотерапия назначалась в сочетании с утеротоническими средствами, интерферонкорригирующей и иммуномодулирующей терапией. Проведение профилактических мероприятий позволило снизить количество послеродовых эндометритов с 4,9% в 1996 г. до 2,8% в 1997 г.

Таким образом, прогнозирование внутриутробной инфекции при инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных, своевременная и рациональная коррекция выявленных нарушений в системе мать-плацента-плод приводят к снижению частоты перинатальной патологии: улучшению исходов родов для матери и плода.