Моксифлоксацин при мочеполовых инфекциях

Учитывая все вышеизложенное, моксифлоксацин может рекомендоваться для широкого применения в качестве высокоэффективного и безопасного средства терапии инфекций мочевыводящих путей.

РЕФЕРАТ

Опыт применения нового фторхинолона моксифлоксацина (Авелокс) в урологической практике

ЛИТЕРАТУРА
1. Падейская Е.Н., Яковлев В-П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. - М., Логата, 1998; 352 стр.
2. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Моксифлоксацин. -М., 2002.
З. Веbеаr CM, Renaudin H, eta/. In vitro activity of BAY 12-8039 a new fluoroquinolone against mycoplasmas. Antimicrob Agents Chemother 1998:42:703-4.
4. MacGowan AP. Moxifloxacin (BAY 12-8039): a new methoxy quinoione antibacterial. Exp Opin Invest Drugs 1999:8:181-99.
5. Roblin PM, Hammerschlag MR. In vitro activity of a new 8-metoxyquinolone, BAY 12-8039, against Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemoter 1998;42:951-2.
6. Ullman U, Krausse R, Schulbert S. Moxifloxacin: comparative in vitro activity against Urealasma ureaiiticum and Mycoplasma hominis. - 21st Inter Congr Chemother, Birmingham, 1999; Abstracts: i 476. In: Antimicrob Agents Chemotht 1999;44:suppl. A.

Авелокс ® (моксифлоксацин) - Досье препарата

Современная история так называемой "малой" урологии за достаточно короткое время прошла несколько этапов, в ходе которых проблема инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), приобрела не только медицинский, но и социально значимый характер [9].

В первую очередь это относится к возбудителям "нового" поколения или "второй генерации" - Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum. По мнению В.В. Делекторского, они являются новыми не в силу того, что недавно появились, а потому что разработка и совершенствование методов их диагностики привели к пониманию роли этих инфекций в патологии человека [5].

Действительно, после выделения из урогенитального тракта в 1949 г. С. trachomatis [5] и в 1954 г. U. urealyticum [10] с последующим установлением их роли в развитии негонококковых уретритов, масштабность заболеваемости этими инфекциями оставалась недооцененной до конца 1970-х гг., когда появились высокочувствительные и достоверные тесты идентификации возбудителей - ПИФ и РНИФ.

Уже первые клинико-эпидемиологические исследования позволили констатировать, что частота встречаемости урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза крайне высока. Так, С. trchomatis была обнаружена у 51—57 % пациентов с негонорейными уретритами (НГУ) в США, 40-58 % - в Англии, 56,3 % - во Франции и 58,3 % - в СССР. U. urealyticum как причина воспаления уретры негонококковой природы в разных странах была выделена у 10—40 % больных [8]. Более того, уже тогда было отмечено преобладание этих возбудителей в структуре ИППП. По разным оценкам, соотношение гонореи и НГУ в разных регионах составляло 1:2-1:3 [5].

Следует отметить, что эта тенденция сохраняется и в настоящее время. В частности, по данным нашей кафедры, частота встречаемости среди ИППП урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза составляет примерно 70 %, а на долю гонореи и трихомониаза приходится менее 30 % случаев. Если учесть, что только по официальной статистике в России регистрируется более 500 тыс. больных с хламидийиной и уреаплазменной инфекцией, то следует признать, что эпидемиологическая обстановка по этим возбудителям группы ИППП крайне неблагоприятна [2, 3].

Повсеместное выявление столь высокого уровня заболеваемости С. trachomatis и U. Urealyticum было с тревогой воспринято экспертами ВОЗ, которые еще в 1981 г. констатировали резкое увеличение числа инфекционных заболеваний, передающихся половым путем, во всех регионах земного шара. В то же время, это привело к более пристальному изучению роли этих инфекций при заболеваниях органов малого таза, многие из которых могут стать причиной бесплодия. В частности, было отмечено, что в клинической картине практически всех воспалительных заболеваний репродуктивной сферы присутствуют явления неспецифического уретрита.

Проведенные за последние 20-30 лет исследования позволили оценить роль ИППП, в первую очередь С. trachomatis и U. urealyticum, в развитии вторичного бесплодия, формирующегося в результате воспалительных процессов в органах репродуктивной системы. Спектр осложнений вышеперечисленных инфекций достаточно широк. Однако с позиции репродуктивного здоровья наиболее серьезными из них представляются эпидедимит и простатит у мужчин, сальпингит, сальпингоофорит и пельвиоперитонит у женщин. Кроме того, у женщин хроническое течение хламидиоза и уреаплазмоза может привести к развитию внематочной беременности, нарушению менструального цикла или послужить причиной перинатального инфицирования плода [1, 4, 6]. В результате поражения половых придатков хламидиями и уреаплазмами снижаются потенции и либидо, что также негативно отражается на репродуктивной функции человека.

По данным разных авторов, у пациентов обоего пола осложнения в результате инфицирования С. trachomatis и U. urealyticum могут наблюдаться в 30-50% случаев [4, 6].

Такая высокая частота развития воспалительных процессов в репродуктивных органах во многом объясняется особенностями клиники НГУ, в частности частым бессимптомным течением инфекций. Это обусловливает длительное существование резервуара возбудителей и способствует их диссеминации с восходящим характером патологических изменений [5, 6].

По нашим данным, клинические проявления инфекции непосредственно после инкубационного периода развиваются лишь у 40—50 % пациентов. Но даже в этих случаях симптоматика часто бывает стертой и не имеет в отличие от свежей острой гонореи своего клинического "лица". Поэтому достаточно часто пациенты обращаются за помощью уже на стадии развития осложнений (простатиты, везикулиты и орхиты у мужчин, хронические воспалительные заболевания органов малого таза у женщин). Следует отметить, что примерно 30-40 % всех пациентов с хламидиозом на момент обращения уже имеют вышеуказанные осложнения, которые нередко диагностируются впервые. Поэтому особое внимание следует уделять латентным и асимптомным формам хламидиоза и уреаплазмоза со всеми вытекающими из этого проблемами: своевременной диагностикой, организацией обследования групп риска, разработкой и внедрением единых программ консультирования и т. д. [7].

Однако, несмотря на заявленный сегодня приоритет профилактике ИППП, их терапия остается по-прежнему актуальной. При этом необходимо учитывать, что достаточно часто мы априори имеем дело не столько с уретритом хламидийной и/или уреплазменной природы, сколько с их осложнениями. Поэтому лечение таких больных должно предусматривать не только этитропные средства, но и препараты патогенетической направленности. Вместе с тем отметим, что независимо от остроты, длительности заболевания и наличия осложнений базисной терапией урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза, а также ассоциированных с ними синдромов, являются антибиотики, устраняющие тригеррный фактор воспалительного процесса.

Однако антибиотикотерапия НГУ - не всегда легко решаемая задача. Одна из причин этого - постоянное нарастание резистентность возбудителей к антимикробным препаратам [12]. Развитие устойчивости формируется двумя основными механизмами. Первый (хромосомный) обусловлен мутациями в генах, являющихся "мишенью" антибиотика, или в генах, стимулирующих выработку ферментов-антагонистов, блокирующих действие препарата. Второй механизм связан с нарушением проницаемости наружной клеточной мембраны, в результате чего уменьшается проникновение лекарственного средства в клетку. Если в результате мутаций возникает устойчивость к конкретному препарату или группе сходных по действию препаратов, то в случае нарушения транспортных систем развивается перекрестная резистентность ко всем антибиотикам, действие которых предполагает их нормальный транспорт в клетку-"мишень". К различным препаратам устойчивость развивается с разной скоростью, однако чаще всего уровень резистентности прямо пропорционален широте и длительности применения антибиотика.

В связи с вышесказанным необходимо проводить постоянный поиск и создавать новые антибактериальные препараты, к которым еще не развилась резистентность со стороны возбудителей негонококковых уретритов.

Одним из наиболее перспективных направлений терапии урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза является применение препаратов фторхинолонового ряда [11, 13]. К числу новых препаратов этой группы относится моксифлоксацин (Авелокс; Bayer, Германия) [14].

По химической структуре моксифлоксацин несколько отличается от других представителей группы фторхинолонов. За счет введения в хинолиновое кольцо метокси-группы (ОСН₃) и циклопропильного радикала резко возрастает активность этого соединения в отношении грамположительных бактерий и, что наиболее важно для дерматовенерологов, достигается максимальная бактерицидная активность в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов (хламидии и уреаплазмы) [15, 16]. При этом моксифлоксацин сохраняет характерную для фторхинолонов высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий.

Механизм действия антибиотика состоит в ингибировании ферментов, ответственных за биосинтез ДНК клетки, — топоизомеразов-2 (ДНК-гиразы) и топоизомеразов-4 [13]. Благодаря этому механизму бактерицидный эффект проявляется на уровне минимальных подавляющих концентраций.

Биодоступность моксифлоксацина при пероральном приеме составляет не менее 90 %. После однократного применения максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в среднем через 2—3 часа, однако всасывание препарата снижается при одновременном приеме с антацидными средствами, что следует учитывать при его назначении. Авелокс на 40 % связывается с белками плазмы (в основном с альбумином) и быстро распределяется по тканям, создавая бактерицидную концентрацию практически во всех системах организма и поддерживая ее в течение суток. Такая продолжительность действия обусловлена длительным периодом полувыведения препарата (12-14 часов). Благодаря этому кратность приема Авелокса составляет один раз в сутки, что очень удобно в амбулаторной практике [14].

Следует отметить хорошую переносимость препарата. По обобщенным литературным данным, охватывающим более 5000 пациентов, принимавших Авелокс, лишь у 3,8 % больных развивались побочные эффекты, потребовавшие отмены этого фторхинолона [14].

В клинике кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова в течение последних двух лет Авелокс с успехом применялся для лечения урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза. Всего за этот период под наблюдением находились 89 пациентов (38 женщин и 51 мужчина), среди которых в 58 случаях был диагностирован хламидиоз и в 31 - уреаплазмоз (у 11 больных выявлена смешанная хламидийно-уреаплаз-менная инфекция). Клинические диагнозы были подтверждены комбинированными лабораторными исследованиями соскобов уретры (ПИФ и ПЦР).

Лишь в 14 (15,7 %) случаях больных беспокоили обильные выделения. 31 (34,8 %) пациент предъявлял жалобы на незначительный зуд и скудные слизистые выделения из уретры. У остальных больных объективная и субъективная симптоматика воспаления уретры отсутствовала.

Следует отметить, что в процессе обследования у 21 мужчины был впервые выявлен простатит, а у 10 женщин -сальпингоофорит, а 8 больных были направлены к нам для обследования андрологами или гинекологами в связи с бесплодием.

В качестве этиотропной терапии все пациенты получали Авелокс по 400 мг 1 раз в сутки после еды в течение 10 дней. Лечение проводилось амбулаторно. Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного возникли транзиторные диспепсические расстройства, не потребовавшие отмены препарата и, возможно, обусловленные пищевой погрешностью.

Динамическое наблюдение больных в процессе терапии позволило установить, что на 3-4 день практически у всех пациентов, предъявлявших те или иные жалобы, полностью исчезли субъективные ощущения и регрессировали объективные признаки воспаления.

Контрольные лабораторные исследования, проведенные при уреплазмозе сразу после окончания лечения, а при хламидийной инфекции — через 21 день, свидетельствовали о высокой эффективности Авелокса. У 86 (97 %) пациентов произошла полная элиминация возбудителей. Лишь у одного больного методом ПИФ определялись единичные включения хламидий, а у двух пациентов с уреаплазмомзом были положительными результаты ПЦР. Этим больным был проведен дополнительный курс лечения Авелоксом, позволивший добиться санации от инфекций и в этих случаях.

Таким образом, Авелокс (моксифлоксацин) является сегодня одним из наиболее эффективных антибиотиков при лечении урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза (эффективность при первом курсе лечения 98 и 93,5 % соответственно) независимо от остроты и длительности инфекционного процесса, а также наличия осложнений. Однократное применение препарата в сутки, практически полное отсутствие побочных явлений и аллергических реакций служат дополнительными основаниями его выбора в терапии НГУ, особенно в амбулаторных условиях.

РЕФЕРАТ

Негонококковые урогенитальные инфекции и заболевания репродуктивной системы: терапевтическое применение моксифлоксацина

В последние годы наблюдается преобладание урогенитального хламидиоза и уреаплазмоза в структуре инфекций, передаваемых половым путем (до 70 %). Указанные инфекции нередко протекают бессимптомно, но очень часто осложняются воспалительными заболеваниями органов репродуктивной системы, а в ряде случаев становятся причиной бесплодия. Проблема усугубляется формированием резистентности возбудителей негонококковых уретритов ко многим антибактериальным препаратом. Перспективным средством их терапии является новый представитель класса фторхинолонов - моксифлоксацин. Приводятся результаты применения этот препарата 89 мужчин и женщин с урогенитальным хламидиозом и уреаплазмозом. При назначении моксифлоксацина по 400 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней полная элиминация возбудителей достигалась в 97% случаев. Лечение хорошо переносилось больными, не было случаев его отмены из-за побочных реакций.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции, ЛОР-органы, микроорганизмы, воспаление, менингит, абсцесс мозга, хламидии, Авелокс

Клинико-микробиологический подход к антимикробной терапии инфекций ЛОР-органов в современных условиях

В своем выступлении Александр Владимирович ГУРОВ (к.м.н., доцент кафедры ЛОР-болезней лечебного факультета и кафедры микробиологии РГМУ им. Н.И. Пирогова) остановился на клиническом и микробиологическом аспектах гнойно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов. Он отметил, что гнойно-воспалительные заболевания составляют от 68% до 89% в структуре общей патологии ЛОР-органов. Основная задача врача заключается в дифференциации представителей нормальной микрофлоры от патогенных микроорганизмов, вызвавших гнойный патологический процесс, и подборе рациональной антимикробной терапии. Микрофлора слизистых оболочек верхних дыхательных путей подразделяется на:

• эндогенную (постоянно присутствующие в строго определенном соотношении микроорганизмы);
• транзиторную (условно-патогенные микроорганизмы в не определенном строго количественном составе, высевающиеся непостоянно);
• патогенную (микроорганизмы, выделяющиеся из очага поражения в количестве, значительно превосходящем остальную флору).

Решение об этиологической значимости микроорганизма в развитии заболевания принимается на основании представления о нормофлоре верхних дыхательных путей (табл. 1) и результатов количественного микробиологического исследования патологического субстрата из очага поражения. А.В. Гуров обратил внимание на важный аспект. В норме в верхних дыхательных путях отсутствует бета-гемолитический стрептококк, поэтому при его выявлении необходимо сразу же назначать антибактериальные препараты.

Если говорить о микрофлоре полости носа, то в достаточно большом количестве в ней представлены дифтероиды, стафилококки и гемофильная палочка. В микрофлоре носоглотки доминируют стафилококки и гемолитические стрептококки – представители облигатной нормофлоры, которые не вызывают инфекционного процесса, поэтому нет необходимости назначать антибактериальную терапию. Околоносовые пазухи и полость среднего уха у здоровых людей обычно стерильны, что обеспечивается, в первую очередь, эффективной работой мукоцилиарного транспорта, который нарушается при вирусных инфекциях или других экзогенных воздействиях. В результате микроорганизмы, заселяющие глотку, начинают колонизировать стерильные полости, интенсивно размножаются и становятся причиной развития острого синусита и гнойного среднего отита.

При хронизации процесса происходят изменения по типу суперинфицирования: радикально меняется не только качественный состав микрофлоры, но и характер течения инфекционного процесса, что выражается в стойкой интоксикации организма и выраженных патоморфологических изменениях непосредственно в очаге поражения. Если процесс приобрел хроническое течение, необходимо учитывать особенности патофизиологии и патоморфологии хронического воспаления слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Гнойно-воспалительные процессы характеризуются локальной морфологической дегенерацией слизистой, незавершенностью фагоцитоза, возможностью интернализации стрептококка и образования биопленок.

Удельный вес представителей атипичной микрофлоры при синуситах составляет 7–12%. Можно выделить следующие клинические признаки атипичной инфекции, вызванной микоплазмами и хламидиями:

• постепенное начало (в течение 3–7 дней);
• часто – субфебрильная температура;
• большое количество слизи или серозного экссудата;
• отсутствие гнойного отделяемого;
• дополнительная симптоматика (фарингит, миалгии, головная боль, диарея, конъюнктивит, уретрит, артрит и др.);
• интерстициальные инфильтраты;
• двустороннее поражение.

Для эрадикации бактерий и восстановления стерильности параназальных синусов и полости среднего уха, предотвращения развития серьезных осложнений (менингит, абсцесс мозга и др.), снижения риска хронизации процесса, выраженности и длительности клинической симптоматики и быстрого возвращения пациента к обычной ежедневной активности следует проводить антибактериальную терапию отита и синусита. При наличии клинических признаков атипичной инфекции обоснованным является назначение антибактериальных препаратов из группы макролидов или фторхинолонов (моксифлоксацин и др.) – они воздействуют на атипичные возбудители, локализующиеся как внутри клетки (хламидии), так и на ее мембране (микоплазмы).

• активностью в отношении основных патогенов (табл. 2);
• низким уровнем резистентности;
• фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими эффективную концентрацию препарата в клетках слизистой оболочки непосредственно в патологическом секрете и в биопленках;
• доказанной клинической эффективностью;
• низкой токсичностью;
• удобным режимом дозирования (1 раз в сутки);
• возможностью амбулаторного применения.

Как видно из таблицы 2, наиболее высокой активностью в отношении основных возбудителей инфекций ЛОР-органов, подтвержденной клиническими данными, обладает моксифлоксацин (Авелокс®). Моксифлоксацин ингибирует действие ферментов топоизомеразы IV и ДНК-гиразы (топоизомераза II), нарушая таким образом синтез бактериальной ДНК и приводя к гибели клетки (бактерицидный эффект). Моксифлоксацин быстро проникает в ткани (органов дыхательной и мочеполовой системы, костную ткань, спинно-мозговую жидкость), при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. В связи с этим моксифлоксацин является препаратом выбора при среднетяжелом и тяжелом течении острого синусита и отита, а также при хронической патологии и препаратом резерва при легком течении острого синусита и отита у пациентов с аллергией на бета-лактамы или при неэффективности предыдущей терапии.

Безопасность и эффективность современных антибиотиков при инфекциях ЛОР-органов

• II поколение – грамотрицательные хинолоны (норфлоксацин, ципрофлоксацин и др.);
• III поколение – респираторные хинолоны (левофлоксацин);
• IV поколение – респираторные + антианаэробные хинолоны (моксифлоксацин).

Как отметил профессор Р.С. Козлов, респираторные фторхинолоны на самом деле являются препаратами очень широкого спектра действия, которое не ограничивается только инфекциями дыхательных путей. Фторхинолоны обладают бактерицидным эффектом, способностью к эрадикации возбудителей широкого спектра и особым механизмом действия, обеспечивающим активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, микроорганизмов. Мишенью для действия препаратов этого класса являются:

• ДНК-гираза (E.coli,P.aeruginosa,H.pylori,S.pneumoniae, в зависимости от препарата);
• топоизомераза IV (S.aureus,Enterococcusspp.,S.pneumoniae, в зависимости от препарата).

Возможности и особенности антибактериальной терапии хронических риносинуситов

Галина Николаевна НИКИФОРОВА (д.м.н., доцент кафедры оториноларингологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского) сообщила, что в среднем около 5–15% взрослого населения в мире и 5% детей страдают той или иной формой синусита, причем хронический риносинусит стоит на первом месте среди всех хронических заболеваний (146 случаев на 1000 населения). Риносинусит – не только оториноларингологическая проблема. Зачастую риносинусит приводит к обострению бронхиальной астмы, ХОБЛ, развитию таких грозных осложнений, как риносинусогенный менингит, менингоэнцефалит, тромбоз кавернозного синуса и др. Основные возбудители вирусного риносинусита – это риновирусы, коронавирусы, аденовирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Что касается бактериальных микроорганизмов, то наиболее часто возбудителями риносинуситов являются Streptococсus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и Haemophilus influenzae.

Лечение риносинуситов сводится к этиотропной терапии (воздействие на инфекцию), патогенетической (блокирование воспаления) и симптоматической (уменьшение проявлений симптомов). Рекомендации по диагностике и лечению полипозного, острого и хронического риносинусита, данные в Европейском согласительном документе, определяющем стратегию лечения риносинусита (EPOS 2007), приведены в таблице 3.

• амоксициллин;
• амоксициллин/клавуланат;
• цефалоспорины II–III поколений;
• макролиды;
• моксифлоксацин, левофлоксацин.

Г.Н. Никифорова сравнила антибактериальные препараты по чувствительности к ним различных возбудителей (табл. 4).

Как видно из таблицы 4, новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин) превзошли по своей антимикробной активности практически все группы препаратов, поскольку они высокоактивны в отношении всех респираторных патогенов, включая атипичные возбудители, и сохраняют активность против S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину и макролидам. Кроме широкого спектра действия, фторхинолоны характеризуются относительно медленным развитием резистентности, обладают бактерицидным эффектом и особым механизмом действия, отличным от других антибиотиков. Правильное назначение поздних фторхинолонов (в отличие от препаратов предшествующих поколений) не способствует селекции резистентных пневмококков.

В настоящее время для лечения риносинуситов широко применяется моксифлоксацин (Авелокс®). Его бактериологическая эффективность очень высока, он обеспечивает высокий уровень эрадикации всех микроорганизмов у пациентов как с острым, так и с хроническим риносинуситом. Сравнительное исследование эффективности 7-дневной терапии моксифлоксацином 400 мг в день и 10-дневной терапии цефуроксима аксетилом продемонстрировало преимущества моксифлоксацина в клинической и бактериологической эффективности (рис. 1). Особенностью моксифлоксацина является то, что он не метаболизируется в ферментной системе цитохрома Р-450, поэтому риск лекарственного взаимодействия при комбинированной терапии минимален. Это очень важно, поскольку пациенты с обострением хронического риносинусита, острым риносинуситом часто имеют сопутствующие патологии.

Вместо заключения. Новые фторхинолоны превзошли по своей антимикробной активности практически все группы препаратов. Наиболее высокой активностью в отношении основных возбудителей инфекций ЛОР-органов, подтвержденной клиническими данными, обладает моксифлоксацин (Авелокс®). Докладчики симпозиума, основываясь на данных доказательной медицины, высоко оценили эффективность, бактериологическую активность и безопасность препарата.