Левофлоксацин при инфекции мочевыводящих путей

Риск развития инфекции мочевыводящих путей (ИМП) в течение жизни существует у 50% взрослых женщин. У девочек до 6 лет риск развития ИМП в 3 раза выше, чем у мальчиков. ИМП нередко развивается у молодых, сексуально активных женщин в возрасте от 18 до 29 лет. Селекция вирулентных штаммов микроорганизмов и рост их резистентности диктуют необходимость поиска новых антимикробных химиопрепаратов и разработки схем профилактики и лечения ИМП.

Существуют различные виды классификации ИМП в зависимости от патогенетических механизмов, локализации процесса и других факторов, например, сопутствующих заболеваний. ИМП нередко делят на неосложненную и осложненную.

Неосложненная ИМП чаще выявляется у женщин с анатомически и функционально нормальным мочевым трактом.

Осложненная ИМП развивается на фоне нарушения уродинамики по обструктивному типу – при камнях различной локализации, стриктурах верхних мочевыводящих путей, инфравезикальной обструкции, а также у лиц, перенесших различные медицинские манипуляции, что делает более трудными диагностику и лечение. Больным с осложненной ИМП необходимо более серьезное медицинское наблюдение до и после лечения. Тяжелые формы ИМП требуют госпитализации и стационарного лечения.

ИМП у взрослых могут быть классифицированы и по другим клиническим категориям: на острую и хроническую, острую инфекцию почек, катетер-ассоциированную, уросепсис.

Спектр антибактериальных препаратов, которые могут использоваться в эмпирической терапии и профилактике ИМП, должен быть адаптирован к перечню основных возбудителей. Этиология неосложненной ИМП достаточно хорошо изучена: спектр этиологических агентов одинаков при инфекции нижних и верхних мочевыводящих путей и в 70-95% случаев представлен Escherichia coli и более чем в 5% – Staphylococcus saprophyticus. Иногда могут быть выделены другие представители Enterobacteriaceae, такие как Proteus mirabilis и Klebsiella или энтерококки.

Примерно у 10-15% пациентов с клиническими проявлениями ИМП бактериурию нельзя выявить с помощью рутинных методик.

Результаты многочисленных многоцентровых исследований показали, что в амбулаторной практике лечение ИМП возможно на эмпирической основе, с учетом данных о чувствительности Е. coli (основной возбудитель) к антибактериальным препаратам. В нашей стране сохраняется высокая чувствительность внебольничных штаммов Е. cоli к фторированным хинолонам, аминогликозидам, несколько меньшая (резистентность около 15-20%) — к ко-тримоксазолу (триметоприм-сульфаметоксазол); невысокая — к ампициллину, нитроксолину.

Длительное время у пациентов, не страдающих сопутствующими заболеваниями, препаратом выбора для лечения ИМП был ко-тримоксазол (Warren J. и соавт., 1999). Другие медикаменты, обычно фторхинолоны, использовались в качестве резервных средств. В последнее время произошло переосмысление этого алгоритма в связи с изменением антибиотикочувствительности в разных географических регионах.

В течение последней декады резистентность к ко-тримоксазолу увеличилась (статистически значимо) вдвое. Эффективность бета-лактамов, таких как ампициллин и цефалотин, была невысокой уже в 1990 г. (71% и 80% соответственно) и существенно уменьшилась к 1999 г. (62% и 72% соответственно). Напротив, в течение этого периода не отмечено существенных изменений в уровне резистентности к фторхинолонам и нитрофуранам.

В отличие от своих нефторированных предшественников (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, циноксацин и др.), фторированные хинолоны обладают более высокой активностью in vitro, более широким антимикробным спектром, лучшей фармакокинетикой. К ним реже развивается резистентность микробов.

Исследования in vitro показали, что к ко-тримоксазолу резистентны примерно 10-20% штаммов E. coli, выделенных у женщин с ИМП в США. Альтернативными препаратами для лечения неосложненной ИМП являются фторхинолоны и нитрофурантоин, однако сообщения об их активности в отношении штаммов, устойчивых к ко-тримоксазолу, встречаются редко. Тестирование, проведенное в лабораториях США в 1998- 2001 гг., показало, что 9,5% таких штаммов E. coli резистентны к ципрофлоксацину и 1,9% – к нитрофурантоину, причем 10,4% бактерий, устойчивых к ципрофлоксацину, были устойчивы и к нитрофурантоину.

В рамках международного проекта ECO.SENS в 252 медицинских центрах 17 стран мира были обследованы 4734 женщины с острой неосложненной ИМП. E. coli была выявлена в 77% случаев. Отмечено, что 42% штаммов E. coli резистентны, по крайней мере, к одному из 12 антимикробных препаратов. Резистентность к ампициллину составила 29,8%, сульфаметоксазолу – 29,1%, триметоприму – 14,8%, ко-тримоксазолу — 14,1% и налидиксовой кислоте – 5,4%. Klebsiella spp. были устойчивы к ампициллину в 83,5% случаях и к фосфомицину – в 56,7%. Другие представители Enterobacteriaceae, по данным Kahlmeter G., 2003, оказались достаточно резистенты к бета-лактамам (к ампициллину – 45,9%, амоксициллин/клавуланату – 21,3% и цефадроксилу – 24,6%), нитрофурантоину (40,2%) и фосфомицину (15,6%).

Результаты изучения чувствительности E. coli к антибактериальным препаратам в 15 лабораториях Франции также показали, что к амоксициллину чувствительны только 58,7% микроорганизмов, к амоксициллин/клавуланату – 63,3%, ко-тримаксозолу – 78,2%, цефалотину – 66,8%, цефуроксиму – 77,6%, цефиксиму – 83,6%, в то время как для фторхинолонов эти показатели составили: норфлоксацин – 96,6%, офлоксацин 96,3%, ципрофлоксацин 98,3% (Goldstein FW, 2000).

Исследование эффективности левофлоксацина, ципрофлоксацина и гатифлоксацина в 26 госпиталях США в 2000 г. (TRUST) показало, что P. mirabilis более чувствителен к левофлоксацину (94%), чем к ципрофлоксацину (87,7%) и гатифлоксацину (87,7%). Чувствительность Pseudomonas aeruginosa к левофлоксацину и ципрофлоксацину была несколько выше (73-73,5%), чем к гатифлоксацину (71%). S. maltophilia также была более чувствительна к левофлоксацину и гатифлоксацину (77,7-79,8%), чем к ципрофлоксацину (29,7-33,0%). Чувствительность выделенных штаммов E. coli к 3 исследованным фторхинолонам оказалась практически равной.

При сравнении эффективности у 56 женщин с острым неосложненным циститом однократной дозы левофлоксацина (200 мг) и 3-дневного курса терапии этим препаратом (100 мг 2 раза в сутки) не выявлено существенных различий. Эффективность составила 96,9% в первой группе и 95,8% – во второй, а рецидив ИМП через 3 месяца после окончания лечения наблюдался, соответственно, в 17,4% и 5,6% случаев (Koyama Y. и соавт., 2000).

Данные, опубликованные итальянскими авторами, свидетельствуют о высокой клинической и микробиологической эффективности левофлоксацина в дозе 250 мг в течение 3 суток при неосложненной ИМП, а в дозе 250 мг в течение 7-10 суток – при остром пиелонефрите и осложненной ИМП (Trinchiere A., 2001).

При осложненной ИМП эффективность воздействия левофлоксацина на бактериурию достигает 90%, а офлоксацина – 88,5% (Peng MY, 1999). Хорошая эффективность левофлоксацина отмечена и при лечении осложненной ИМП у спинальных больных (MacMillan R.D., 2001).

Сравнение антимикробной активности, фармакокинетических и фармакодинамических свойств, а также результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что при лечении тяжелой осложненной ИМП доза левофлосацина 500 мг 1 раз в сутки сопоставима с дозой ципрофлоксацина 500 мг 2 раза в сутки.

При осложненной ИМП левофлоксацин в дозе 250 мг/сут в течение 7-10 дней был более эффективен и лучше переносился больными, чем ломефлоксацин в дозе 400 мг/сут в течение 14 дней. Полная микробиологическая эрадикация возбудителя наступила в 95,5% (168/176) случаев в группе левофлоксацина и в 91,7% (154/168) – в группе ломефлоксацина (Klimberg I.W. и соавт., 1998).

По мнению ряда авторов, левофлоксацин является хорошей альтернативой для эмпирической терапии осложненной ИМП, а также резервным препаратом при рецидивирующей инфекции и инфекции, резистентной к бета-лактамам (Martin S.J. и соавт., 2001).

Риск развития ИМП после катетеризации мочевого пузыря в госпитальных условиях составляет 5% у мужчин и 10-20% у женщин, после цистоскопии – 4,7%, после трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря – 39%, после ТУР простаты – 6 — 49%, после транстректальной биопсии простаты – 6,2-87%, а после дистанционной литотрипсии (ДЛТ) – 5,7%. Выбор препарата для антибиотикопрофилактики ИМП во многом зависит от его фармакокинетики и способности создавать высокие концентрации в тканях во время процедуры. Левофлоксацин отвечает этим требованиям и позволяет снизить количество осложнений после биопсии простаты и эндоскопических исследований (Trinchieri A., 2002).

Применение левофлоксацина в однократной дозе 500 мг привело к снижению частоты развития ИМП у 400 больных, перенесших трансректальную биопсию простаты, до 0,25% (Griffith B.C., 2002).

Левофлоксацин в субподавляющих концентрациях может оказаться более эффективным, чем ципрофлоксацин и офлоксацин, при длительном (противорецидивном) лечении ИМП (Baskin H., 2002).

В сравнительном исследовании с однократным внутримышечным назначением нетилмицина или дибекаина, проведенном в Токийском медицинском университете, была показана достаточная эффективность однодневного применения левофлоксацина (100 мг 3 раза) для профилактики ИМП после урогинекологических исследований (Hayashi, 2001).

Другое исследование, выполненное японскими учеными в 2001 г., показало, что, при средней концентрации левофлоксацина в плазме крови 2,4 мкг/мл, его уровень в слизистой оболочке мочевого пузыря составляет 5,7 мкг/мл. Полученные данные позволяют рекомендовать левофлоксацин для профилактики ИМП при выполнении ТУР мочевого пузыря (Hattori T. и соавт., 2001).

В клинике урологии МГМСУ при тяжелых ИМП в послеоперационном периоде после масштабных вмешательств применяют новый антимикробный препарат группы фторхинолонов – L-изомер офлоксацина – левофлоксацин. Выбор фторхинолонов объясняется доказанной способностью препаратов этой группы лучше других проникать в биопленку [Stratton, 1996]. Антимикробная активность левофлоксацина in vitro в 2 раза превышает активность офлоксацина. Препарат отличается выгодной фармакокинетикой: очень высокой биодоступностью (99%) и высокой степенью экскреции с мочой в неизмененном виде (8%) [Davis, 1994]. Несмотря на наличие перекрестной устойчивости между левофлоксацином и другими фторхинолонами, некоторые микроорганизмы, устойчивые к хинолонам, могут проявлять чувствительность к левофлоксацину.

В исследованиях in vitro доказана активность левофлоксацина в отношении E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus mirabilis, Pseudomonas aerogenosa, являющихся наиболее частыми возбудителями осложненной и неосложненной урогенитальной инфекции.

Нами проведен курс лечения левофлоксацином в дозе 250 мг 1 раз в сутки на протяжении 10 дней 20 больным (19 женщин и 1 мужчина) в возрасте от 24 до 56 лет (средний возраст 41,3 года) с осложненной ИМП. У 19 пациентов имело место обострение хронического пиелонефрита на фоне длительно текущего хронического цистита. Одному больному препарат был назначен после контактной уретеролитотрипсии в связи с развитием инфекционно-воспалительных осложнений. В исследование были включены пациенты с осложненной ИМП на начальных стадиях развития воспаления, предварительно не принимавшие никаких антибактериальных препаратов.

Анализ результатов проводился с учетом субъективной оценки эффективности и безопасности лечения пациентами и врачом, а также данных объективных исследований: мониторинга анализов крови и мочи, ультрасонографического мониторинга, сравнительного анализа данных посева мочи, выполнявшегося до начала лечения и на 3, 10 и 17 сутки терапии. Эффективность лечения левофлоксацином была признана очень хорошей у 90% пациентов, хорошей – у 10%. Переносимость препарата, равно как и эффективность, оценивалась исследователями после последнего визита. Она была признана очень хорошей у 55% пациентов, хорошей – у 40% и средней – у 5%. К концу курса терапии у всех пациентов отсутствовали жалобы на боли воспалительного характера, имевшие место на момент начала лечения. Мониторинг микробиологического исследования мочи в период терапии левофлоксацином выявил положительную динамику, выразившуюся в прогрессивном снижении бактериурии и ее полном исчезновении через 7-10 дней приема препарата. Отмечена нормализация показателей общего анализа мочи и лейкоцитарной формулы крови.

При проводившемся на протяжении исследования ультразвуковом мониторинге размеров почек и толщины почечной паренхимы также зарегистрированы положительные изменения – регресс к 7-10 дню лечения увеличения размеров пораженной воспалительным процессом почки и локального утолщения паренхимы.

Через 7-10 дней приема левофлоксацина у 6 пациентов (30%) наблюдались побочные реакции в виде тошноты, у 3 из них (15%) – эпизоды диареи. Следует отметить, что побочные реакции были легкой степени. К концу исследования жалобы на тошноту предъявляли 3 пациента, длительное время страдающие хроническим гастритом. Ни одному из пациентов не потребовалось проведение специального лечения в связи с вышеуказанными побочными реакциями, все они продолжали исследование.

Аналогичные результаты приводят в своих работах Richard G. и соавт. (1998), применявшие препарат по сходной схеме и получившие клинический эффект у 98,1% больных. Столь высокие результаты объясняются непродолжительностью применения левофлоксацина в урологической практике, обусловливающей отсутствие устойчивых к нему штаммов микроорганизмов. Следует отметить, что устойчивость к фторхинолонам, связанная со спонтанными мутациями in vitro, встречается крайне редко (Stratton, 1996).

У 12 пациенток (средний возраст 46,8 лет) с нейрогенными расстройствами мочеиспускания и персистирующими в течение последних 2-3 лет ИМП (цистит, уретрит) мы применили левофлоксацин в дозе 250 мг 1 раз в день по альтернативной схеме, подразумевавшей длительный (4-5 недель) непрерывный прием препарата. Аналогичные по дизайну исследования были предприняты в 1989 г. Hammerberg D. и соавт. и в 1991 г. Waites К.В. и соавт. с использованием другого фторхинолона — норфлоксацина. После проведенного нами длительного курса лечения левофлоксацином и в последующие 3 месяца наблюдения клинические и лабораторные признаки ИМП отсутствовали у 9 пациенток (75%). Еще у 2 больных (16,7%) был отмечен рецидив ИМП через 2 — 3 недели после прекращения приема левофлоксацина. У одной пациентки (8,6%) в процессе наблюдения отмечена персистирующая ИМП.

По данным Aron и соавт. (2000), выполнение биопсии простаты без назначения антибиотиков приводит к значительному увеличению частоты бактериурии и бактериемии. Частота развития ИМП в этом случае составляет 8-26% (Kapoor D. и соавт., 1998; Isen K. и соавт., 1999). Большинством авторов признается необходимость проведения профилактической антибактериальной терапии, включающей, как минимум, однократный прием антибиотика широкого спектра действия (чаще всего – фторхинолона) перед пункцией простаты или во время нее.

Целью другого исследования, проведенного в урологической клинике МГМСУ, являлась разработка оптимальной схемы подготовки пациента к трансректальной биопсии предстательной железы для снижения частоты развития мочевой инфекции. Для достижения указанной цели авторы сравнили эффективность левофлоксацина и очистительной клизмы, используемых в различных режимах и сочетаниях. В клинике урологии МГМСУ 108 пациентов путем случайной выборки были разделены на 4 группы:

Левофлоксацин в дозе 500 мг внутрь за 2 часа до биопсии и очистительная клизма.
Только очистительная клизма.
Левофлоксацин в дозе 250 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 5 дней.
Левофлоксацин в дозе 250 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 48 часов.
Показания к биопсии были обычными: повышение уровня простатоспецифического антигена (ПСА) выше 4 нг/мл и/или изменения простаты при пальцевом ректальном исследовании. Средний возраст обследованных пациентов составил 64,4 года, средний уровень ПСА – 15,8 нг/мл. Биопсия выполнялась из 6-18 точек под ультразвуковым и пальцевым контролем в амбулаторных и стационарных условиях. Поскольку, по нашим данным и результатам зарубежных авторов, частота инфекционных осложнений не зависит от количества пункций при биопсии [1], мы не рассматривали взаимосвязь указанных параметров. Однако число больных с различным количеством точек при биопсии оказалось примерно одинаковым во всех 4 группах.

Из исследования были исключены пациенты, принимавшие какие-либо антибактериальные препараты за 2 недели до биопсии; больные с иммуносупрессивными состояниями; перенесшие недавно (в течение 3 месяцев) ИМП, а также пациенты с постоянным катетером, протезами клапанов сердца и т.д.

Прием левофлоксацина начинался за 2 часа до биопсии, при длительном приеме продолжался по 250 мг каждые 24 часа. Очистительная клизма выполнялась в 22 часа накануне исследования и за 2 часа до биопсии.

Оценка бактериурии в средней порции мочи проводилась до биопсии, через 48 часов и 5 дней после манипуляции. В течение 3 суток после биопсии все пациенты 3 раза в день измеряли температуру тела (ее повышение расценивалось как проявление бактериемии). До биопсии и через 5 суток после ее проведения бактериурии не было отмечено ни у одного из пациентов. У всех лихорадящих больных гипертермия была купирована не позже, чем к 3-4 дню (случаев уросепсиса, абсцессов предстательной железы не наблюдали).

Проведенное исследование позволило сделать вывод о том, что при выполнении трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы профилактическое назначение антибактериальных средств показано во всех случаях даже пациентам с отсутствием факторов риска мочевой инфекции.

Согласно ранее проведенным в клинике урологии МГМСУ исследованиям, у больных, имевших в анамнезе инфекции мочеполовой системы (простатит, орхит, эпидидимит, уретрит), риск развития какого-либо осложнения (гематурия, острая задержка мочеиспускания) был выше в 1,8 раза, а риск возникновения инфекционных осложнений возрастал в 8,3 раза, по сравнению с пациентами с неотягощенным урологическим анамнезом.

Интересным представляется то, что не было обнаружено существенной разницы при назначении левофлоксацина после биопсии в течение 48 часов и 5 дней, но этот факт требует дальнейшего изучения. Следует отметить, что пероральный прием левофлоксацина в различных дозах оказался высокоэффективным для профилактики инфекционных осложнений такой часто используемой процедуры, как трансректальная биопсия простаты.

Таким образом, левофлоксацин в современной урологической практике можно применять:

при подготовке больных к комплексному уродинамическому исследованию;
при подготовке больных к трансректальной биопсии предстательной железы;
при выполнении ТУР предстательной железы или мочевого пузыря;
при выполнении эндовезикального ионофореза;
при выполнении эндовезикальной лазерной аблации;
для лечения острого цистита и необструктивного пиелонефрита;
для превентивной терапии у пациенток с часто рецидивирующим циститом;
при выполнении минимизированных оперативных вмешательств у больных со стрессовым недержанием мочи
Не вызывает сомнений, что по мере развития фармакологии и появления новых лекарственных препаратов поиск новых режимов антибиотикопрофилактики будет продолжаться. При ИМП, особенно их осложненных формах, применение левофлоксацина может обеспечить более удобную и безопасную монотерапию и, вероятно, позволит сократить затраты на лечение.

ЛЕФЛОБАКТ® (левофлоксацин)
Таблетки покрытые плёночной оболочкой 250 мг, 500 мг

Антибактериальный препарат группы фторхинолонов. Левофлоксацин – левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин блокирует ферменты ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембране бактерий.

Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов, как в условиях in vitro, так и in vivo.

Чувствительные микроорганизмы (минимальная подавляющая концентрация (МПК) ≤ 2 мг/л; зона ингибирования ≥ 17 мм)

- Грамположителъные аэробные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Staphylococcus coagulase-negative methi-S(I) (коагулазонегативные метициллин-чувствительные/-умеренно чувствительные штаммы), Staphylococcus aureus methi-S (метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis methi-S (метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus spp. CNS (коагулазонегативные), Streptococci группы С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae peni I/S/R (пенициллин-умеренно чувствительные/-чувствительные/-резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Viridans streptococci peni S/R (пенициллин-чувствительные/-резистентные штаммы).

- Грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Acinetobacter spp., Acinetobacter baumannii, Acinetobacter anitratus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae ampi-S/R (ампициллин-чувствительные/ампициллин-резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis β+/β- (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae non PPNG/PPNG (непродуцирующие и продуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp., Pseudomonas aeruginosa (госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa, могут потребовать комбинированного лечения), Salmonella spp., Serratia spp., Serratia marcescens.

- Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spр., Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veillonella spp.

- Другие микроорганизмы: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella spp., Legionella pneumophila, Mycobacterium spp., Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum.

Умеренно чувствительные микроорганизмы (МПК = 4 мг/л; зона ингибирования 16-14 мм)

- Грамположителъные аэробные микроорганизмы: Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis methi-R (метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus methi-R (метициллин-резистентные штаммы).

- Грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Campylobacter jejuni/coli.

- Анаэробные микроорганизмы: Prevotella spp., Porphyromonas spp.

Резистентные к левофлоксацину микроорганизмы (МПК ≥ 8 мг/л; зона ингибирования ≤ 13 мм)

- Грамположителъные аэробные микроорганизмы: Staphylococcus aureus methi-R (метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus coagulase-negative methi-R (коагулазонегативные метициллин-резистентные штаммы).

- Грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Alcaligenes xylosoxidans.

- Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides thetaiotaomicron.

- Другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.

Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.

В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.

Клиническая эффективность (эффективность в клинических исследованиях при лечении инфекций, вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами):

- Грамположителъные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

- Грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

- Другие: Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae.

Левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, прием пищи мало влияет на его абсорбцию. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 99-100 %. После однократного приема 500 мг левофлоксацина максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается в течение 1-2 ч и составляет 5,2±1,2 мкг/мл. Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. Равновесное состояние концентрации левофлоксацина в плазме крови при приеме 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки достигается в течение 48 ч.

На 10 день приема внутрь препарата Лефлобакт ® 500 мг 1 раз в сутки С_max левофлоксацина составляла 5,7±1,4 мкг/мл, а минимальная концентрация левофлоксацина (концентрация перед приемом очередной дозы) (С_min) в плазме крови составляла 0,5±0,2 мкг/мл.

На 10 день приема внутрь препарата Лефлобакт ® 500 мг 2 раза в сутки С_max составляла 7,8±1,1 мкг/мл, а С_min - 3,0±0,9 мкг/мл.

Связь с белками сыворотки крови составляет 30-40 %. После однократного и повторного приема 500 мг левофлоксацина объем распределения левофлоксацина составляет, в среднем, 100 л, что указывает на хорошее проникновение левофлоксацина в органы и ткани организма человека.

Проникновение в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги

После однократного приема внутрь 500 мг левофлоксацина максимальные концентрации левофлоксацина в слизистой оболочке бронхов и жидкости эпителиальной выстилки достигались в течение 1 ч или 4 ч и составляли 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл, соответственно, с коэффициентами пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки, по сравнению с концентрацией в плазме крови, составляющими 1,1-1,8 и 0,8-3, соответственно.

После 5 дней приема внутрь 500 мг левофлоксацина средние концентрации левофлоксацина через 4 ч после последнего приема препарата в жидкости эпителиальной выстилки составляли 9,94 мкг/мл и в альвеолярных макрофагах – 97,9 мкг/мл.

Проникновение в легочную ткань

Максимальные концентрации в легочной ткани после приема внутрь 500 мг левофлоксацина составляли приблизительно 11,3 мкг/г и достигались через 4-6 ч после приема препарата с коэффициентами пенетрации 2-5, по сравнению с концентрацией в плазме крови.

Проникновение в альвеолярную жидкость

После 3-х дней приема 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки максимальные концентрации левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2-4 ч после приема препарата и составляли 4,0 и 6,7 мкг/мл, соответственно, с коэффициентом пенетрации 1, по сравнению с концентрацией в плазме крови.

Проникновение в костную ткань

Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости, с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма крови) 0,1-3. Максимальные концентрации левофлоксацина в губчатой костной ткани проксимального отдела бедренной кости после приема 500 мг препарата внутрь составляли приблизительно 15,1 мкг/г (через 2 ч после приема препарата).

Проникновение в спинномозговую жидкость

Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Проникновение в ткань предстательной железы

После приема внутрь 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3-х дней, средняя концентрация левофлоксацина в ткани предстательной железы составляла 8,7 мкг/г, среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма крови составляло 1,84.

Концентрации в моче

Средние концентрации в моче через 8-12 ч после приема внутрь дозы 150, 300 и 600 мг левофлоксацина составляли 44 мкг/мл, 91 мкг/мл и 162 мкг/мл, соответственно.

Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (5 % принятой дозы). Его метаболитами являются деметиллевофлоксацин и N-оксид левофлоксацин, которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.

После приема внутрь левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы крови (период полувыведения (Т_1/2) – 6-8 ч). Выведение, преимущественно, через почки (более 85 % принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного приема 500 мг составлял 175±29,2 мл/мин.

Отсутствуют существенные различия в фармакокинетике левофлоксацина при его внутривенном введении и приеме внутрь, что подтверждает, что прием внутрь и внутривенное введение являются взаимозаменяемыми.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением различий фармакокинетики, связанных с различиями в клиренсе креатинина (КК).

При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс (CIR) уменьшаются, а Т_1/2 увеличивается.

Фармакокинетика при почечной недостаточности после однократного приема внутрь 500 мг препарата Лефлобакт ® .

- гиперчувствительность к левофлоксацину, другим фторхинолонам или любому другому компоненту препарата;

- поражения сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами;

- нарушение функции почек (при КК менее 20 мл/мин);

- при нахождении на гемодиализе;

- беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста у плода);

- период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста у ребенка);

- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, так как нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста);

- дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск гемолитических реакций при лечении хинолонами).

У пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические препараты, например, глибенкламид или препараты инсулина (возрастает риск развития гипо-гликемии).

У пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции (повышенный риск возникновения аналогичных нежелательных реакций при применении левофлоксацина).

Внутрь, до еды или в перерыве между приёмами пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (от 0,5 до 1 стакана).

Препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приёма препаратов, содержащих магний и/или алюминий, железо, цинк, или сукральфата.

Если случайно пропущен приём препарата, следует как можно скорее принять очередную дозу и далее продолжать принимать препарат Лефлобакт ® согласно рекомендованному режиму его дозирования.

Острый синусит – по 500 мг 1 раз в сутки, в течение 10-14 дней.

Обострение хронического бронхита – по 500 мг 1 раз в сутки, в течение 7-10 дней.

Внебольничная пневмония – по 500 мг 1-2 раза в сутки, в течение 7-14 дней.

Неосложнённые инфекции мочевыводящих путей – по 250 мг 1 раз в сутки, в течение 3 дней.

Осложнённые инфекции мочевыводящих путей – по 500 мг 1 раз в сутки, в течение 7-14 дней.

Пиелонефрит – по 500 мг 1 раз в сутки, в течение 7-10 дней.

Хронический бактериальный простатит – по 500 мг 1 раз в сутки, в течение 28 дней.

Инфекции кожных покровов и мягких тканей – по 500 мг 1-2 раза в сутки, в течение 7- 14 дней.

Комплексное лечение лекарственно-устойчивых форм туберкулеза – по 500 мг 1-2 раза в сутки - до 3-х месяцев.

Профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения – по 500 мг 1 раз в сутки - до 8 недель.

Левофлоксацин выводится преимущественно через почки, поэтому при лечении больных с ограниченной функцией почек требуется снижать дозу препарата. Соответствующая информация по этому поводу содержится в следующей таблице: