Герпес-вирусы, широко распространены, в человеческой популяции, они способны поражать практически все органы, и системы организма. В настоящее время известно 8 серотипов герпес-вирусов, патогенных для человека: вирусы, простого герпеса 1-го и 2-го типа, ветряной оспы. — опоясывающего герпеса, цитомегалови-рус, вирус Эпштейна — Барр, вирусы, герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов. Первичное инфицирование герпес-вирусами в 60—90% случаев происходит, в раннем. детском возрасте, и, как правило, не сопровождается типичными клиническими проявлениями. В связи с отсутствием в нашей стране обязательной регистрации заболеваемости герпес-вирусными инфекциями истинное число больных неизвестно. Считают, что на территории России и стран СНГ ежегодно инфицируется около 20 млн. человек. Герпес-вирусы, в большей или меньшей степени могут считаться гепатотропными. Большое число исследований посвящено проблеме цитомега-ловирусной инфекции, одним, из проявлений которой является гепатит.. Наиболее часто цитомегаловирусный гепатит, встречается у иммунокомпрометированных лиц или у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, также описываются случаи цитомегалови-русного гепатита и у иммунокомпетентных лиц. При трансплантации печени без противовирусной терапии цитомегаловирусная инфекция проявляется у 11—28,5% реципиентов и может приводить к развитию печеночной недостаточности, потере трансплантата и гибели реципиента. Выполнение диагностических исследований как серологическими, так и молекулярно-биологическими методами на разных сроках после трансплантации печени позволяет, своевременно выявить цитомегаловирусную инфекцию, начать лечение и тем самым, избежать отторжения трансплантата и гибели реципиента.

Ефремов Дмитрий Олегович - клинический ординатор клиники инфекционных болезней с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний.

Санкт-Петербург, тел.: +7-911-179-96-44

Герасимова Ольга Анатольевна - ведущий научный сотрудник, доктор медицинских наук.

Санкт-Петербург, тел.: 8(812)596-90-96

Козлов Константин Вадимович - доцент кафедры инфекционных болезней с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний, доктор медицинских наук.

Санкт-Петербург, тел.: 8(812)271-87-26

Габдрахманов Ильнур Адисович — старший ординатор клиники инфекционных болезней с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний, кандидат медицинских наук.

Санкт-Петербург, тел.: +7-921-885-37-57

Жданов Константин Валерьевич — начальник кафедры инфекционных болезней с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН.

Санкт-Петербург, тел.: 8(812)271-87-26

1. Исаков, В.А. Герпес-вирусные инфекции человека : руководство для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков. - СПб.: СпецЛит, 2006. - 303 с.

2. Руководство по инфекционным болезням : в 2 кн / Ю.В. Лобзин [и др.] - 4-е изд., доп. и перераб. - СПб.: Фолиант, 2011. - Кн. 2 - 744 с.

3. Кожевина, Г.И. Цитомегаловирусный мононуклеоз у ребёнка / Г.И. Кожевина [и др.] // Журнал инфектоло-гии. - 2010. - Т. 2, №. 3. - С. 100-101.

4. Егорова, Н.Ю. Инфекционный мононуклеоз у детей: диагностика, лечение и наблюдение в катамнезе / Н.Ю. Егорова [и др.] // Педиатрия. — 2010. — № 4. — Приложение Consillium medicum. — С. 73 — 79.

5. Aarnisalo J., Ilonen J., Vainionpaa R., Kaitosaari T., Simell O. Development of antibodies against cytomegalovirus, varicella-zoster virus and herpes simplex virus in Finland during the first eight years of life: a prospective study. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2003 Jun; 35(10): 750-753.

6. Arvin A., Campadelli-Fiume G., Mocarski E., Moore P., Roizman B., Whitley R., Yamanishi K.. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis: Cambridge University Press; с 2007. 1408 р.

7. Герпес-вирусная инфекция / А.К. Полукчи [и др.]. — М.: Эксмо, 2009. — 304 с.

8. Brennan D.C. et al. Control of cytomegalovirus-associated morbidity in renal transplant patients using intensive monitoring and either preemptive or deferred therapy. Journal of the American Society of Nephrology. 1997 Jan; 8(1): 118-125.

9. Учайкин, В.Ф. Герпесвирусные гепатиты у детей / В.Ф. Учайкин [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2012. - Т. 91, №. 3. - С. 136-142.

10. Смирнов, А.В. Клинические варианты течения ци-томегаловирусного гепатита / А.В. Смирнов // Детские инфекции. - 2008. - Т. 7, № 1. - С. 18-23.

11. Bruminhent J., Razonable R. R. Management of cytomegalovirus infection and disease in liver transplant recipients. World Journal of Hepatology. 2014 Jun; 6(6): 370383.

12. Прокопенко, Е.И. Вирусные инфекции и трансплантация почки / Е.И. Прокопенко // Нефрология и диализ. -2003. - Т. 5, №. 2. - С. 108-116.

13. Barkholt L. M., Johansson B., Veress J., Andersson J. P., Ehrnst A. Polymerase chain reaction for the early diagnosis of cytomegalovirus hepatitis in liver transplant patients. Clinical and Diagnostic Virology. 1995 Aug; 4(2): 121-134.

14. Razonable R. R., Emery V. C. Management of CMV infection and disease in transplant patients. Herpes: The Journal of the IHMF. 2004 Feb; 11(3): 77-86.

15. Razonable R. R., Paya C. V. Herpesvirus infections in transplant recipients: current challenges in the clinical management of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infections. Herpes: The Journal of the IHMF. 2003 Dec; 10(3): 60-65.

16. Chou S. W. Reactivation and recombination of multiple cytomegalovirus strains from individual organ donors. The Journal of infectious diseases. 1989 Jul; 160 (1): 5-11.

17. Sia I. G., Patel R. New strategies for prevention and therapy of cytomegalovirus infection and disease in solid-organ transplant recipients. Clinical Microbiology Reviews. 2000 Jan; 13(1): 83-121.

• Обратные ссылки не определены.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ. ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ.

Цитомегаловирус вызывает различные заболевания. Наиболее тяжелые поражения наблюдаются у пациентов с иммунодефицитом и у новорожденных. ЦМВ способен персистировать в организме хозяина в латентном состоянии после острой инфекции. Реактивация может возникать при развитии иммунной супрессии, что сопровождается репликацией вируса в эпителии протоков почек, секреторных железах и его экскрецией со спермой, слюной, влагалищным отделяемым, грудным молоком.

Первичные ЦМВ-инфекции возникают у серонегативных пациентов, никогда прежде не инфицированных ЦМВ. Вторичные инфекции представляют собой активацию латентной инфекции или реинфекцию у сероположительного пациента. Первичные инфекции, как правило, имеют более тяжелое течение.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ У ПАЦИЕНТОВ БЕЗ НАРУШЕНИЯ ИММУНИТЕТА

Первичная ЦМВ-инфекция у подростков и взрослых может протекать в виде синдрома инфекционного мононуклеоза. При этом ЦМВ-инфекция может сопровождаться рядом осложнений, например, интерстициальной пневмонией. Другими редкими осложнениями ЦМВ-инфекции могут быть гепатит, синдром Гийена-Барре (постинфекционная демиелинизирующая полинейропатия), менингоэнцефалит, миокардит, тромбоцитопения и др.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ НОВОРОЖДЕННЫХ

ЦМВ - один из наиболее частых этиологических факторов внутриутробной и перинатальной инфекции. Наиболее важным источником являются первородящие женщины, впервые перенесшие ЦМВ-инфекцию во время беременности. При вторичных ЦМВ-инфекциях беременных частота внутриутробного заражения плода значительно ниже, а у инфицированных новорожденных она часто протекает бессимптомно. У 25% внутриутробно инфицированных новорожденных наблюдаются симптомы инфекции (желтуха, гепатоспленомегалия, петехии, микроцефалия, хориоретинит, кальцификаты мозга и др.). Последствиями ЦМВ-инфекции являются неврологические осложнения, микроцефалия и отставание умственного развития.

Перинатальное заражение новорожденных обусловлено носительством ЦМВ в слизистой оболочке шейки матки на поздних сроках беременности и кормлением грудью. Перинатальные инфекции новорожденных, как правило, протекают бессимптомно, но могут приводить к нарушению слуха и отставанию умственного развития.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ СПИДОМ

До появления эффективной антиретровирусной терапии ЦМВ-инфекции являлись наиболее частыми оппортунистическими инфекциями при СПИДе. Заболевание чаще развивается в результате реактивации латентной инфекции при уровне CD4+ лимфоцитов менее 0,5 x 10 9 /л. Наиболее частым проявлением является ретинит (85%), реже эзофагит, колит, полирадикулопатия, вентрикулоэнцефалит и др.

ЦМВ-ретинит у больных СПИДом первоначально носит односторонний характер, но без лечения всегда распространяется на другой глаз, приводя к потере зрения.

ЦМВ-ИНФЕКЦИИ В ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ

Повышенная чувствительность реципиентов костного мозга и солидных органов к ЦМВ-инфекциям обусловлена использованием после трансплантации мощных иммуносупрессивных ЛС. Основными источниками инфекции являются донорский орган и переливаемая кровь, также может происходить и активация латентной инфекции у сероположительных реципиентов.

Наиболее угрожающей жизни инфекцией у реципиентов костного мозга является интерстициальная ЦМВ-пневмония, которая обычно развивается в течение 120 дней после пересадки. ЦМВ остается наиболее частым патогеном, выделяемым у реципиентов солидных органов, в частности печени. ЦМВ-гепатиты, особенно часто возникающие после первичной ЦМВ-инфекции, могут приводить к печеночной недостаточности, требующей повторной трансплантации. Кроме того, ЦМВ способствует развитию других оппортунистических инфекций и повышает риск отторжения трансплантата. Наиболее низкая заболеваемость ЦМВ-инфекциями наблюдается у реципиентов почек.

ДИАГНОСТИКА ЦМВ-ИНФЕКЦИЙ

Наиболее широко используется выявление ЦМВ-антигенемии (определение в лейкоцитах с помощью моноклональных антител оболочечного белка ЦМВ - рр65), а также обнаружение ДНК ЦМВ в клиническом материале (метод ПЦР и ДНК-гибридов). При этом виремия может быть обнаружена раньше (за 10-12 дней до появления симптомов заболевания) и чаще, чем при использовании культурального метода. Присутствие ДНК ЦМВ в крови является ранним показателем ЦМВ-инфицирования после трансплантации и предиктором развития ЦМВ-инфекции у пациентов с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Кроме того, оно может служить показателем эффективности проводимой терапии.

Серологические методы (обнаружение антител класса IgМ и/или существенного увеличения титров антител класса IgG к ЦМВ) недостаточно ни для установления факта активной репликации ЦМВ, ни для подтверждения диагноза манифестной ЦМВ-инфекции. В настоящее время эти методы используются в основном для определения серологического статуса донора и реципиента в трансплантологии.

ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Для противовирусной терапии ЦМВ-инфекций могут использоваться ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир. Однако до настоящего времени многие аспекты терапии (оптимальные режимы, комбинирование препаратов, время начала лечения) остаются неясными.

Ганцикловир разрешен для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с иммунодефицитом, а также при ЦМВ-колите, ЦМВ-эзофагите, ЦМВ-гепатите и ЦМВ-менингоэнцефалите. Он может улучшать состояние при ЦМВ-пневмонии у больных СПИДом и реципиентов солидных органов, но, в то же время, малоэффективен при пневмонии у реципиентов костного мозга. Для повышения эффективности в этих случаях его необходимо сочетать с ЦМВ-иммуноглобулином.

В связи со значительной заболеваемостью и летальностью при симптоматической врожденной ЦМВ-инфекции ганцикловир может быть использован для лечения новорожденных, но только при точном установлении диагноза. На основании имеющихся данных можно судить о том, что фармакокинетика, эффективность и токсичность ганцикловира у детей сходны с таковыми у взрослых.

Лечение ганцикловиром обычно проводят в 2 этапа: индукция и поддерживающая терапия (табл. 1).

Таблица 1. Лечение ЦМВ-ретинита у пациентов со СПИДом

Препарат	Этап	Режим дозирования
Ганцикловир (в/в)	Индукция	5 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день; 7,5 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день при неэффективности обычной дозы
	Поддерживающий	5 мг/кг/сут (в диапазоне 5-10 мг/кг/сут)
Ганцикловир (внутрь)	Поддерживающий	1,0 г каждые 8 ч
Ганцикловир (внутриглазной имплант) *	4,5 мг, 5-8 мес
Ганцикловир (внутриглазное введение) *	400 мкг 2 раза в неделю
Фоскарнет (в/в) *	Индукция	90 мг/кг каждые 12 ч, 14-21 день
	Поддерживающий	90-120 мг/кг/сут
Фоскарнет (внутриглазное введение) *	2,4 мг 2 раза в неделю
Цидофовир (в/в) *	Индукция	5,0 мг/кг 1 раз в неделю, 14 дней
	Поддерживающий	3-5 мг/кг каждые 2 нед

* Не зарегистрирован в России

Поддерживающая терапия необходима для большинства пациентов с иммунодефицитом, особенно со СПИДом. Если во время подерживающей терапии происходит рецидив ЦМВ-инфекции, необходимо провести повторный курс индукции.

Пероральный ганцикловир используется в основном для поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита (при умеренно выраженной инфекции), однако при этом чаще наблюдаются рецидивы по сравнению с в/в поддерживающей терапией.

Для уменьшения системной токсичности могут использоваться инъекции ганцикловира (а также фоскарнета и цидофовира) в стекловидное тело или внутриглазные импланты ганцикловира и фоскарнета, которые достаточно эффективно контролируют течение ретинита и значительно улучшают качество жизни у пациентов, не переносящих системную терапию. К осложнениям этого вида терапии относятся кровотечение, инфекции, изменение рефракции зрения и отслойку сетчатки. Кроме того, наблюдалось вовлечение в инфекционный процесс другого глаза и даже генерализация ЦМВ-инфекции.

Эффективность противовирусной терапии следует оценивать клинически и вирусологически (перед началом терапии необходимо исследовать образцы крови и мочи на присутствие вируса и затем повторять исследование каждую неделю).

Учитывая, что ганцикловир выводится почками, в процессе лечения необходимо мониторировать уровень кретинина крови и корригировать дозу в соответствии с клиренсом креатинина. Поскольку ганцикловир обладает миелотоксичностью, он должен с большой осторожностью применяться у пациентов, получавших или получающих другие миелотоксичные препараты, включая зидовудин. Для контроля следует ежедневно или через день определять уровень лейкоцитов или тромбоцитов в крови. При снижении их числа более чем на 50% по сравнению с исходным (или при абсолютном числе лейкоцитов менее или равном 0,5 x 10 9 /л или тромбоцитов менее 25 x 10 9 /л), следует прекратить прием препарата. Индуцированная ганцикловиром нейтропения обычно носит обратимый характер, и показатели возвращаются к норме через 5-7 дней после его отмены. После этого можно возобновить терапию ганцикловиром в прежних или меньших дозах.

Фоскарнет, при равноценнной с ганцикловиром эффективности, оказывает лучшее влияние на выживаемость при ЦМВ-инфекции у пациентов со СПИДом. Комбинация ганцикловира и фоскарнета характеризуется синергидным или, по крайней мере, аддитивным действием in vitro, и превосходит по эффективности монотерапию при рецидивирующем ЦМВ-ретините. Недостатком фоскарнета является худшая переносимость и необходимость наличия постоянного в/в катетера.

Основным преимуществом цидофовира является длительный внутриклеточный период полувыведения и возможность проведения поддерживающей терапии в виде одной инъекции каждые 2 нед.

ПРОФИЛАКТИКА ЦМВ-ИНФЕКЦИЙ

При появлении симптомов ЦМВ-инфекции у реципиентов костного мозга и солидных органов необходимо незамедлительно начинать противовирусную терапию. Препаратом выбора является ганцикловир в/в. У серонегативных реципиентов органов от сероположительного донора дополнительно можно применять ЦМВ-иммуноглобулин (однако его назначение в виде монотерапии при симптоматических ЦМВ-инфекциях недопустимо!).

В целом, существуют 2 стратегии предупреждения ЦМВ-инфекций в трансплантологии: профилактика и упреждающая терапия (табл. 2). Профилактика заключается в использовании противовирусного препарата или ЦМВ-иммуноглобулина немедленно после трансплантации всем пациентам или реципиентам из группы риска (ЦМВ-серонегативные реципиенты органов от ЦМВ-сероположительного донора). При упреждающей терапии противовирусный препарат назначается только при появлении лабораторных признаков репликации ЦМВ.

Таблица 2. Предупреждение ЦМВ-инфекций в трансплантологии

Трансплантация почки		Трансплантация печени, сердца, поджелудочной железы		Трансплантация легких, кишечника
Нет АЛА	АЛА	Нет АЛА	АЛА	Нет АЛА	АЛА
Реципиент(+)	1	2	3 (или 2)	3 (или 2)	3	3
Донор(+)/Реципиент(-)	3 (или 2)	3 (или 2)	3	3	3, 4	3, 4

Примечание:
АЛА - антилимфоцитарные антитела;
Донор(+) - ЦМВ-сероположительный донор;
Реципиент(+) - ЦМВ-сероположительный реципиент;
Реципиент(-) - ЦМВ-сероотрицательный реципиент.
1 - лечение ганцикловиром (в/в) при наличии симптомов заболевания в течение 2-3 нед или до достижения отрицательных результатов обнаружения антигенемии/ДНК вируса
2 - упреждающая терапия ганцикловиром (в/в) в течение 2-3 нед или до достижения отрицательных результатов обнаружения антигенемии/ДНК вируса или до окончания терапии АЛА
3 - профилактика ганцикловиром (1,0 г внутрь каждые 8 ч) в первые 3 мес после трансплантации
4 - ЦМВ-иммуноглобулин

Предпочтение профилактике следует отдавать в следующих ситуациях:

• у всех реципиентов легких и кишечника;
• у ЦМВ-сероотрицательных реципиентов сердца, печени, почек или поджелудочной железы от ЦМВ-сероположительных доноров;
• у ЦМВ-сероположительных реципиентов сердца, печени, почек или поджелудочной железы от сероположительных доноров, реципиентам немедленно после операции проводится индукция антителами к рецепторам Т-лимфоцитов.

ЦМВ-иммуноглобулин у реципиентов печени и почек значительно снижает частоту и тяжесть ЦМВ-инфекций, а также грибковых и паразитарных суперинфекций. Однако у пациентов из группы риска (см. выше) он недостаточно эффективен и не рекомендуется для монотерапии.

Наилучшие результаты достигаются при использовании ганцикловира (5-10 мг/кг/сут в/в или 3,0 г/сут внутрь). Длительность применения следует подбирать индивидуально, в зависимости от вида операции, ЦМВ-статуса реципиента и донора, но она должна составлять не менее 3 мес для предупреждения поздних ЦМВ-инфекций. Преимущества использования индукции ганцикловиром в/в в течение первых 2 нед, а также комбинации противовирусной терапии с ЦМВ-иммуноглобулином не доказано.

Упреждающая терапия ганцикловиром (в/в) имеет ряд недостатков. Во-первых, она не может полностью предупредить развитие ЦМВ-инфекций, а ее значение для профилактики других посттрансплантационных осложнений не изучено. Во-вторых, необходим тщательный мониторинг пациентов с еженедельными визитами в первые 2-3 мес после операции. В-третьих, необходимо иметь диагностические тесты для своевременного выявления активизации репликации ЦМВ. При этом отсутствуют общепризнанные значения уровня репликации вируса, при котором следует начинать упреждающую терапию.

Оглавление диссертации Овсянникова, Мария Александровна :: 2006 :: Санкт-Петербург

Глава II. Методы исследования и характеристика пациентов

Глава III. Частота развития цитомегаловирусной инфекции у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Глава IV. Основные клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Глава VI. Частота развития и особенности течения цитомегаловирусной инфекции в позднем посттрансплантационном периоде

Глава VII. Связь цитомегаловирусной инфекции с другими инфекционными осложнениями, течением основного заболевания и выживаемостью у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Овсянникова, Мария Александровна, автореферат

Актуальность темы. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является высокоэффективным методом лечения гематологических и онкологических больных (Любимова Л.С. и др., 1999; Россиев В.А. и др., 2000; Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., 2002; Румянцев А.Г., Масчан А.А., 2003; Зубаровская Л.С., 2003; Buchner Th. et al., 2000). Однако выраженная иммуносупрессия, отмечающаяся в течение первого года после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, способствует развитию тяжелых бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, в том числе эндогенных (Maury S., et al., 2001; Storek J., et al., 2001). Одним из наиболее частых и опасных инфекционных осложнений является цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). Ее развитие после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток отмечается у большинства (60-80%) пациентов (Масчан А.А., 2001; Савченко В.Г. и др., 2003; Eckle Т. et al., 2000; Einsele Н. et al., 2000; Nichols W.G., Boeckh M., 2000; Wingard J. et al.,

2003), при этом манифестные формы инфекции часто становятся причиной неблагоприятного исхода трансплантации. Так, летальность при цитомегаловирусной пневмонии, несмотря на проведение противовирусной и иммунотерапии, достигает 70% (Ljungman P. et al., 2001; Boeckh М. et al., 2003).

2004). Показано, что несмотря на широкое использование противовирусной профилактики, у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток от неродственного или частично совместимого донора сохраняется наибольший риск развития ЦМВИ и связанной с ней летальности (Peggs K.S. et al., 2000;

Meijer E. et al., 2002; Nichols W.G. et al., 2002). Вместе с тем, уточнение роли других факторов риска развития ЦМВИ нуждается в дальнейшем изучении.

Актуальными остаются вопросы совершенствования диагностики ЦМВИ, так как от своевременного выявления первичного инфицирования или реактивации инфекции зависит тактика ведения пациентов.

На фоне активного использования профилактики и превентивной терапии большое значение приобретает возможность развития ЦМВИ в позднем посттрансплантационном периоде (Broers А.Е. et al., 2000; Kollman С. et al., 2001; Castra-Malaspina H. et al., 2002; Meijer E. et al., 2002). В литературе обсуждаются факторы риска развития поздней ЦМВИ, однако этот вопрос также нуждается в изучении, так как условия реактивации вируса должны быть учтены при определении терапевтической тактики.

Несмотря на многочисленные исследования недостаточно освещенным остается вопрос о восстановлении кроветворения на фоне активной ЦМВИ при использовании противовирусной терапии и назначении колониестимулирующих факторов, взаимосвязь между ЦМВИ и другими инфекционными и неинфекционными осложнениями аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Дальнейшее изучение факторов риска и особенностей течения ЦМВИ, разработка малотоксичных противовирусных препаратов, внедрение в широкую практику иммуноадаптивной терапии позволят приблизить решение проблемы, связанной с ЦМВИ у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

2. Оценить диагностическую значимость при ЦМВИ различных методов (качественного и количественного молекулярно-биологического, серологического).

4. Изучить факторы риска и особенности течения ЦМВИ в позднем посттрансплантационном периоде.

5. Определить влияние ЦМВИ на развитие других инфекционных (вирусных, бактериальных, грибковых) осложнений, течение основного заболевания и исход аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Ранняя ЦМВИ нередко сочетается с проявлениями острой реакции "трансплантат против хозяина", но не оказывает влияния на частоту развития хронической реакции "трансплантат против хозяина".

Научная новизна. Показано, что ЦМВИ после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток чаще развивается у детей и подростков до 15 лет по сравнению с пациентами старшего возраста, причем основным фактором риска является активность инфекции перед трансплантацией. Получены новые данные об отсутствии выраженного влияния антилимфоцитарного глобулина на частоту развития ЦМВИ. Показано значение метода количественной ПЦР в диагностике ЦМВИ и оценке эффективности терапии. При ранней ЦМВИ установлена связь между клиническими проявлениями и величиной вирусной нагрузки, а при поздней ЦМВИ такая зависимость не выявлена. Показано, что ЦМВИ не влияет на частоту развития хронической реакции "трансплантат против хозяина".

Практическая значимость исследования. Выявленные закономерности развития ЦМВИ у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток определяют необходимость проведения лабораторного мониторинга, включающего метод количественной оценки вирусной нагрузки методом ПЦР. С учетом факторов риска развития ЦМВИ и ее манифестных форм обоснован дифференцированный подход (дозы и длительность курса) к назначению схем противовирусной терапии, что позволит уменьшить миелотоксический эффект виростатических препаратов.

Внедрение результатов исследования. Основные результаты работы внедрены в практическую и научно-исследовательскую деятельность клиники трансплантации костного мозга и отделения гематологии клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, отделения химиотерапии лейкозов Детской городской больницы №1 (СПб).

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Цитомегаловирусная инфекция при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток"

1. Цитомегаловирусная инфекция является частым инфекционным осложнением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов всех возрастных групп. Частота ее развития в раннем посттрансплантационном периоде составляет 77% у детей и подростков до 15 лет, 45% у подростков 16-21 года и 50% у взрослых старше 21 года. Вероятность развития ранней цитомегаловирусной инфекции достоверно выше у детей и подростков до 15 лет по сравнению с подростками старше 16 лет и взрослыми (р=0,004).

4. Развитие цитомегаловирусной инфекции до приживления трансплантата существенно замедляет сроки восстановления всех ростков кроветворения по сравнению с пациентами без активной инфекции (для лейкоцитов — 21,9 дней против 17,2 дней, для гранулоцитов - 22,2 дней против 17,7 дней, для тромбоцитов - 27,5 дней против 20,1 дней).

8. Цитомегаловирусная инфекция часто ассоциирована с другими инфекционными осложнениями трансплантации. У 22% пациентов с цитомегаловирусной пневмонией выявляются признаки инвазивного аспергиллеза легких. У серопозитивных пациентов имеется тенденция к более частому развитию бактериального сепсиса, а при наличии активной инфекции - к более частому развитию инфекции, вызванной вирусами простого герпеса и Herpes Zoster.

Всем пациентам и донорам перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток показано определение серологического статуса по ЦМВИ и молекулярно-биологическое исследование. При выявлении лабораторных маркеров активной ЦМВИ в дотрансплантационном периоде рекомендовано проведение превентивной терапии ганцикловиром.

Резюме. Оценка возможностей терапии штаммспецифическими антителами

Инфицирование и реактивация цитомегаловирусной инфекции у пациентов после трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток являются распространенными и нередко фатальными осложнениями. Как было показано ранее, разработка эффективной вакцины против данной инфекции была затруднена, а применение противовирусной терапии, в свою очередь, ограничивалось ее токсичностью и появлением лекарственно-устойчивых штаммов. Ранее в исследованиях, сосредоточенных на поиске возможностей улучшения результатов терапии цитомегаловирусной инфекции, основное внимание уделялось разработке и совершенствованию противовирусных препаратов либо применению Т-клеточной иммунотерапии, позволяющей облегчить течение инфекционного процесса и снизить заболеваемость. В клинических исследованиях изучены факторы риска реактивации цитомегаловирусной инфекции у пациентов на фоне трансплантации костного мозга. Однако полученные данные имели ассоциативный характер.

Цитомегаловирусы — вирусы подсемейства бетагерпесвирусов семейства Herpesviridae. Известно, что в популяции более половины лиц в возрасте до 40 лет инфицированы данным вирусом. После первичного инфицирования и тех или иных клинических проявлений различной степени выраженности вирус персистирует в неактивном состоянии. Однако цитомегаловирусная инфекция является одним из наиболее распространенных осложнений у лиц, перенесших трансплантацию костного мозга. Предыдущие исследования по изучению механизмов реактивации цитомегаловирусной инфекции у таких пациентов были сосредоточены на изучении роли Т-лимфоцитов. Лишь отдельными исследователями рассматривались предположения о том, что антитела, продуцируемые В-лимфоцитами, играют определенную, но, похоже, вспомогательную роль в противовирусной защите. Более того, результаты проводимых клинических испытаний с применением антител не были удовлетворительными.

Тем не менее коллективом исследователей под руководством профессора Джеффри Р. Хилла (Geoffrey R. Hill) на моделях трансплантации костного мозга у лабораторных мышей было показано, что активность штаммспецифических антител В-лимфоцитов прямо определяет супрессию цитомегаловирусов без необходимости в каких-либо других иммунных клетках.

В ходе исследования ученые инфицировали лабораторных животных штаммами цитомегаловируса, после чего наблюдали симптомы первичной инфекции, вслед за чем — реконвалесценцию животных с закономерной персистенцией вирусной инфекции.

3 мес спустя лабораторным мышам проводили трансплантацию костного мозга на фоне эффективной иммуносупрессивной терапии. В серии дальнейших экспериментальных наблюдений командой исследователей установлено, что В-лимфоциты играют ключевую роль в контроле активности цитомегаловирусов. Так, у мышей, подвергшихся трансплантации костного мозга и не имеющих ранее синтезированных специфических антител вследствие терапевтической иммуносупрессии, наблюдалась реактивация цитомегаловирусной инфекции спустя 10 дней после трансплантации. После проведения оценки 8 различных штаммов цитомегаловирусов ученые констатировали, что животные, получавшие антитела того же штамма вируса, которому они ранее подвергались, были полностью защищены от вирусной реактивации.

Таким образом, наблюдаемые результаты позволили авторам описать механизмы реактивации цитомегаловируса после трансплантации, а также предложить потенциальную лечебную стратегию, позволяющую избежать ограничений клеточной терапии.

В заключение исследователи подчеркнули, что в будущем может быть разработана терапевтическая модель, основанная на заборе типоспецифических антител у пациентов, подвергшихся ранее вирусному инфицированию и в дальнейшем перенесших трансплантацию костного мозга. Далее, согласно дизайну модели лечения, такие антитела будут очищены и реплицированы в лабораторных условиях, а затем возвращены пациенту после трансплантации. В настоящее время командой исследователей проводятся клинические испытания по проверке предложенного терапевтического подхода.

• Fred Hutchinson Cancer Research Center (2019) Scientists learn how common virus reactivates after transplantation: Antibody-producing B cells, not disease-fighting T cells, protect against reactivation of cytomegalovirus. ScienceDaily, Jan. 17.
• Martins J.P., Andoniou C.E., Fleming P. et al. (2019) Strain-specific antibody therapy prevents cytomegalovirus reactivation after transplantation. Science, 363(6424): 288–293.

Наталья Савельева-Кулик