Латентная хроническая инфекция что это
Д. Т. Абдурахманов, Кафедра терапии и профессиональных болезней ММА им. И. М. Сеченова
Как известно, при хронической вирусной инфекции для персистирования вирусы используют различные механизмы, среди которых наиболее важными являются нецитопа тический способ репликации в клетках организма хозяина и возможность формирования латентного состояния, позволяющего вирусу избегать иммунного надзора [5]. В последние годы благодаря достижениям молекулярной биологии латентная вирусная инфекция привлекает все большее внимание. Классическим примером латентной инфекции является вирус простого герпеса, который, как установлено, может длительное время сохраняться в клетках нервной системы, не экспрессируя свои антигены, что делает его недоступным для иммунной системы [36]. В настоящее время возможность формирования латентной инфекции установлена и для вируса гепатита В (HBV). Клинико-биологическое значение и механизмы формирования латентной HBV инфекции, а также трудности ее диагностики изучаются в настоящее время достаточно интенсивно и являются предметом дискуссий. В данном обзоре мы попытались представить современное состояние этой проблемы.
До настоящего времени хроническая HBV инфекция определялась как наличие в сыворотке крови поверхностного антигена HBV (HBsAg) в течение более 6 мес. после инфицирования, при этом термин "хроническая инфекция" включает в себя различные варианты сосуществования микро- и макроорганизмов. При HBV инфекции спектр и выраженность клинических проявлений зависят от взаимоотношений вируса и иммунной системы хозяина, варьируя от бессимптомного носительства вируса до тяжелого поражения различных органов и систем, прежде всего печени, но при всех формах хронической HBV инфекции обязательным ее условием являлось наличие в сыворотке крови HBsAg. Исчезновение HBsAg и появление антител к нему рассматривалось как признак освобождения организма от вируса, т.е. прекращения инфекции.
Однако в последние годы установлено, что у ряда больных, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может обнаруживаться ДНК вируса (HBVDNA) [6, 30, 31, 39]. При этом в сыворотке либо выявляли маркеры перенесенной HBV инфекции (антитела к антигенам вируса, прежде всего "изолированные" anti-HBc), которые, как теперь считают, могут быть признаком хронической латентной HBV инфекции, либо имело место отсутствие всех маркеров HBV (серонегативная инфекция) [8, 24, 31]. Клинико-морфологические исследования более ранних лет свидетельствовали об идентичности активности и стадии печеночного процесса у больных хроническими заболеваниями печени с наличием "изолированных" anti-HBc и у больных с HBs-антигенемией [1]. Отсутствие сывороточных маркеров персистирования вирусной инфекции (HBsAg и/или HBeAg) при сохранении вируса в организме объясняют двумя основными причинами: очень низкой репликативной активностью вируса, вследствие чего экспрессия вирусных антигенов значительно подавлена [23]; и наличием мутаций в геноме вируса, ведущих к нарушению синтеза вирусных антигенов, а также изменению их структуры, прежде всего HBsAg (HBsAg-мутантный штамм), что препятствует выявлению антигенов в крови доступными тест-системами [9]. Механизмы развития низкоуровневой репликации HBV остаются неизученными, хотя известно, что суперинфекция вирусом гепатита D и/или С может оказывать ингибирующее влияние на репликацию HBV, что приводит к снижению уровня виремии HBV и клиренсу HBeAg, а в случае с HCV клиренсу не только HBeAg, но и HBsAg [2, 21, 32, 34]. Также отмечено, что алкоголь может вмешиваться в механизмы репликации вируса, и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, часто единственным маркером хронической HBV инфекции являются anti-HBc [25]. Аналогичное влияние на HBV характерно, в ряде случаев, и для вируса иммунодефицита человека (HIV). Так, в одном из исследований у 43% HIV-инфицированных в крови выявлялись anti-HBc, как единственный маркер сопутствующей HBV инфекции, при этом у 90% из них в сыворотке определялась HBVDNA [17].
В отсутствие других факторов большое значение в формировании низкоуровневой репликации HBV отводят мутациям в различных участках генома вируса, прежде всего в области перекреста С и Х генов, ответственных за репликацию вируса [28, 29].
В связи с этим возникает вопрос о роли латентной HBV инфекции в развитии хронических диффузных поражений печени. Ряд авторов отмечают, что наличие латентной HBV инфекции у больных хроническим гепатитом С связано с более тяжелым течением болезни и низким ответом на противовирусную терапию [7, 15, 40]. Улиц с алкогольным поражением печени наличие "изолированных" anti-HBc обусловливает неблагоприятный прогноз вследствие повышенного риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [3].
Несомненным фактом является то, что больные латентной HBV инфекцией могут быть источниками вируса и отвечать за развитие посттрансфузионного гепатита и инфицирование реципиентов донорских органов, особенно печени. Так, отмечены случаи, когда переливание крови и трансплантация органов от anti-HBc/anti-HBs позитивных доноров приводит к инфицированию реципиентов [10, 14, 18, 38]. Это связано с тем, что скрининг на HBV основывается на выявлении HBsAg, который не обнаруживается в случаях латентной инфекции, а также с тем, что обычные методы ПЦР не способны выявлять низкий уровень виремии. Широко обсуждается роль латентной HBV инфекции в развитии цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Установлено, что, несмотря на клиренс HBsAg, возможно прогрессирование болезни вплоть до гепатоцеллюлярной карциномы [19, 26, 27, 33]. Если развитие гепатоцеллюлярной карциномы объясняют интеграцией генома вируса в геном клеток печени с последующей активацией про-онкогенов и подавлением опухоль-супрессорных генов, главным образом р53 (один из возможных механизмов развития рака печени), то патогенез повреждений печени при латентной вирусной инфекции остается неясным. В ряде исследований у больных с поражением печени неизвестной этиологии, имеющих признаки умеренной и высокой активности воспалительного процесса и далеко зашедшего фиброза в отсутствие серологических маркеров HBV инфекции, при использовании высокочувствительных методов ПЦР - "nested" PCR - в сыворотке выявлялась HBVDNA, а при иммунногистохимическом исследовании в ткани печени - антигены HBV [11]. Это позволяет обсуждать роль латентной HBV инфекции в развитии криптогенных поражений печени, хотя сами авторы не исключают этиологическое значение еще неизвестных гепатотропных вирусов.
Известно, что длительная иммунносупрессивная терапия (химиотерапия опухолей, лечение аутоиммунных заболеваний, профилактика реакции отторжения трансплантата), прежде всего применение глюкокортикостероидов, может привести к реактивации латентной HBV инфекции, вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом [16, 20, 22, 35]. В патогенезе реактивации латентной HBV инфекции на фоне иммунносупрессивной терапии основное значение придают действию глюкокортикостероидов. Так, известно, что геном HBV содержит глюкокортикоид-чувствительные участки, активация которых усиливает репликацию вируса, продукцию и экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов [12,37]. При этом поражение печени в ходе терапии глюкокортикостероидами обусловлено прямым цитопатическим действием вируса - усиленный синтез вирусных антигенов, прежде всего HBsAg, приводит к их избыточному накоплению в цитоплазме клеток печени, с последующей дистрофией, некрозом гепатоцитов и развитием тяжелого холестатического поражения печени. В качестве примера можно привести особую клиническую форму хронического гепатита В - фиброзирующий холестатический гепатит, развивающийся у лиц, которым после трансплантации печени длительно проводят иммунносупрессивную терапию глюкокортикостероидами [4,13]. Эта форма хронического" гепатита В по своим клинико-морфологическим признакам похожа на поражение печени при дефиците а l-антитрипсина, что, по-видимому, связано с общностью генеза поражения гепатоцитов: в первом случае в клетке накапливается HBsAg, во втором а l-антитрипсин. Поражение печени возможно и при резкой отмене глюкокортикостероидов, когда на фоне прекращения иммунносупрессивного действия глюкокортикостероидов и в ответ на повышенную экспрессию вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов, прежде всего HBcAg, происходит иммунноопосредованный цитолиз гепатоцитов цитотоксическими лимфоцитами - так называемый синдром "рикошета".
"HBsAg-мутантная" инфекция (при которой в крови циркулирует структурно-измененный поверхностный антиген) представляет серьезную опасность для населения. Во-первых, она является потенциальным источником заражения реципиентов крови и донорских органов, так как во многих странах мира HBsAg является основным и единственным скрининговым маркером HBV-инфекции. Во-вторых, "HBsAg-мутантный" штамм является серьезной проблемой для программ вакцинации, так как вакцин-индуцированные антитела не обеспечивают иммунитет от инфицирования HBsAg-мутантным штаммом ("вакцин-ускользающий штамм"). У таких пациентов, несмотря на наличие в сыворотке anti-HBs, инфицирование такими штаммами может вызвать гепатит В. Данный штамм может также привести к реинфицированию печени в посттрансплантационном периоде, несмотря на профилактику специфичным иммуноглобулином (HBIg), который представляет собой поликлональные антитела к основным эпитопам поверхностного антигена HBV. Вследствие изменения структуры поверхностного антигена у HBsAg-мутантного штамма, антитела неспособны нейтрализовать вирус и предотвратить развитие инфекции.
Таким образом, анализ результатов исследований, посвященных этой проблеме, позволяет охарактеризовать латентную HBV инфекцию как гепатит В с наличием показателей репликации вируса (обнаружение HBV DNA в сыворотке крови и/или ткани печени) при отсутствии других серологических маркеров, указывающих на персистирование вируса (прежде всего негативный результат выявления HBsAg). Можно выделить два варианта латентной HBV инфекции. При первом, низкий уровень репликации HBV и, как следствие, пониженный синтез и экспрессия вирусных антигенов обусловлены влиянием ряда факторов: адекватного ответа иммунной системы; ингибирующего влияния на HBV других вирусов /HCV, HDV, HIV/; мутаций в определенных участках генома вируса, ответственных за его репликативную активность. При втором варианте репликация вируса не подавлена, HBsAg синтезируется и экспрессируется, но не выявляется современными коммерческими тест-системами вследствие мутаций, изменяющих структуру его основных детерминант.
В настоящее время можно считать установленными следующие факты, имеющие значение для клинической практики:
До настоящего времени остаются неясными патогенетические механизмы развития поражений печени при латентной HBV инфекции. Каким образом столь низкая репликативная активность вируса может вызывать воспалительные изменения в печени? Служит ли выявление латентной HBV инфекции у больных с криптогенными заболеваниями печени доказательством ее этиологической роли или она лишь фон, пусть и неблагоприятный, на котором реализует свое действие какой-либо еще неизвестный агент? Кроме того, требует своего изучения и возможная триггерная роль латентной HBV инфекции в развитии аутоиммунного гепатита, при котором могут выявляться антитела к HBV, в том числе "изолированные" anti-HBc.
Учитывая возросшее значение и роль латентной HBV инфекции в развитии поражений печени, весьма актуальной становится разработка доступных, воспроизводимых и чувствительных способов ее диагностики. Появление в широкой клинической практике диагностических препаратов, способных выявлять мутантные формы вируса гепатита В и его антигены, способствовало бы более углубленному изучению патогенетических механизмов формирования латентной HBV инфекции и ее роли в развитии болезней печени.
Полный текст:
В обзоре представлены данные литературы, отражающие характеристику, формирование, особенности течения, диагностики и профилактики латентной формы инфекции, вызванной вирусом гепатита B (ВГВ). Латентная форма вирусного гепатита B (ЛГВ) характеризуется низким уровнем репликации ВГВ, когда ДНК вируса выявляется в печени в низких концентрациях (менее 200 МЕ/мл) и может не обнаруживаться в сыворотке, но могут присутствовать антитела к ядерному белку (анти-НВс) и/или поверхностному (антиHBs) белку ВГВ. В большинстве случаев ЛГВ вызвана вирусом, геномы которого репликативно компетентны и сопоставимы с генетической гетерогенностью изолятов вируса от лиц с HBsAg-положительным гепатитом B. В индукцию и поддержание латентной формы инфекции вовлечены факторы хозяина. Клиническое выздоровление при инфекции ВГВ отражает не полную эрадикацию вируса, а лишь способность иммунной системы держать под контролем репродукцию оставшихся в печени вирусов после клинического разрешения болезни. Многочисленные клинические исследования показывают, что любые условия, вызывающие иммуносупрессию, могут спровоцировать реактивацию ЛГВ с появлением типичного серологического профиля активной инфекции. Клиническое значение латентной инфекции ВГВ определяется тремя ключевыми моментами: 1) передача вируса в основном происходит при переливании крови и трансплантации печени с последующим развитием острого гепатита B у реципиента; 2) на фоне иммуносупрессии возможна реактивация ЛГВ; 3) латентная инфекция ВГВ способствует прогрессированию хронических заболеваний печени другой этиологии и играет определенную роль в гепатоканцерогенезе. Тестирование на анти-HBc является простой мерой предосторожности для предотвращения передачи ВГВ при переливании крови, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Использованы 60 источников литературы, из них 3 отечественных и 57 зарубежных, представленных в следующих информационных системах: PubMed, Google Scholar, Scopus, Springer, The Cochrane Library, Wiley Online Library, РИНЦ.
1. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012; 57:167—185.
2. Raimondo G., Allain J. P., Brunetto M. R. et al. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2008; 49:652—657.
3. Cacciola I., Pollicino T., Squadrito G. et al. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease. N Engl J Med 1999; 341:22—26. doi: 10.1056/NEJM199907013410104.
4. Wasley A., Kruszon-Moran D., Kuhnert W. et al. The prevalence of hepatitis B virus infection in the United States in the era of vaccination. J Infect Dis 2010; 202:192—201.
5. Лопаткина Т. Н., Волчкова Е. В., Абдурахманов Д. Т. и др. Реактивация HBV инфекции у больных с лимфомой. Медицинский совет 2013; 5—6:40—45.
6. Raimondo G., Caccamo G., Filomia R. et al. Occult HBV infection. Semin Immunopathol 2013; 35:39—52. doi:10.1007/s00281-012-0327-7.
7. Raimondo G., Pollicino T., Cacciola I. et al. Occult hepatitis B virus infection. J Hepatol 2007; 46:160—170.
8. Pollicino T., Raffa G., Costantino L. et al. Molecular and functional analysis of occult hepatitis B virus isolates from patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 2007; 45:277—285. doi:10.1002/hep.21529.
9. Torbenson M., Thomas D. L. Occult hepatitis B. Lancet Infect Dis 2002; 2:479—486.
10. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009; 50:22742. doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001.
11. Zoulim F. New insight on hepatitis B virus persistence from the study of intrahepatic viral cccDNA. J Hepatol 2005; 42:302—308. doi:10.1016/j.jhep.2004.12.015.
12. Penna A., Artini M., Cavalli A. et al. Long-lasting memory T cell responses following self-limited acute hepatitis B. J Clin Invest 1996; 98:1185—1194. doi:10.1172/JCI118902.
13. Rehermann B., Ferrari C., Pasquinelli C. et al. The hepatitis B virus persists for decades after patients recovery from acute viral hepatitis despite active maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response. Nat Med 1996; 2:1104—1108. doi: 10.1038/nm1096-1104.
14. Pollicino T., Squadrito G., Cerenzia G. et al. Hepatitis B virus maintains its pro-oncogenic properties in the case of occult HBV infection. Gastroenterology 2004; 126:102—110. doi:10.1053/j.gastro.2003.10.048.
15. Wong D. K., Huang F. Y., Lai C. L. et al. Occult hepatitis B infection and HBV replicative activity in patients with cryptogenic cause of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2011; 54:829—836. doi:10.1002/hep.24551.
17. Mulrooney-Cousins P. M., Michalak T. I. Persistent occult hepatitis B virus infection: experimental findings and clinical implications. World J Gastroenterology 2007; 13:5682—5686. DOI: 10.3748/wjg.v13.i43.5682.
18. Bes M., Vargas V., Piron M. et al. T cell responses and viral variability in blood donation candidates with occult hepatitis B infection. J Hepatol 2012; 56:765—774. doi: 10.1016/j.jhep.2011.11.011.
19. Stuart C., James W. T., Velema M. et al. Occult hepatitis B in persons infected with HIV is associated with low CD4 counts and resolves during antiretroviral therapy. J Med Virol 2009; 81:441—445. DOI: 10.1002/ jmv.21422.
21. Guidotti L. G., Chisari F. V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunol 2001; 19:65— 91. DOI:10.1146/annurev.immunol.19.1.65.
22. Lucifora J., Durantel D., Testoni B. et al. Control of hepatitis B virus replication by innate response of HepaRG cells. Hepatology 2010; 51:63—72. DOI: 10.1002/hep.23230.
24. Lieberman P. M. Chromatin organization and virus gene expression. J Cell Physiol 2008; 216:295—302. DOI: 10.1002/jcp.21421.
27. Cougot D., Allemand E., Riviere L. et al. Inhibition of PP1 phosphatase activity by HBx: A mechanism for the activation of hepatitis B virus transcription. Sci Signal 2012; 5(205):ra1. DOI: 10.1126/scisignal.2001906.
28. El Chaar M., Candotti D., Crowther R. A. et al. Impact of hepatitis B virus surface protein mutations on the diagnosis of occult hepatitis B virus infection. Hepatology 2010; 52:1600—1610. DOI:10.1002/hep.23886
29. Pollicino T., Amaddeo G., Restuccia A. et al. Impact of hepatitis B virus (HBV) preS/S genomic variability on HBV surface antigen and HBV DNA serum levels. Hepatology 2012; 56:434—443. DOI:10.1002/hep.25592.
30. Hollinger F. B. Hepatitis B virus infection and transfusion medicine: science and the occult. Transfusion 2008; 48:1001—1026. DOI:10.1111/j.1537-2995.2008.01701.x.
32. Allain J. P., Cox L. Challenges in hepatitis B detection among blood donors. Curr Opinion Hematol 2011; 18:461—466. DOI: 10.1097/MOH.0b013e32834bac10.
33. Hollinger F. B., Sood G. Occult hepatitis B virus infection: a covert operation. J Viral Hepat 2010; 17:1—15. DOI:10.1111/j.1365-2893.2009.01245.x.
34. Голосова Т. В., Сомова А. В., Туполева Т. А. и др. Тестирование доноров и эволюция посттрансфузионного гепатита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1999; 9:32—36.
35. Allain J. P., Belkhiri D., Vermeulen M. et al. Characterization of occult hepatitis B virus strains in South African blood donors. Hepatology 2009; 49:1868—1876. DOI: 10.1002/hep.22879.
36. Stramer S. L., Wend U., Candotti D. et al. Nucleic acid testing to detect HBV infection in blood donors. N Engl J Med 2011; 364:236—247. DOI: 10.1056/NEJMoa1007644.
37. Esposito A., Sabia C., Iannone C. et al. Occult hepatitis infection in transfusion medicine: screening policy and assessment of current use of anti-HBc testing. Transfus Med Hemother 2017; 44:263—272. doi:10.1159/000460301.
38. Туполева Т. А., Игнатова Е. Н., Гуляева А. А. и др. Скрининг донорской крови на антитела к ядерному антигену вируса гепатита В как инструмент повышения безопасности трансфузий для больных заболеваниями системы крови. Клиническая лабораторная диагностика 2016; 61:311—316.
39. Туполева Т. А., Романова Т. Ю., Гуляева А. А. Опасность передачи вирусов гепатитов В и С с кровью доноров. Гематология и трансфузиология 2017; 62:32—36.
41. Komiya Y., Katayama K., Yugi H. et al. Minimum infectious dose of hepatitis B virus in chimpanzees and difference in the dynamics of viremia between genotype A and genotype C. Transfusion 2008; 48:286—294. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2007.01522.x
42. Allain J. P., Mihaljevic I., Gonzalez-Fraile M. I. et al. Infectivity of blood products from donors with occult hepatitis B virus infection. Transfusion 2013; 53:1405—1415. DOI: 10.1111/trf.12096.
43. Cheung C. K., Lo C. M., Man K. et al. Occult hepatitis B virus infection of donor and recipient origin after liver transplantation despite nucleoside analogue prophylaxis. Liver Transplant 2010; 16:1314—1323. DOI: 10.1002/lt.22169.
46. Kusumoto S., Tanaka Y., Mizokami M. et al. Reactivation of hepatitis B virus following systemic chemotherapy for malignant lymphoma. Inter J Hematol 2009; 90:13—23. DOI: 10.1007/s12185-009-0359-5.
47. Lalazar G., Rund D., Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br J Haematol 2007; 136:699—712. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2006.06465.x.
48. Ritchie D., Piekarz R. L., Blombery P. et al. Reactivation of DNA viruses in association with histone deacetylase inhibitor therapy: a case series report. Нaematologica 2009; 94:1618—1622. doi:10.3324/haematol.2009.008607.
50. Yeo W., Chan T. C., Leung N. W. et al. Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab. J Clin Oncol 2009; 27:605—611. DOI: 10.1200/JCO.2008.18.0182
51. Onozawa M., Hashino S., Izumiyama K. et al. Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface antigen antibody and reverse seroconversion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with previous hepatitis B virus infection. Transplantation 2005; 79:616—619. DOI: 10.1097/01.TP.0000151661.52601.FB
52. Vigano M., Vener C., Lampertico P. et al. Risk of hepatitis B surface antigen seroreversion after allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 2011; 46:125—131. DOI:10.1038/bmt.2010.70
53. Туполева Т. А., Гармаева Т. Ц., Куликов С. М. Протокол мониторинга вирусологического статуса больных заболеваниями системы крови c целью реализации стратегии повышения вирусной безопасности трансфузий // В кн.: Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови / Под ред. В. Г. Савченко. — М.: Практика, 2018; т. 1, с. 143—158.
54. Гармаева Т. Ц., Куликов С. М. Доноры и реципиенты компонентов крови как сцепленные объекты изучения в эпидемиологических популяционных исследованиях. Тер архив 2015; 87:134—138.
55. Sanchez M. J., Buti M., Homs M. et al. Successful use of entecavir for a severe case of reactivation of hepatitis B virus following polychemotherapy containing rituximab. J Hepatol 2009; 51:1091—1096. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.07.012
56. Raimondo G., Cacciamo G., Saitta C. Hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection: additive players in chronic liver disease. Ann Hepatol 2005; 4:100—106.
57. Bellecave P., Gouttenoire J., Gajer M. et al. Hepatitis B and C virus coinfection: a novel model system reveals the absence of direct viral interference. Hepatology 2009; 50:46—55. DOI: 10.1002/hep.22951.
59. Shi Y., Wu Y. H., Wu W. et al. Association between occult hepatitis B infection and the risk of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Liver Intern 2012; 32:231—240. DOI: 10.1111/j.1478-3231.2011.02481.x
60. Fwu C. W., Chien Y. C., You S. L. et al. Hepatitis B virus infection and risk of intrahepatic cholangiocarcinoma and non-Hodgkin lymphoma: a cohort study of parous women in Taiwan. Hepatology 2011; 53:1217—1225. DOI: 10.1002/hep.24150.
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.
Г.И. Абелев. Что такое опухоль
Кафедра инфекционных болезней
ЛАТЕНТНЫЕ ФОРМЫ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В и C У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТA
Жданов Константин Валерьевич
Автореферат диссертации на соискание звания доктора медицинских наук
14.00.10 - инфекционные болезни
Материал предоставлен сайтом (www.infectology.ru/)
Результаты собственных исследований
Комплексные клинико-лабораторные и морфологические исследования позволили выявить некоторые закономерности скрытого течения HBV- и HCV-инфекций. Так, все инфицированные ВГВ, большинство из которых (70,2%) поступали на обследование после обнаружения HBsAg при сдаче крови в качестве доноров, считали себя "абсолютно здоровыми", никаких жалоб не предъявляли и ранее ВГ, как правило, не болели. При тщательном расспросе и выяснении эпидемиологического анамнеза было установлено, что пациенты гораздо чаще делали ссылки на возможное заражение при различных парентеральных вмешательствах (84,4%), чем при внутривенном введении наркотиков (11,4%), половых контактах с больными ГВ (2,1%) и, особенно, рождении от HBV-инфицированных матерей (2,1%). Полученные данные не совпадают с современной эпидемиологической характеристикой гемоконтактных вирусных гепатитов [Огарков П.И., 1996; Шахгильдян И.В., 1999; Шляхтенко Л.И. и соавт., 1999]. Вероятно, это связано с тем, что основная масса обследованных не располагала информацией об источниках инфекции в своих семьях, а специальные методы эпидемиологического расследования не входили в задачи настоящего исследования. Учитывая "расплывчатость" и неточность эпидемических предпосылок, а в некоторых случаях невозможность их определения, предполагаемую длительность инфекции удалось установить только у трети пациентов (34,7%). При этом в 48,6% она составила менее 3-х лет и в 51,4% - более 3-х лет.
При общеклиническом и ультрасонографическом обследовании было установлено, что латентные формы HBV-инфекции протекают бессимптомно или с минимальными невыраженными клиническими признаками. Однако при УЗИ органов брюшной полости в 56% случаев обнаруживались патологические изменения со стороны желчного пузыря в виде косвенных признаков хронического холецистита (28,4%) и его дискинезии (27,6%), что согласуется с результатами С.С.Бацкова (1995) и В.А.Ратникова (1999). С одной стороны, это подтверждает литературные данные о возможной внепеченочной репликации ВГВ [Апросина З.Г., 1998; Подымова С.Д., 1998], а с другой стороны, является свидетельством формирования хронической очаговой инфекции желчевыводящих путей.
При оценке средних значений биохимических характеристик наблюдались минимальное повышение активности АлАТ (71,1+11,0Е/л, норма 8-54) и незначительная диспротеинемия, характеризующаяся повышением относительного содержания g-глобулинов (20,2+0,4%, норма 12-18) и снижением альбуминов (50,7+0,6%, норма 52-65). Все остальные показатели оставались в норме.
Выявление специфических маркеров HBV-инфекции показало, что все обследованные являлись инфицированными ВГВ (у всех определялись HBsAg, анти-НВс при отсутствии анти-HBs), причем в 22,7% по наличию HBeAg и в 38,3% по наличию ДНК HBV в фазе активной вирусной репликации. Обнаружение в 45,4% анти-HBc IgM могло свидетельствовать, что почти половина пациентов находилась в острой стадии инфекции или в стадии реактивации.
С одной стороны, наличие минимальных биохимических изменений и активной вирусной репликации (в 23-38%) не соответствует ряду публикаций [Хазанов А.И. и соавт., 2000; Dragosics B. и соавт., 1987], поскольку в поле зрения исследователей довольно часто попадают доноры с нормальным уровнем трансаминаз . С другой стороны, полученные результаты согласуются с мнением других авторов [Евдокимова Т.В., 1990; Сычев А.В. и соавт., 1999] и свидетельствуют о большей разнородности пациентов с бессимптомной HBV-инфекцией.
В процессе углубленного клинико-морфологического обследования пациентов с латентными формами ГВ в подавляющем большинстве случаев устанавливалось хроническое течение (91,5%). Острое течение наблюдалось у 12 человек (8,5%) и характеризовалось во всех случаях наличием анти-HBc IgM, отсутствием фиброза и активности патологического процесса по шкале Кноделя (ИГА=0), что достоверно отличало его от хронического течения.
Проведенный корреляционный анализ у пациентов с латентной HBV-инфекцией выявил множественные прямые достоверные взаимосвязи между вирусной репликацией (HBeAg, ДНК HBV), с одной стороны, а также биохимическими (включая АлАТ: r=0,44; p фазы интеграции не существует, а возбудитель всегда находится в состоянии репликации. При этом выполненная у 20 человек с латентной HCV-инфекцией в крови количественная ПЦР установила относительно низкую " вирусную нагрузку ", которая колебалась в пределах от 22249 до 555000 копий РНК в 1 мл, что свидетельствовало о невысокой репликативной активности возбудителя. Необходимо отметить обнаруженную прямую достоверную корреляцию между наличием в крови анти-HCVcore IgM и РНК HCV (r=0,28; p виремии . Кроме того, при сравнительном анализе было установлено, что генотип 3а и микст-генотип достоверно чаще наблюдались у лиц, злоупотребляющих внутривенным введением наркотиков. Генотип 1b статистически значимо ассоциировался с большей длительностью инфекции (p 3-х баллов - 90,9+13,5% и 47,1+15,0%, p рекомбинантным интерфероном-a (реальдирон - 10, роферон-А - 1, интрон-А - 1) с синтетическими аналогами нуклеозидов (фамцикловир - 7, ацикловир - 3, ламивудин - 2) и 2 человека - монотерапию рекомбинантным интерфероном-a (реальдирон). Интерферон-a назначался по 3 млн МЕ 3 раза в неделю, фамцикловир (фамвир) - по 250 мг 3 раза в сутки, ацикловир - по 400 мг 2 раза в сутки, ламивудин (эпивир) - по 150 мг 1 раз в сутки. Общая продолжительность противовирусной терапии составляла 6 месяцев. В контрольную группу были включены 16 пациентов с латентно протекающим ГВ, получившие только базисную терапию (поливитамины, гепатопротекторы и др.).
Учитывая полученные в последнее время результаты о преимуществе комбинированной противовирусной терапии по сравнению с монотерапией ИФН-a , мы провели сравнительный анализ между сочетанным применением ИФН-a с синтетическими аналогами нуклеозидов и использованием ИФН-a в монорежиме у больных с латентно протекающим ГС.
Полученные результаты выявили отсутствие достоверных различий в зависимости от вида противовирусной терапии по основным биохимическим и вирусологическим показателям в период проведения этиотропного лечения. Так, частота первичной ремиссии при комбинированной терапии хотя и была выше (80,0+10,7%), чем при монотерапии (66,7+14,2%), различия были статистически не значимыми. Однако через 6 месяцев после окончания терапевтического курса у пациентов с латентной HCV-инфекцией, получавших комбинированную терапию (по сравнению с монотерапией), отмечалось достоверное снижение активности АлАТ (40,5+6,9 Е/л и 72,0+13,7 Е/л; p 0,05).
Таким образом, комбинированная противовирусная терапия по сравнению с монотерапией ИФН-a у больных с латентно протекающим ГС оказалась достоверно более эффективной не в период длительного лечения и сразу после его окончания, а в отношении достижения стойкого постоянного ответа.
F1 = -19,1 + возраст + 2,6 х ИГА - 3,5 х фиброз
F2 = -8,2 + 0,6 х возраст + 0,8 х ИГА + 0,2 х фиброз
В данных формулах: F1 - модель дискриминантных функций при отсутствии стабильной ремиссии; F2 - модель дискриминантных функций при появлении стабильной ремиссии; возраст - количество полных лет на момент обследования; ИГА - индекс гистологической активности Кноделя в баллах; фиброз - выраженность фиброза в баллах.
Подставив значения перечисленных признаков в эти две формулы, мы получим, соответственно, два значения. То из них, которое будет абсолютно большим, и соответствует окончательному исходу противовирусной терапии. Например, если значение F2 больше значения F1, то больной, вероятно, "ответит" на терапию стабильной ремиссией.
Недостаточная эффективность противовирусной терапии гепатитов В и С заставляет искать новые дополнительные пути ее усиления, главным образом, за счет патогенетических средств. В этой связи у 13 человек с латентными формами ГВ в фазе репликации изучалась эффективность нового отечественного препарата глутоксима, который назначался по 1 мл парентерально ежедневно в течение 1 месяца. В контрольную группу были включены 16 пациентов с тем же диагнозом, получавшие только базисную терапию (поливитамины, гепатопротекторы и др.). Полученные результаты свидетельствуют о достоверном снижении частоты выявления ДНК HBV и уровня активности АлАТ в опытной группе, по сравнению с контрольной, уже через 1 месяц к концу лечения. При этом первичная ремиссия была достигнута более, чем у трети больных, и составила 38,5+13,3% в опытной группе и 6,3+6,3% в контрольной (p 0,05).
В процессе совершенствования диагностических алгоритмов, вопросов диспансерного наблюдения и военно-врачебной экспертизы военнослужащих с латентной HBV- и HCV-инфекцией на основании полученных результатов можно констатировать, что выявление HBsAg и анти-HCV должно быть показанием для углубленного обследования в условиях специализированного стационара с обязательным исследованием крови на активность АлАТ и маркеры вирусной репликации (HBeAg, ДНК HBV, анти-HCVcore IgM, РНК HCV). При обнаружении цитолитического синдрома и/или репродукции возбудителей должна выполняться пункционная биопсия печени с целью определения степени активности и стадии патологического процесса, а также ДНК HBV или РНК HCV при отсутствии маркеров вирусной репликации в крови. Граждане с латентно протекающим хроническим гепатитом В или С с повышенным уровнем АлАТ и/или наличием в крови маркеров репликативной активности вирусов при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу, а также военнослужащие по призыву должны признаваться ограниченно годными к военной службе. При нормальных показателях АлАТ и отсутствии в крови маркеров активной вирусной репликации может приниматься экспертное решение о годности к военной службе с незначительными ограничениями и с последующим диспансерным наблюдением.
Читайте также:
