Интенсивная терапия системной красной волчанки

Н.С. Подчерняева
Программа лечения клинических вариантов системной красной волчанки у детей

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Системная красная волчанка (СКВ) — одно из наиболее тяжелых и часто встречающихся заболеваний из группы диффузных болезней соединительной ткани, при котором вследствие образования широкого спектра аутоантител к клеткам и их компонентам и развития иммунного воспаления поражаются многие системы и органы.

Цель лечения больных с СКВ заключается в подавлении активности воспалительного процесса, индукции и поддержании клинико-лабораторной ремиссии, предупреждении рецидивов. Конечным итогом терапии должно быть улучшение качества жизни больного и прогноза заболевания.

Основные принципы лечения детей с СКВ следующие:

1) индивидуальный подход при выборе наиболее рациональной схемы лечения с учетом клинических проявлений, степени активности и характера течения заболевания, а также конституциональных особенностей и ответа организма ребенка на лечение;

2) соблюдение последовательности применения всех компонентов выбранной для лечения терапевтической схемы (программы);

3) своевременный переход от интенсивной к поддерживающей иммуносупрессивной терапии;

4) постоянный контроль за эффективностью и безопасностью проводимой терапии;

5) длительность и непрерывность лечения;

Предлагаемая программа — результат обобщения многолетнего опыта лечения более 600 больных в возрасте от 4 до 15 лет с различными клиническими вариантами СКВ, наблюдавшихся в специализиро ванном отделении клиники детских болезней ММА им. И.М. Сеченова за период с 1961 по 1999 г.

Этиология СКВ окончательно не установлена, поэтому терапия должна быть в первую очередь патогенетической.

Основные группы препаратов и методы патогенетической терапии СКВ

Глюкокортикостероиды (ГКС; преднизолон, метипред) остаются препаратами первого ряда, используемыми при СКВ. Дозу препарата и способ его введения определяют в зависимости от тяжести состояния больного, ведущих клинических синдромов и активности заболевания. При низкой (I степень) активности процесса доза преднизолона для перорального применения составляет 0,3—0,5 мг/кг/сут; при умеренной (II степень) — 0,7—1 мг/кг/сут; при высокой (III степень) активности и во время кризов — 1—1,5 мг/кг/сут (но не более 65—70 мг/сут).

Лечение с применением максимальной подавляющей дозы преднизолона продолжают в течение 4— 8 нед, при снижении активности заболевания ее постепенно уменьшают вначале на 5 мг, затем на 2,5 мг в неделю, а в последующем на 2,5 мг в 2—4 нед, так чтобы через 6—9 мес от начала лечения снизить дозу до поддерживающей, которую определяют индивидуально. В первые 2—3 года после начала болезни поддерживающая доза преднизолона не должна составлять менее 12,5—15 мг/сут.

При необходимости более активного лечения, например при тяжелом полиорганном поражении или волчаночном кризе, применяют пульс-терапию (ПТ) — внутривенное введение больших доз метилпред низолона (МП) из расчета 10—15 мг/кг/сут (но не более 1000 мг/сут) обычно в течение 3 дней.

Побочные эффекты ГКС: ожирение, образование striae atrophicae, развитие артериальной гипертонии, остеопороза, гиперлипидемии, пептических язв, задержка роста, катаракта, нарушение толерантности к глюкозе.

Цитотоксические иммунодепрессанты (ЦИ). В целях более быстрого достижения лечебного эффекта и с учетом тяжести побочных проявлений применения ГКС в лечении СКВ у детей широко используют ЦИ. Показания к их назначению следующие: 1) высокая или кризовая активность СКВ; 2) наличие выраженного нефрита; 3) тяжелое поражение ЦНС; 4) отсутствие явного эффекта от предшествующей терапии; 5) необходимость уменьшить дозу ГКС или невозможность ее повысить из-за побочного действия препаратов данного класса; 6) нестойкость ремиссии и частые рецидивы заболевания.

Препаратом выбора для лечения волчаночного нефрита и тяжелых полиорганных форм СКВ является циклофосфамид (ЦФ), а методом его введения — пульс-терапия, позволяющая уменьшить частоту осложнений по сравнению с ежедневным пероральным приемом препаратов.

При интермиттирующей пульс-терапии (ИПТ) ЦФ сверхвысокие дозы препарата вводят внутривен но периодически. ЦФ в дозе 15—20 мг/кг (но не более 1000 мг) вводят вначале 1 раз в месяц в течение 6—12 мес до достижения ремиссии, а затем 1 раз в 3 мес еще в течение 6—12 мес. В течение первого месяца лечения предпочтительно вводить ЦФ дробно (1 раз в 2 нед или 1 раз в неделю), разделяя указанные дозы на 2—4 приема. При нарушении функции почек дозу препарата необходимо уменьшить. Общая продолжительность ИПТ ЦФ должна составлять не менее 18 мес.

Побочные эффекты ЦФ: лейкопения, тромбоцитопения, алопеция, диспептические проявления (тошнота, рвота, диарея, боли в животе), развитие инфекционных осложнений, редко — геморрагический цистит.

Ввиду того, что влияние ЦФ и ГКС на механизмы иммунного воспаления различно, на начальном этапе лечения (в течение 1—1,5 мес) патогенетически оправдана комбинация пульс-тера пии ЦФ с пульс-терапией МП, а в последующем — длительное использование монотерапии ЦФ в сочетании с ежедневной базисной терапией ГКС. Пульс-терапия ЦФ и МП позволяет добиться значительного улучшения или ремиссии в более короткие сроки при одновременном использовании относительно меньших доз преднизолона, принимаемого перорально.

При наиболее тяжелых вариантах СКВ, осложняющихся развитием волчаночного криза (почечного или полиорганного), или резистентности к традиционной терапии, в схемы лечения включают плазмаферез (ПФ), синхронизируя его проведение с пульс-терапией ЦФ. Применение ПФ направлено на удаление из крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), криопреципитинов, различных антител, медиаторов воспаления, продуктов метаболизма и др. При плазмаферезе активируется эндогенный фагоцитоз ЦИК, в результате чего уменьшается выраженность поражений различных органов, повышается чувствительность рецепторов клеток к воздействию иммунодепрессантов.

Схема синхронной терапии — одновременного применения ПФ и пульс-терапии ЦФ (или ЦФ и МП) љ— состоит из трех сеансов ПФ (забор крови из общего расчета 10—15 мл/кг), осуществляемых в 1-й, 2-й и 3-й дни лечения; через 6 ч после третьего сеанса ПФ проводят пульс-терапию ЦФ (или ЦФ и МП), которую повторяют в 4-й и 5-й дни лечения. Доза ЦФ должна составлять 10—12 мг/кг массы тела больного (при уровне креатинина более 0,400 ммоль/л дозу ЦФ следует уменьшать вдвое).

Азатиоприн менее эффективен при лечении волчаночного нефрита, его используют при выраженном и распространенном поражении кожи, а также для снижения дозы ГКС. Азатиоприн назначают перорально в дозе 2,0 мг/кг/сут в течение 1,5—2 мес, а затем дозу уменьшают до поддерживающей 0,5—1 мг/кг/сут), которую при хорошей переносимости препарата рекомендуется принимать в течение многих месяцев.

Побочные эффекты азатиоприна: лейкопения, диспептические проявления, развитие инфекционных осложнений.

Препараты группы аминохинолинов (плаквенил, делагил) применяют при хронической СКВ с низкой активностью или при снижении доз ГКС для поддержания ремиссии. Плаквенил назначают в дозе 0,1—0,4 г/сут, а делагил — в дозе 0,125—0,25 г/сут в течение длительного времени.

Побочные эффекты: диспептические проявления, высыпания на коже, офтальмологические осложнения, нарушение пигментации кожи, волос и ногтей, редко лейкопения.

Антикоагулянты и антиагреганты широко используют при лечении волчаночного нефрита и СКВ с проявлениями тромботической ангиопатии. При нефрите лечение проводят вначале гепарином (в дозе 200—300 ЕД/кг в сутки и более под контролем показателей коагулограммы и времени свертывания крови) в течение 4—6 нед, а затем антикоагулянтами непрямого действия (синкумар, фенилин).

Для профилактики тромбозов назначают антикоагулянты непрямого действия или антиагреганты (курантил в дозе 75—200 мг/сут, аспирин в дозе 50—100 мг/сут).

Иммуноглобулины для внутривенного применения (ИГВВ; ИмБИО, пентаглобин, интраглобин, биавен) показаны при высокой активности и во время кризов (в частности при гематологических кризах) и/или возникновении инфекционных осложнений. ИГВВ назначают в курсовой дозе 0,5—2,0 г/кг массы тела. Эту дозу вводят в 2—3 приема в течение 2—3 последовательных дней или через день, в дальнейшем — по показаниям ежемесячно в меньшей дозе.

Схемы лечения при различных клинических вариантах СКВ

СКВ отличается чрезвычайным многообразием клинических проявлений и вариабельностью характера течения и может быть представлена как одним доминирующим синдромом, так и поражениями многих органов (так называемые полиорганные варианты).

Преимущественно кожный вариант хронического течения и низкой активности СКВ: преднизолон в небольших дозах в сочетании с препаратами группы аминохинолинов.

Преимущественно суставной и кожно-суставной варианты: преднизолон в средних дозах в сочетании с препаратами группы аминохинолинов; при недостаточном эффекте необходимо добавлять азатиоприн.

Хроническая СКВ с ведущим синдромом Рейно: низкие дозы ГКС в комбинации с препаратами группы аминохинолинов, антиагрегантами и вазодилататорами.

Моносиндромный вариант, представленный тромбоцитопенической пурпурой: ГКС в средних и больших дозах, ИГВВ; при тромбоцитопеническом кризе — пульс-терапия МП; при резистентности к стероидам — ИПТ ЦФ.

Полиорганные варианты без поражения почек или ЦНС: ГКС в больших дозах.

Полиорганные варианты с поражением ЦНС: ГКС в больших дозах в комбинации с ИПТ ЦФ:

Волчаночный нефрит выраженной формы: применяют 4-компонентную схему (пероральный прием ГКС; интермиттирующая пульс-терапия ЦФ; гепарин; антиагреганты).

Волчаночный криз (моно- или полиорганный): большие дозы ГКС, одновременное применение ПФ с пульс-терапией ЦФ и МП (в дальнейшем — пульс-терапия ЦФ в интермиттирующем режиме), ИГВВ, антикоагулянты и антиагреганты (исключение составляет гематологический криз, при котором проведение ПФ сопряжено с возможным развитием осложнений).

Вариант СКВ с тромботической ангиопатией: средние дозы ГКС в сочетании с длительной антикоагулянтной и антиагрегантной терапией, при высокой активности заболевания — с цитостатическими иммунодепрессантами.

Наряду с базисной терапией при лечении СКВ по показаниям используют антибиотики, гипотензивные средства, диуретики, а также препараты, назначаемые для профилактики и лечения остеопороза.

Лечение больных СКВ представляет собой сложную задачу и предполагает наличие у врача определенных знаний и опыта, позволяющих добиться эффекта и избежать развития тяжелых осложнений. Современные методы терапии способствуют достижению ремиссии СКВ у большинства больных и обеспечению достаточно высокого качества жизни.

Несмотря на выдающиеся достижения в лечении СКВ за последние 20 лет, утверждать о полном успехе пока преждевременно, - не менее 20-25% больных погибают в первые годы развития болезни. Преждевременная смерть ежегодно настигает несколько сотен тысяч больных СКВ во всем мире. Для решения задачи уменьшения частоты ранней смерти и увеличения средней продолжительности жизни у больных СКВ служат технологии интенсивной терапии.

При СКВ применяются практически все виды ИТ, описанные в предыдущем разделе. Особое место занимает пульс-терапия. Классическая трехдневная пульс-терапия метипредом у больных СКВ должна применяться незамедлительно при любом обострении заболевания, а также у впервые выявленных больных с высокой степенью активности.

Выбор метода ИТ и продолжительность лечения находится в прямой зависимости от течения и клинико-лабораторной картины заболевания. Так, у больных с яркой клинической картиной внепочечных проявлений СКВ – полисерозита, эндокардита, миокардита, артрита, эритематозных высыпаний, сопровождающихся лихорадкой, анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, классическая пульс-терапия (или с добавлением 1 г циклофосфана) является лучшим средством на первой стадии лечения.

Для решения проблем, связанных с рациональным и дифференцированным лечением больных СКВ, огромное значение имеют так называемые факторы риска, или факторы, неблагоприятно влияющие на жизненный прогноз у больных СКВ. Недооценка или игнорирование этих факторов приводит к неверной терапевтической тактике и нередко предопределяет наступление ранней смерти у больных СКВ.

Факторы, определяющие неблагоприятный жизненный прогноз у больных СКВ

Высокая активность болезни, частые обострения

Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит, в т.ч. нефротический синдром, артериальная гипертензия, почечная недостаточность.

Поражение ЦНС (кома, судороги, поперечный миелит)

“Молниеносный”, генерализованный васкулит

Волчаночный пневмонит (геморрагический альвеолит)

Гипокомплементемия, криоглобулинемия, высокий уровень анти-ДНК

Диффузно-пролиферативный волчаночный нефрит

Класс IY-Y по классификации ВОЗ

Начало болезни в подростковом возрасте

Принадлежность к черной или кавказоидной расе

Низкий социально-экономический уровень жизни

Волчаночный нефрит

Безусловно, центральное место среди причин приводящих к летальному исходу занимает волчаночное поражение почек. Различные клинические и морфологические признаки волчаночной нефропатии наблюдаются у 50-90% больных СКВ.

Наиболее низкий процент выживаемости и самая высокая смертность наблюдается при диффузно-пролиферативном волчаночном нефрите. Даже без учета клинических проявлений и вариантов течения, 10-и летняя выживаемость у больных с диффузно-пролиферативным волчаночном нефритом находится в пределах 50-70%.

Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит характеризуется развитием почечной недостаточности через несколько месяцев от начала болезни (морфологически соответствует диффузно-пролиферативному нефриту с "полулуниями" ). М.М.Иванова выделяет быстропрогрессирующий волчаночный нефрит, как наиболее неблагоприятную форму волчаночной нефропатии, с развитием летального исхода в первые 2-3 года болезни.

Для определения жизненного прогноза у больных с волчаночным нефритом принципиальное значение имеют такие клинические характеристики как нефротический синдром и почечная недостаточность. Нефротический синдром, бурно прогрессирующий в первые месяцы от начала болезни ассоциируется с ухудшением 5-и летней выживаемости до 20%.

По современным представлениям повышение креатинина является таким же важным фактором ухудшающим жизненный прогноз в течение первого года наблюдения, как и специфические гистологические изменения почечной ткани. Так, повышение сывороточного креатинина более 1.2 мг/дл, значительно сокращает время развития терминальной почечной недостаточности, 5 и 10-и летняя выживаемость уменьшается до 30-15%. Особенно неблагоприятным может быть жизненный прогноз при развитии артериальной гипертензии на фоне почечной недостаточности. У таких больных СКВ 4-х летняя выживаемость падает до 20%, в то время как у больных с нормальным уровнем АД 5-и летняя выживаемость превышает 80%.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Даны подробные сведения об интенсивной терапии системной красной волчанки, ее современном содержании и перспективе.

С.К. Соловьев, В.А. Насонова — Институт ревматологии РАМН, Москва
S.K.Solovyev, V.A.Nasonova, Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

С истемная красная волчанка (СКВ) является классическим примером аутоиммунного заболевания. Прогрессирующее поражение жизненно важных органов и систем определяет жизненный и социальный прогноз больных СКВ [1]. За последние два десятилетия принципы терапии СКВ претерпели существенные, практически революционные изменения. На смену прерывистому назначению малых и средних доз глюкокортикостероидных гормонов (ГКС) пришли схемы длительного, многомесячного приема “подавляющих” доз – от 1 до 1,5 мгкгдень и цитотоксические иммунодепрессанты. Комбинированная терапия преднизолоном, циклофосфамидом или азатиоприном позволила увеличить до 40 – 60% 5-летнюю выживаемость в различных группах больных СКВ. Начиная с середины 70-х годов, в практическую ревматологию активно внедряется внутривенное введение сверхвысоких доз метилпреднизолона (МП) и циклофосфана (ЦФ), обозначаемое впоследствии термином “пульс-терапия” (ПТ). С начала 80-х годов для купирования острой моно- или полиорганной недостаточности у больных СКВ все чаще с успехом применяется экстракорпоральная терапия – гемосорбция (ГС) и плазмаферез (ПФ), внутривенное введение мегадоз иммуноглобулина G(ВИГ). Вскоре различные схемы и комбинации экстракорпоральных методов лечения и внутривенного введения ударных доз ГКС, ЦФ и иммуноглобулина послужили основой для определения принципов интенсивной терапии (ИТ) СКВ.

Наиболее известным и распространенным методом ИТ, безусловно, является ПТ. Традиционным, классическим вариантом ПТ считается внутривенное введение 1г МП за 30 – 40 мин в течение 3 последующих дней [2]. Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз ГКС является их способность активно взаимодействовать с системой иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Один из важнейших эффектов ПТ – подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную лимфопению. Тормозящее воздействие ПТ на b-лимфоциты приводит к достаточно стойкому (2 – 4 нед) снижению уровня иммуноглобулинов и иммунных комплексов в плазме крови, что важно в случаях гиперпродукции аутоантител и повышенным уровнем циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Иммуномодулирующее действие ПТ определяется и ингибированием экспрессии и функциональной активности Fc и C3 рецепторов мононуклеаров, что, видимо, и обусловливает клинический эффект у больных с цитопениями.
Противовоспалительный и иммунорегуляторный эффект ПТ в значительной степени обусловлен ее воздействием на систему цитокинов (в особенности на противовоспалительные цитокины – интерлейкины -1,-6 и -8), фактор некроза опухоли и подавлением транскрипции генов металлопротеиназ и липокортина.
Впервые ПТ 6-МП была с успехом применена у больных с активным волчаночным нефритом Kimberly в 1976 г. В дальнейшем 3-дневная ПТ оказалась высокоэффективным способом лечения при многих внепочечных проявлениях СКВ – лихорадке, полисерозите, полиартрите, в некоторых случаях волчаночной церебропатии и цитопении [1, 2]. Лихорадочный синдром, полиартрит и полисерозит обычно бывают полностью купированы на 2 – 3 день от начала ПТ. Эффективность ПТ при церебропатии подтверждается в случаях органического поражения мозга. При появлении первых симптомов (головные боли, зрительные расстройства) 1 г МП вводится в течение 3 – 7 последующих дней. В случаях поперечного миелита эффективность ПТ невысока, около 50%, и зависит от сроков начала лечения. ПТ высокоэффективна у больных СКВ с лейкопениями, в том числе и лекарственными, в некоторых случаях аутоиммунной анемии и тромбоцитопении (синдром Верльгофа). При лечении наиболее прогностически неблагоприятного и сложного для курации волчаночного нефрита ПТ, безусловно, занимает одно из центральных мест. Эффективность лечения во многом зависит от длительности нефрита, морфологической стадии и выраженности почечной недостаточности. Наиболее эффективно назначение 3-дневной ПТ МП на самых ранних стадиях нефрита, без признаков серьезного изменения почечной ткани и почечной недостаточности. В этих случаях длительность “почечной” ремиссии может достигать многих месяцев и даже лет. У больных с активным быстропрогрессирующим люпус-нефритом стандартная ПТ приводит к быстрому уменьшению протеинурии, мочевого осадка и отеков, улучшению функции почек и стабилизации АД. Для повышения клинической эффективности ПТ при прогрессирующем нефрите используется ежемесячное, повторное внутривенное введение 1 г МП в течение 6 – 12 мес [3, 4]. Программное проведение ПТ у больных люпус-нефритом способствует стойкому улучшению азотовыделительной функции почек, уменьшению протеинурии и уровня антиядерных антител в сыворотке крови. Нестабильный клинический эффект ПТ наблюдается у больных с длительным, многолетним течением люпус-нефрита, преобладанием склероза клубочкового аппарата (Y класс по классификации ВОЗ), стойкой артериальной гипертензией и прогрессирующей азотемией.
Побочные явления ПТ МП обычно ограничены тахикардией, гиперемией лица и небольшим эмоциональным возбуждением. Значительно более редко можно наблюдать брадикардию, артериальную гипер- или гипотензию, кратковременный артрит крупных суставов, икоту. Известны единичные случаи внезапной смерти, желудочковые аритмии, вероятно, обусловленные острыми метаболическими нарушениями в миокарде. Для уменьшения риска кардиальных осложнений запрещено сочетание ПТ и фуросемида.

Ударные дозы циклофосфана

Алкилирующий цитотоксик ЦФ по частоте применения у больных с острым и неблагоприятным течением СКВ прочно занимает второе место после ГКС. Наиболее эффективным в настоящее время считается внутривенное введение ударных доз ЦФ [1, 5]. При активном волчаночном нефрите ЦФ назначают из расчета 1000 мг/м2 поверхности тела или 15 – 20 мг на 1 кг массы тела. Наилучшие результаты достигаются при ежемесячном назначении 1 г препарата в течение 6 мес, и далее по 1 г каждые 3 мес до 1,5 лет. Существует и более интенсивная схема внутривенного применения ЦФ – по 500 мг еженедельно, длительностью до 10 нед. У больных СКВ с одновременным поражением почек, кожи, ЦНС и высокой иммунологической активностью целесообразно комбинированное назначение ударных доз МП и ЦФ. Добавление 1 г ЦФ во 2-й или 3-й день стандартной ПТ МП существенно повышает эффективность лечения, приводит к быстрому улучшению клинической картины, нормализации иммунологических и воспалительных показателей активности [6]. Одновременно назначение ударных доз МП и ЦФ может быть высокоэффективным в лечении аутоиммунной волчаночной тромбоцитопении, анемии, распространенном поражении кожи и слизистых оболочек. Особенно актуальна комбинированная ПТ у больных с геморрагическим пневмонитом и такими поражениями ЦНС, как поперечный миелит и поражение зрительного нерва. Внутривенное введение МП в дозах от 250 до 1000 мг одновременно с ЦФ не только значительно усиливает противовоспалительный эффект терапии, но и обладает определенным протективным действием, нивелируя цитотоксические проявления ЦФ. Интенсивная терапия ЦФ, значительно расширяя возможности курации СКВ с полиорганнной недостаточностью, имеет свои особенности и ограничения. Так, у больных с люпус-нефритом, успешно пролеченных ЦФ, может развиться обострение вскоре после отмены препарата. Значительно снижается эффективность ПТ ЦФ при преобладании фиброзных и склеротических изменений в гломерулах (IY класс классификации ВОЗ), нарушении азотовыделительной функции почек с развитием креатининемии. Среди побочных реакций и осложнений наиболее часто можно наблюдать лейко- и нейтропению, учащение вторичной инфекции и аменорею. Ударные дозы ЦФ, вводимые внутривенно, практически никогда не приводят к развитию геморрагического цистита, а угроза развития опухолей реально рассматривается только при суммарной дозе более 60 г.

Внутривенный иммуноглобулин G

ВИГ является препаратом нормального полиспецифического иммуноглобулина, полученного из пула сывороток не менее чем 5000 доноров. Коммерческий ВИГ должен содержать не менее 97% очищенной фракции IgG с сохранной функцией фрагментов F(ab) и Fc, без спонтанной агрегации, быть безопасным по ВИЧ и гепатиту и с периодом полужизни – 21 день. Стандартными препаратами ВИГ, отвечающими этим требованиям, являются сандоглобулин, октагам и некоторые другие препараты IY поколения. Основные механизмы действия ВИГ сводятся к блокаде Fc-рецепторов клеток, ингибированию синтеза антител, модуляции Т-лимфоцитов и влиянию на синтез цитокинов. Большое значение в реализации лечебного эффекта имеет наличие в препарате антиидиотипических антител. При СКВ наибольшую эффективность препарата наблюдают у больных с аутоиммунными цитопениями и при развитии тяжелой церебропатии, сопровождающейся комой, судорогами и психозом [2]. ВИГ в этих случаях назначают как “последнее средство” по 0,5 г на 1 кг массы тела в течение 5 последующих дней. Описаны единичные наблюдения успешного применения ВИГ у больных с генерализованным кожным васкулитом, рецидивирующим полисерозитом и в случаях привычного невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме (АФС).
У больных с волчаночным нефритом назначение ВИГ требует большой осторожности из-за опасности резкого прогрессирования почечной недостаточности. Встречаются аллергические реакции в виде озноба, сыпи, лихорадочной реакции, головокружения и тошноты. Абсолютным противопоказанием для применения ВИГ является дефицит IgA.

Плазмаферез. Сорбционные методы лечения

В современном исполнении ПФ осуществляют с помощью центрифужной или мембранной технологии, с удалением за одну процедуру 40 – 60 мл/кг плазмы. Рекомендуемые курсы ПФ состоят из 3 – 6 процедур, проводимых последовательно или с короткими интервалами. ПФ у больных СКВ показан как “острое вмешательство” при осложненной криоглобулинемии, гипервязком синдроме и тромбоцитопенической пурпуре [2]. ПФ может быть использован как дополнительное высокоэффективное средство при состояниях, непосредственно угрожающих жизни: молниеносный васкулит, полимиелорадикулоневрит, церебральная кома, геморрагический пневмонит. Оправдано подключение ПФ в случаях волчаночного нефрита, рефрактерного к ГКС и цитотоксикам, у больных с АФС с привычными викидышами [7].
Среди сорбционных методов лечения различают селективное и неселективное удаление из циркуляции патологических белковых структур. К неселективным относится ГС, в основе которой лежат физико-химические свойства активированного угля. Помимо прямого удаления ЦИК, аутоантител и цитокинов, ГС стимулирует антиидиотипическую активность, фагоцитоз и повышает чувствительность клеточных рецепторов к лекарственным препаратам. В лечении больных СКВ ГС имеет те же показания, что и ПФ.
Селективная сорбция осуществляется с помощью селективных иммуносорбентов (биологических или химических), способных целенаправленно удалять РФ, антитела к ДНК и ЦИК. Экспериментальные исследования в этой области свидетельствуют о высокой эффективности иммуносорбентов у больных СКВ с высокой иммунологической активностью. Побочные проявления экстракорпоральной терапии обычно сводятся к транзиторной гиповолемии и ознобу, противопоказанием является язвенная болезнь в стадии обострения, маточное кровотечение, непереносимость гепарина. Несмотря на подчас фантастические результаты в критических ситуациях при СКВ, ПФ и ГС как самостоятельные методы лечения редко находят свое место в плановой терапии. Их применение в значительной степени сдерживается развитием так называемого синдрома рикошета, возникающим непосредственно после процедуры и характеризующимся рецидивом клинической активности и резким повышением уровня антител и ЦИК. Подавление активности антителопродуцирующих b-лимфоцитов и предотвращение синдрома рикошета достигается путем последовательного, синхронного применения ПФ и ПТ МП-ЦФ [2]. Синхронизация интенсивной терапии в виде многомесячной программы, возможно, превосходит по эффективности все известные способы лечения СКВ с неблагоприятным жизненным прогнозом [8]. Существует несколько методик синхронной интенсивной терапии: 1) серия плазмаферезов из 3 – 6 последовательных процедур с дальнейшим коротким курсом мегадоз ЦФ внутривенно; 2) начальная серия процедур ПФ (обычно 3) синхронно с внутривенным введением ЦФ 1 г и МП 3 г и в дальнейшем по 1 процедуре ПФ в 1 – 3 мес в течение года, синхронно с 1 г ЦФ и 1 г МП. Вторая схема синхронной интенсивной терапии представляется более убедительной, так как обеспечивает программный контроль в течение года. Программное назначение комбинации ПФ и ПТ МП и ЦФ показано в первую очередь больным СКВ с неблагоприятным жизненным прогнозом, обусловленным началом заболевания в подростковом и молодом возрасте [9], быстрым развитием нефротического синдрома, быстропрогрессирующим типом нефрита [8], стойкой артериальной гипертензией и с развитием угрожающих жизни состояний (церебральный криз, поперечный миелит, геморрагический пневмонит, тромбоцитопения и др.).
В последние годы агрессивные методы лечения перестают быть “терапией отчаяния”, уделом реанимационных отделений и ургентных ситуаций. Плановое назначение этих методов способно существенно улучшить отдаленный жизненный прогноз у значительной части больных СКВ.
В ближайшей перспективе вполне очевидно появление новых схем и программ интенсивной терапии СКВ, например, синхронизация ВИГ и ПФ, иммуносорбции и ЦФ, ударные дозы препаратов интерферона и антицитокиновых антител.

1. Иванова М. М. Системная красная волчанка. В кн. Ревматические болезни. М., Медицина, 1997;160–72.
2. Cоловьев С.К. В кн. Ревматические болезни. М., Медицина. 1997;106–7;125–7;100–2.
3. Harisdangkul V, Rockhold L, Myers A. Lupus nephritis: efficacy of monthly pulse therapy with intravenous methylprednisolone. South Med J 1989;82(3):321–7.
4. Liebling MR, McLaughlin K, Boonsue S, Kasdin J, Barnett EV. Monthly pulses of methylprednisolone in SLE nephritis. J Rheumatol 1982;9(4):54.
5. Steinberg AD. Cyclophosphamide in lupus nephritis. J Rheumatol 1995;22(10):1812–5.
6. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. и др. Комбинированное применение ударных доз 6-метилпреднизолона и циклофосфана у больных системной красной волчанкой. Тер. Арх., 1985;8:7–12.
7. Wallace DJ. Plasmapheresis in Lupus. Lupus 1993;2:141–3.
8. Euler HH, Schroeder JO, Harten P, et al. Treatment-free remission in severe systemic lupus erythematosus following synchronization of plasmapheresis with subsequent pulse cyclophosphamide. Arthr Rheum 1994;37(12):1784–94.
9. Соловьев С.К., Шайков А.В., Чикликчи А.С. и др. Программная интенсивная терапия у подростков с неблагоприятным вариантом течения системной красной волчанки. Детск. ревматология. 1995;1:52–8.

За последние два десятилетия благодаря рациональному использованию кортикостероидных гормонов (КГ) и цитотоксических иммунодепрессантов (ЦИ) удалось значительно улучшить жизненный прогноз больных системной красной волчанкой (СКВ). Проведение пульс-терапи

За последние два десятилетия благодаря рациональному использованию кортикостероидных гормонов (КГ) и цитотоксических иммунодепрессантов (ЦИ) удалось значительно улучшить жизненный прогноз больных системной красной волчанкой (СКВ). Проведение пульс-терапии метилпреднизолоном (МП) и циклофосфаном (ЦФ) у больных с волчаночным нефритом, поражением центральной нервной системы (ЦНС) и цитопеническим кризом способствует ускорению сроков достижения клинического улучшения. Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз метилпреднизолона является его способность активно влиять на систему иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Один из важнейших эффектов ударных доз КГ — подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную перераспределительную лимфопению. Угнетающее воздействие мегадоз кортикостероидов на функцию В-лимфоцитов приводит к стойкому снижению продукции иммуноглобулинов, а следовательно, и аутоантител, а также к уменьшению образования патологических иммунных комплексов. Из других важных компонентов механизма действия ударных доз КГ заслуживают внимания воздействие на систему цитокинов-интерлейкинов-1,6, фактора некроза опухоли, металлопротеиназ и липокортина, ингибиция экспрессии и функциональной активности Fc и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитов.

Консервативная терапия с использованием подавляющих доз преднизолона и цитостатиков, назначаемых внутрь, у некоторых больных улучшает клиническую картину, но почти не влияет на жизненный прогноз, особенно в случаях прогрессирующего волчаночного нефрита, церебрального криза и геморрагического пневмонита. Однократное трехдневное применение ПТ МП может за сравнительно короткое время уменьшить клиническую и лабораторную активность при нефротическом синдроме. Однако 5-летняя выживаемость пациентов, как правило, не превышает 60%. Другими словами, ударные дозы МП прекрасно зарекомендовали себя в качестве фактически ургентной терапии, с успехом применяющейся в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни пациента, при нарастании симптоматики и в случаях неэффективности или невозможности использования консервативной схемы лечения.

Практически при всех прогрессирующих хронических заболеваниях, в том числе и аутоиммунных, жизненный и социальный прогноз в огромной степени зависит от системного, программного подхода к терапии.

Различные схемы и программы интенсивной терапии у больных СКВ стали появляться уже с середины 80-х годов и сводились к назначению ПТ в ежемесячном режиме в течение полугода. Несколько позже появилась схема программного назначения ПТ в комбинации с циклофосфаном: 1 г циклофосфана может быть добавлен к стандартной пульс-терапии обычно на 2-3-й день лечения или дополнительно к метипреду при ежемесячном режиме. Показанием для комбинированного использования циклофосфана и метипреда является манифестная высокоактивная СКВ с выраженными иммунологическими нарушениями. Программное применение пульс-терапии ЦФ у больных быстро прогрессирующим люпус-нефритом впервые в стране предложила группа исследователей во главе с профессором И. Е. Тареевой. Согласно этой методике, ЦФ вводится внутривенно из расчета 1 г на 1 м 2 поверхности тела 1-2 раза в месяц в течение года. По сравнению с пероральным назначением ЦФ эта программа позволяет добиться хороших и стабильных результатов более чем у 70% больных с прогрессирующим нефритом. Особенно важным представляется то, что внутривенное введение мегадоз ЦФ оказывает значительно меньшее токсическое воздействие на эпителий мочевого пузыря и костный мозг, практически не вызывая геморрагических циститов и агранулоцитоза.

Другое направление интенсивной терапии ревматических заболеваний — экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез (ПФ) и практически все сорбционные технологии, гемо- и плазмосорбция. В современном исполнении ПФ осуществляется с помощью центрифужной или мебранной технологии с удалением 40-60 мл плазмы на 1 кг веса больного. Для замещения потери белка используется альбумин или свежезамороженная плазма. Стандартные курсы ПФ состоят из 3-6 процедур, проводимых последовательно или с короткими интервалами, с суммарной эксфузией плазмы до 15 л.

Интерес к ПФ у ревматологов возник на рубеже 60-80-х годов после фундаментальных исследований, посвященных иммунокомплексной природе СКВ, изучению механизмов иммунокомплексного поражения органов и тканей и патогенетической роли антител к нативной ДНК. Представлялось вполне рациональным уменьшить степень тканевых повреждений за счет удаления из циркуляции иммунных комплексов (ЦИК), антител к ДНК (а-ДНК), криоглобулинов и цитокинов.

Первые попытки применения терапевтического ПФ у больных СКВ продемонстрировали возможности этого метода в первую очередь в ситуациях, когда кортикостероидная и иммуносупрессивная терапия оказывается неэффективной, при наличии высокого уровня ЦИК, а-ДНК, криоглобулинемии, цитопениях. Выявлена прямая зависимость между адекватным удалением из циркуляции патологических белковых структур и клиническим эффектом, изучены механизмы деблокирования РЭС и повышения естественного клиренса.

Эффективность плазмафереза (от нескольких процедур до многократно повторяемых серий при неблагоприятном течении СКВ) хорошо известна и доказана в ходе многочисленных, в основном зарубежных, исследований 80-90-х годов. Пока не получено убедительных данных об эффективности ПФ у больных люпус-нефритом. Результаты проведенных в США и Канаде открытых и контролируемых испытаний весьма противоречивы.

Идея синхронной ИТ материализовалась уже в 80-х годах и является практически неотъемлемой частью лечения некоторых системных васкулитов, синдрома Гудпасчера, Вегенера, Хаммана-Ричи, криоглобулинемической пурпуры и поражения центральной и периферической нервной системы при болезни Шегрена. Первые успешные попытки применения синхронной ИТ у больных СКВ были предприняты в 1984 году в Японии, России и Германии: за рубежом — плазмаферез в комбинации с ЦФ, в России — ПФ в комбинации с пульс-терапией МП и ЦФ.

В Институте ревматологии начиная с середины 80-х изучалась эффективность синхронного применения ПФ и пульс-терапии МП и ЦФ у 56 больных СКВ с неблагоприятным жизненным прогнозом. Методика проведения синхронной интенсивной терапии (СИТ) заключалась в следующем: в течение первого месяца больным проводились три процедуры ПФ с удалением не менее 1500 мл плазмы за сеанс, интервалы между процедурами составляли 5-6 дней. После каждой процедуры назначался внутривенно 1 г метипреда, а после второй процедуры к МП добавлялся 1 г ЦФ. Далее в течение года через каждые 3 месяца проводилась одна процедура ПФ с последующим введением 1 г МП и 1 г ЦФ. Основу группы составляли молодые женщины, в подавляющем большинстве с небольшим сроком заболевания, с развернутой клиникой СКВ. Почти у каждого пациента наблюдался прогрессирующий волчаночный нефрит, более чем у половины — нефротический синдром, церебропатия, у трети больных на фоне криоглобулинемии наблюдался распространенный генерализованный васкулит кожи и слизистых оболочек. Высокая клиническая активность сопровождалась значительным повышением уровня антител к ДНК, ЦИК и гипокомплементемией.

Особо следует подчеркнуть, что у половины больных этой группы стандартная терапия, включавшая в себя массивные дозы кортикостероидов и иммунодепрессантов, была неэффективной, а почти трети пациентов адекватная терапия вообще не проводилась.

Многолетнее наблюдение за этой группой больных по окончании 12-месячной СИТ позволило сделать заключение о ее высокой эффективности. Среди этих пациентов 5-летняя выживаемость составила 81%. Наиболее показательными оказались результаты применения СИТ в группе из 12 подростков, у которых течение волчанки, как правило, приобретает фатальный характер. За весь период наблюдения состояние, близкое к клинико-лабораторной ремиссии, было отмечено у 8 из 12 больных, у 2 пациентов эпизодически наблюдались кратковременные обострения СКВ. Ежедневная доза преднизолона составляла от 2,5 до 15 мг, у одной пациентки кортикостероиды были полностью отменены. Большинству больных удалось вернуться к нормальной жизни, учебе, посильной работе, некоторые пациентки вышли замуж и имеют здоровых детей.

Таким образом, программа синхронной интенсивной многомесячной терапии оказывает значительное влияние на клинико-лабораторные проявления и существенно улучшает жизненный и социальный прогноз у больных СКВ с прогностически неблагоприятным вариантом течения. Синхронное назначение ПФ и внутривенное введение ударных доз МП и ЦФ могут использоваться по жизненным показаниям в случаях так называемого волчаночного криза — при тромбоцитопенической пурпуре, церебральной коме, развитии тромбозов, инфарктов и инсультов у больных с антифосфолипидным синдромом и геморрагическим пневмонитом. В этих ситуациях проведение СИТ обычно ограничивается 3-4 последовательными процедурами — вплоть до купирования ургентной ситуации. В случаях с заведомо неблагоприятным долгосрочным жизненным прогнозом — прогрессирующий гломерулонефрит или поражение ЦНС, язвенно-некротический васкулит, острое начало болезни у подростка — требуется проведение длительных программ СИТ.

Нам представляется, что возможности программной СИТ далеко не исчерпаны. Перспективным может оказаться добавление в схему внутривенного иммуноглобулина, моноклональных антител и интерферонов, применение которых способно блокировать образование аутоантител и патологических ЦИК. Весьма актуальным остается индивидуальный подбор программы с более частым (ежемесячным, еженедельным) назначением плазмафереза и ПТ. Особенно важным аспектом, обеспечивающим возможность проведения более длительных и полноценных курсов экстракорпоральных процедур, является внедрение новых технологий обработки плазмы, таких, как каскадная фильтрация и иммуносорбция, применение которых позволяет сводить к минимуму потерю альбумина и селективно удалять из циркуляции патологические аутоантитела и иммунные комплексы.