Инфекции вызванные грамотрицательными бактериями
Список, призванный стать ориентиром и стимулом для научных исследований и разработок (НИОКР) в области создания новых антибиотиков, был разработан в рамках деятельности ВОЗ по борьбе с набирающей масштаб проблемой устойчивости к противомикробным препаратам.
В частности, в этом списке подчеркивается угроза, которую представляют грамотрицательные бактерии, устойчивые к действию сразу нескольких антибиотиков. У этих бактерий есть способность искать все новые способы сопротивления действию лекарственных средств и на генетическом уровне передавать эту способность другим бактериям.
«Этот список – новый инструмент, который позволит направить деятельность в сфере НИОКР на решение неотложных задач в области общественного здравоохранения, – говорит д-р Мари-Поль Кини, помощник Генерального директора ВОЗ по вопросам систем здравоохранения и инноваций. – Устойчивость к антибиотикам набирает масштаб, и наш арсенал методов лечения стремительно истощается. Если мы будем полагаться только на рыночные механизмы, новые антибиотики, которые нужны нам больше всего, появятся слишком поздно”.
Представленные в списке ВОЗ бактерии разделены на три группы по уровню потребности в создании новых антибиотиков: крайне приоритетные, высокоприоритетные и среднеприоритетные.
К крайне приоритетной группе относятся бактерии с множественной лекарственной устойчивостью, которые представляют особенно серьезную опасность для пациентов больниц и лечебно-реабилитационных центров и пациентов, для лечения которых требуются медицинские устройства, такие как аппараты для искусственной вентиляции легких и венозные катетеры. В эту группу входят Acinetobacter, Pseudomonas и различные виды семейства Enterobacteriaceae (включая Klebsiella, E. coli, Serratia и Proteus). Они могут вызывать тяжелые и часто смертельные инфекции, такие как инфекции кровотока и пневмонию.
У этих бактерий сформировалась устойчивость к действию широкого ряда антибиотиков, включая карбапенемы и цефалоспорины третьего поколения — наиболее эффективные из имеющихся антибиотиков для лечения бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью.
Вторая и третья группы в списке – категории с высоким и средним уровнем приоритетности – включают другие бактерии с растущей лекарственной устойчивостью, которые вызывают более распространенные заболевания, такие как гонорея и пищевое отравление (сальмонелла).
Цель публикации списка – подтолкнуть правительства стран к принятию стратегий по стимулированию фундаментальных исследований и передовых разработок в области создания новых антибиотиков за счет инвестиций со стороны как организаций с государственным финансированием, так и частного сектора. Список послужит ориентиром для новых инициатив в области НИОКР, таких как Партнерство ВОЗ/DNDi по глобальному сотрудничеству в области НИОКР в целях создания новых антибиотиков, которое занимается разработкой новых антибиотиков на некоммерческой основе.
Возбудители туберкулеза — устойчивость которых к традиционным методам лечения в последние годы растет — не вошли в список, поскольку они являются объектом внимания других специальных программ. Другие бактерии, которые не были включены в список, такие, как стрептококки А и Б и хламидии, отличаются более низким уровнем устойчивости и в настоящее время не представляют серьезной угрозы для здоровья населения.
Список был составлен в сотрудничестве с Отделом инфекционных заболеваний университета Тюбингена, Германия, с использованием многокритериального анализа решений, результаты которого были проверены группой международных экспертов. При внесении возбудителей в список применялись следующие критерии: летальность вызываемых ими инфекций; наличие или отсутствие необходимости длительной госпитализации для лечения этих инфекций; частота случаев их устойчивости к существующим антибиотикам в медицинской практике; легкость передачи инфекции среди животных, от животных человеку и от человека человеку; наличие возможностей профилактики (например пищевая гигиена и вакцинация); сколько вариантов лечения остается в распоряжении врача; находятся ли новые антибиотики от этих инфекций уже на этапе разработки.
Несмотря на то, что активизация в области НИОКР является жизненно необходимой, само по себе это не решит проблему. Для борьбы с устойчивостью к антибиотикам также нужно совершенствовать средства профилактики инфекций и стремиться к рациональному использованию существующих антибиотиков при лечении болезней людей и животных, а также рациональному использованию новых антибиотиков, которые будут появляться в будущем.
В молодости Ричард Армбрустер играл в младшей бейсбольной лиге. Тренироваться в свое удовольствие он продолжал даже в 70 лет — пока у него не заболело правое бедро. В феврале 2009 года он лег на обыкновенную операцию на тазобедренном.
В молодости Ричард Армбрустер играл в младшей бейсбольной лиге. Тренироваться в свое удовольствие он продолжал даже в 70 лет — пока у него не заболело правое бедро. В феврале 2009 года он лег на обыкновенную операцию на тазобедренном суставе в больницу в Сент-Луисе. В конце марта 78-летний Армбрустер умер.
Операция вызвала ряд осложнений. Однако последней каплей стало заражение крови. Бактерии в крови привели к септическому шоку и не поддавались лечению антибиотиками.
Организм, вызвавший заражение, удалось установить лишь в день смерти Армбрустера. Это оказалась акинетобактерия Баумана (Acinetobacter baumannii).
Этот микроб входит в категорию бактерий, которые, по некоторым оценкам, убивают десятки тысяч пациентов больниц каждый год. Хотя этим микроорганизмам уделяют меньше внимания, чем так называемому МРЗС (метициллин-резистентному золотистому стафилококку), некоторые специалисты по инфекционным заболеваниям считают, что в будущем они могут стать более серьезной угрозой.
Дело в том, что существуют лекарственные препараты (производство которых было разрешено относительно недавно), успешно борющиеся с МРЗС. Но сочетание ряда соображений делового порядка и некоторых научных проблем привело к тому, что фармацевтические компании почти не ведут разработку лекарств против акинетобактерий и других подобных им организмов, известных как грамотрицательные бактерии.
Бактерии, названные грамотрицательными из-за их реакции на окраску по методу Грама, могут вызвать тяжелую форму пневмонии и заражение мочевых путей, крови и других частей тела. Клеточная структура этих микробов делает антибиотики куда менее действенными против них, чем против грамположительных организмов вроде МРЗС.
Органы здравоохранения не располагают достоверной информацией относительно того, сколько случаев инфекционных заболеваний и смертей в США вызваны грамотрицательными бактериями. По оценке центров по контролю и профилактике заболеваний, около 1,7 млн случаев заражения пациентов больниц от всех видов бактерий приводит к 99 тысячам смертей в год.
По оценкам экспертов, в Европе грамотрицательные бактерии стоят за двумя третями смертей от внутрибольничных инфекций. Согласно отчету, опубликованному европейскими органами здравоохранения, от подобных инфекций в Европе каждый год умирает около 25 тысяч человек.
Конечно, МРЗС остается самой распространенной причиной внутрибольничных инфекций. Особые опасения вызывает то, что им могут быть заражены люди вне больниц.
Резистентные к лекарствам грамотрицательные бактерии, напротив, угрожают в первую очередь пациентам стационаров с ослабленной иммунной системой. Микробы могут долго жить в больницах и попадать в организм через раны, катетеры и аппараты искусственного дыхания.
Однако самое неприятное в грамотрицательных бактериях не их распространенность, а устойчивость к лекарствам.
При лечении резистентных штаммов грамотрицательных бактерий врачи зачастую вынуждены полагаться на два похожих антибиотика, выработанных в 40-х годах: колистин и полимиксин Б. От применения этих лекарств отказались несколько десятилетий назад, так как они могут вредить почкам и нервам. Но из-за того, что ими почти не пользовались, бактерии пока не успели выработать резистентность к ним.
Некоторые организации, выступающие за права пациентов, считают, что больницы должны больше усилий направить на профилактику инфекций: например, работники должны часто мыть руки, а все поверхности и инструменты проходить дезинфекцию. Что касается антибиотиков, говорят они, то ими нельзя пользоваться слишком часто, так как это способствует появлению резистентных бактерий.
Несмотря на возрастание роли грам(+) бактерий в этиологии нозокомиальных инфекций (НИ), проблемными возбудителями по-прежнему остаются грам(-) аэробные микроорганизмы из семейства энтеробактерий и группы неферментирующих бактерий - синегнойная палочка, ацинетобактеры и др.
Спектр бактериальных возбудителей НИ уникален для каждого стационара или отделения и формируется в зависимости от профиля клиники, политики применения антибиотиков и особенностей лечебной практики.
По локализации наиболее частыми НИ являются инфекции мочевыводящих путей (МВП), ран, дыхательных путей (ДП), бактериемии и др. Основными возбудителями при НИ МВП являются грам(-) энтеробактерий и синегнойная палочка, а также энтерококки; при раневых инфекциях - золотистый стафилококк, синегнойная палочка и грам(-) энтеробактерий, при инфекциях ДП - синегнойная палочка и грам(-) энтеробактерий, золотистый стафилококк; бактериемии преимущественно вызываются коагулазо-негативными и золотистыми стафилококками, энтерококками, реже грам(-) бактериями (ГОБ). Таким образом, ГОБ являются клинически значимыми при НИ любой локализации.
Проблема выбора антибактериальных препаратов для терапии НИ, вызванных ГОБ, в настоящее время представляется наиболее острой вследствие появления и распространения полирезистентных штаммов. При инфекциях, вызванных грам(+) бактериями, анаэробами и грибками, в терапевтическом арсенале есть высокоэффективные препараты, такие как ванкомицин, метронидазол и противогрибковые препараты азолового ряда. В то же время инфекции, вызванные ГОБ со множественными механизмами резистентности (синегнойная палочка с непроницаемостью клеточной стенки, полирезистентные штаммы ацинетобактера и бета-лактамазо-продуцирующие энтеробактерий, резистентные к аминогликозидам и фторхинолонам), являются серьезной теоапевтической проблемой.
Выбор антибактериальных препаратов для лечения инфекций, вызванных госпитальными штаммами ГОБ у конкретного пациента основан на выделении и видовой идентификации возбудителя, результатах определения чувствительности к антибиотикам и их клинической интерпретации. Создание формуляра эмпирической антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций в стационаре сопряжено со значительными трудностями. Прежде всего, это обусловлено широким кругом возможных этиологических агентов и отсутствием четкой связи с нозологическими формами. Поэтому при разработке формуляра эмпирической антибиотикотерапии НИ, вызванной ГОБ, необходимо основываться на данных локального мониторинга видового состава возбудителей, уровня и механизмов их резистентности к антибиотикам в конкретном лечебном учреждении.
Проводимые в России с 1994 г. многоцентровые исследования распространенности и резистентности госпитальных штаммов ГОБ позволяют выделить следующие основные тенденции.
- Структура грам(-) возбудителей НИ и их резистентность к антибиотикам существенно отличается в различных клиниках.
- Наиболее частыми НИ, вызванными ГОБ были раневые инфекции (включая инфекции брюшной полости) - 41%, инфекции ДП -18%, МВП -14%, бактериемии - 5% и другие - 23% (данные 1996 г., 10 центров, 863 пациента).
- При инфекциях ран основными грам(-) возбудителями были - P.aeruginosa (38%), E.coli (19%) и P.mirabilis (14%); ДП - P.aeruginosa (37%), К.рneumоniae (23%) и E.coli;(13%); МВП - E.coli;(33%), P.aeruginosa (18%) и K.pneumoniae (14%); бактериемий - K.pneumoniae (23%), A.baumanii (17%) и P.aeruginosa (15%) (данные 1996 г., 10 центров, 1005 госпитальных штаммов ГОБ).
- Наиболее активными антибактериальными препаратами в отношении подавляющего большинства штаммов госпитальных ГОБ являются имипенем, амикацин и ципрофлоксацин (около 92%, 91% и 82% чувствительных изолятов,соответственно).
- Высокий уровень резистентности к цефалоспоринам III поколения штаммов энтеробактера - до 80% в некоторых центрах (вследствие селекции стабильно дерепрессированных мутантов, вырабатывающих хромосомные бета-лактамазы) и клебсиелл - до 80% (за счет продукции бета-лактамаз расширенного спектра действия - БЛРСД) требует более обоснованного подхода к их применению в ОИТ (данные 1996-98 гг.).
- Низкая активность пенициллинов расширенного спектра ампициллина и пиперациллина (около 25% и 50% чувствительных изолятов, соответственно), комбинаций их с ингибиторами бета-лактамаз - амоксициллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам (около 46% и 50%), цефалоспорина II поколения - цефуроксима (около 49%), гентамицина (около 54%) не позволяет рассматривать эти антибиотики как препараты первого ряда для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных ГОБ.
- Проведенные в течение двух последовательных лет (1996-1997 гг.) в нескольких центрах России (Казань, Краснодар, Красноярск, Новосибирск, Смоленск и др.) исследования показывают, что видовая структура грам(-) возбудителей НИ изменяется незначительно. Однако необходимо отметить тревожное нарастание частоты и уровня резистентности основных грам(-) возбудителей НИ в некоторых центрах: к ципрофлоксацину у энтеробактерий и синегнойной палочки, к цефалоспоринам III поколения у клебсиелл и кишечной палочки, к имипенему у синегнойной палочки.
Таким образом, проблема НИ, вызванных ГОБ, является актуальной для большинства стационаров России. Для предупреждения распространения НИ, вызванных резистентными штаммами ГОБ, необходимо проводить постоянный эпидемиологический мониторинг видовой структуры и резистентности возбудителей НИ в каждом конкретном стационаре. Это позволит более обоснованно назначать эффективную антибактериальную терапию, замедлить селекцию и распространение новых механизмов антибиотикорезистентности и сохранить активность антибактериальных препаратов против грам(-) возбудителей НИ.
Медицинская академия, областная детская клиническая больница, Архангельск
Кишечные грамотрицательные бациллы с резистентностью к цефалоспоринам третьего поколения были впервые выявлены в середине 80-х годов в Западной Европе. Большинство из этих штаммов ( Klebsiella pneumoniae , другие виды клебсиелл и Escherichia coli ) были резистентны ко всем беталактамным антибиотикам, за исключением цефамицинов и карбапенемов [43]. Гены, в которых закодирована информация о бета-лактамазах расширенного спектра, локализованы в плазмидах, что облегчает возможность диссеминации бета-лактамаз расширенного спектра среди грамотрицательных бактерий [44].
Изучение эпидемий нозокомиальных инфекций, вызванных энтеробактериями, вырабатывающими бета-лактамазы расширенного спектра, указывало на то, что эти штаммы возникали в ответ на интенсивное использование цефалоспоринов третьего поколения [45].
Распространенность бета-лактамаз расширенного спектра у грамотрицательных бацилл варьирует в разных странах и среди учреждений внутри одной страны с частой зависимостью от набора применяемых антибиотиков. В большом исследовании, проведенном в США, от 1,3 до 8,6% клинических штаммов E.coli и K.pneumoniae были резистентны к цефтазидиму [32]. Часть изолятов в этом исследовании подверглась более тщательному изучению, при этом установлено, что почти у 50% штаммов резистентность была обусловлена продукцией бета-лактамаз расширенного спектра. В настоящее время идентифицировано более 20 бета-лактамаз расширенного спектра [46].
Клинические исследования антимикробной терапии инфекций, вызванных бактериями, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, практически отсутствуют, а банк данных по борьбе с этими патогенами состоит только из единичных описаний случаев и ограниченной ретроспективной информации об эпидемиологических исследованиях. Данные о лечении нозокомиальных эпидемий, вызванных грамотрицательными бактериями, вырабатывающими эти ферменты, указывают на то, что некоторые инфекции (например, инфекции мочевого тракта) могут излечиваться цефалоспоринами четвертого поколения и карбапенемами, однако тяжелые инфекции такому лечению поддаются не всегда [2].
Отмечается резкое возрастание роли энтеробактера как возбудителя заболеваний [38]. Enterobacter spp. печально известны из-за способности приобретать резистентность к беталактамным антибиотикам во время терапии [7], причем обусловлена она инактивирующими ферментами (бета-лактамазами). Появление мультирезистентных штаммов происходит за счет двух механизмов [47]. В первом случае микроорганизм оказывается под воздействием индуктора фермента (такого, как беталактамный антибиотик), и повышенные уровни резистентности проявляются до тех пор, пока присутствует индуктор (антибиотик). Во втором случае развивается спонтанная мутация в микробной клетке до стабильно дерепрессированного состояния. Клинически почти все проявления неудач лечения объясняются этим. Индуцированные бета-лактамазы обусловливают развитие мультирезистентности в процессе антибиотикотерапии, охватывая в том числе второе ( цефамандол , цефокситин ) и третье (цефтриаксон, цефтазидим) поколения цефалоспоринов, а также антипсевдомонадные пенициллины ( тикарциллин и пиперациллин ).
Heusser и соавт. [49] предупреждают об опасности эмпирического применения цефалоспоринов при инфекциях центральной нервной системы, обусловленных грамотрицательными микроорганизмами, которые могут обладать индуцируемыми бета-лактамазами. В связи с этим предлагаются альтернативные препараты, не чувствительные к бета-лактамазам (триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, имипенем). Комбинированная терапия с добавлением аминогликозидов или других антибиотиков может оказаться приемлемой альтернативой монотерапии цефалоспоринами в лечении заболеваний, вызванных Enterobacter [7].
В середине 80-х годов инфекции, вызываемые клебсиеллами, превратились в терапевтическую проблему во Франции и Германии, так как появились штаммы K.pneumoniae, резистентные к цефотаксиму, цефтриаксону и цефтазидиму, которые считались абсолютно стабильными к гидролитическому действию бета-лактамаз. У этих бактерий были обнаружены новые разновидности бета-лактамаз [50]. Высокорезистентные клебсиеллы могут стать причиной внутрибольничных эпидемий раневых инфекций и сепсиса [45, 51].
Псевдомонады не являются исключением в плане развития антибиотикорезистентности. Все штаммы P.aeruginosa в своем генетическом коде имеют ген цефалоспориназы. Для защиты от антипсевдомонадных пенициллинов в них могут импортироваться плазмиды, несущие ТЕМ-1-бета-лактамазу. Также через плазмиды передаются гены ферментов, которые гидролизируют антипсевдомонадные пенициллины и цефалоспорины. Не являются редкостью и аминогликозидинактивирующие ферменты [42]. Даже амикацин , самый стабильный из всех аминогликозидов, оказывается бессилен. Штаммов P.aeruginosa, резистентных против всех аминогликозидов, становится все больше, и для врача при лечении муковисцидоза и ожоговых пациентов это часто оказывается неразрешимой проблемой. P.aeruginosa все чаще оказывается резистентной и к имипенему [38].
- синтез антибиотиков новых химических структур, не подверженных действию бета-лактамаз (например, хинолоны), или химическая трансформация известных природных структур;
- поиск новых беталактамных антибиотиков, устойчивых к гидролитическому действию бета-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы , карбапенемы, тиенамицин);
- синтез ингибиторов бета-лактамаз.
Использование ингибиторов бета-лактамаз позволяет сохранить преимущества известных антибиотиков [53]. Хотя идея о том, что бета-лактамные структуры могут ингибировать бета-лактамазы, возникла еще в 1956 году, но клиническое применение ингибиторов началось только в 1976 году после открытия клавулановой кислоты . Клавулановая кислота действует как "суицидный" ингибитор энзима, вызывая необратимое подавление бета-лактамаз. Такое ингибирование бета-лактамаз осуществляется путем реакции ацилирования, аналогично реакции, при которой бета-лактамный антибиотик связывается с пенициллинсвязывающими белками. По структуре клавулановая кислота является бета-лактамным соединением. Не обладая антимикробными свойствами, она необратимо связывает бета-лактамазы и выводит их из строя.
После выделения клавулановой кислоты в последующем были получены другие ингибиторы бета-лактамаз ( сульбактам и тазобактам ). В комбинации с беталактамными антибиотиками (ампициллином, амоксициллином, пиперациллином и др.) они проявляют широкий спектр активности в отношении продуцирующих бета-лактамазы микроорганизмов.
Другой путь борьбы с антибиотикорезистентностью микроорганизмов состоит в организации мониторинга распространенности резистентных штаммов с помощью создания международной сети оповещения [38]. Выявление возбудителей и определение их свойств, в том числе чувствительности или резистентности к антибиотикам, необходимо проводить во всех случаях, особенно при регистрации внутрибольничной инфекции. Результаты таких исследований необходимо обобщать по каждому родильному дому, больнице, микрорайону, городу, области и т.д. Полученные данные об эпидемиологическом состоянии нужно периодически доводить до сведения лечащих врачей. Это позволит правильно выбрать при лечении ребенка тот препарат, к которому большинство штаммов чувствительно, и не назначать тот, к которому в данном районе или лечебном учреждении большинство штаммов резистентны.
Ограничение развития устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам может быть достигнуто при следовании определенным правилам [54], среди которых:
- проведение рационально обоснованной антибиотикотерапии, включая показания, целенаправленный выбор с учетом чувствительности и уровня резистентности, дозировку (опасна пониженная дозировка!), длительность (в соответствии с картиной заболевания и индивидуальным состоянием) - все это предполагает повышение квалификации врачей;
- обоснованно подходить к комбинированной терапии, используя ее строго по показаниям;
- введение ограничений на применение лекарственных средств ("барьерная политика"), что предполагает соглашение между клиницистами и микробиологами о применении препарата лишь при отсутствии эффективности уже используемых средств (создание группы антибиотиков резерва).
Развитие резистентности является неизбежным следствием широкого клинического применения антимикробных препаратов. Разнообразие механизмов приобретения бактериями резистентности к антибиотикам поражает. Все это требует усилий по поиску более эффективных путей применения имеющихся препаратов, направленных на минимизацию развития резистентности и определения наиболее эффективных методов лечения инфекций, вызваннных мультирезистентными микроорганизмами.
АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1998-N4, стр. 43-49.
2. Gold H.S., Moellering R.S. New Engl J Med 1996; 335: 1445-1453.
3. New antimicrobial agents approved by the U.S. Food and Drug Administration in 1994. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1010.
4. Cohen M.L. Science 1992; 257: 1050-1055.
5. Gibbons A. Ibid 1036-1038.
6. Hoppe J.E. Monatsschr Kinderheilk 1995; 143: 108-113.
7. Leggiadro R.J. Curr Probl Pediatr 1993; 23: 315-321.
8. Marton A., Gulias M., Munoz R., Tomasz A. J Infect Dis 1991; 163: 542-548.
9. Doern G.V., Brueggemann A., Holley H.P.Jr., Rauch A.M. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 1208-1213.
10. Klugman K.R. Clin Microbiol Rev 1990; 3: 171-196.
11. Munford R.S., Murphy T.V. J Invest Med 1994; 42: 613-621.
12. Kanra G.Y., Ozen H., Secmeer G. et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 490-494.
13. Friedland I.R., Istre G.R. Ibid 1992; 11: 433-435. 14. Jacobs M.R. Clin Infect Dis 1992; 15: 119-127.
15. Schreiber J.R., Jacobs M.R. Pediatr Clinics North Am 1995; 42: 519-537.
16. Bradley J.S., Connor J.D. Pediatr Infect Dis J 1991; 10: 871-873.
17. Catalan M.J., Fernandez M., Vasquez A. et al. Clin Infect Dis 1994; 18: 766-770.
18. Sloas M.M., Barret F.F., Chesney P.J. et al. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 662-666.
19. Webby P.L., Keller D.S., Cromien J.L. et al. Ibid 1994; 13: 281-286.
20. Mason E.O., Kaplan S.L., Lamberht L.B. et al. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1703-1707.
21. Rice L.B., Shlaes D.M. Pediatr Clin Noth Am 1995; 42: 601-618.
22. Christie C., Hammond J., Reising S. et al. J Pediatr 1994; 125: 392-400.
23. Shay D.K., Goldmann D.A., Jarvis W.R. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 703-716.
24. Gaines R., Edwards J. Infect Control Hosp Epid 1996; 17: Suppl: 18.
25. Spera R.V., Faber B.F. JAMA 1992; 268: 2563-2564.
26. Shay D.K., Maloney S.A., Montecalvo M. et al. J Infect Dis 1995; 172: 993-1000.
27. Landman D., Mobarakai N.V., Quale J.M. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1904-1906.
28. Shlaes D.M., Etter L., Guttman L. Ibid 1991; 35: 770-776.
29. Centers for Dis Contr and Prevention 1994; 59: 25758-25770.
30. Hospital Infect Contr Pract Advisory Comm. Infect Control Hosp Epid 1995; 16: 105-113.
31. Jones R.N., Kehrberg E.N., Erwin M.E., Anderson S.C. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19: 203-215.
32. Veasy G.L., Tani L.Y., Hill H.R. J Pediatr 1994; 124: 9-13.
33. Gerber M.A. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 539-551.
34. Miyamoto Y., Takizawa K., Matsushima A. et al. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13: 399-404.
35. Gerber M.A. Pediatrics 1996; 97: Suppl: Part 2: 971-975.
36. Voss A., Milatovic D., Wallrauch-Schwarz C. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 50-55.
37. Moreira B.M., Daum R.S. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 619-648. 38. Meyer R. Pдdiatr Prax 1994; 46: 739-750.
39. Naquib M.H., Naquib M.T., Flournoy D.J. Chemotherapy 1993; 39: 400-404.
40. Walsh T.J., Standiford H.C., Reboli A.C. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1334-1342.
41. Hill R.L.R., Duckworth G.J., Casewell M.W. J Antimicrob Chemother 1988; 22: 377-384.
42. Toltzis P., Blumer J.L. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 687-702.
43. Philippon A., Labia R., Jacoby G. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1131-1136.
44. Sirot D., De Champs C., Chanal C. et al. Ibid 1991; 35: 1576-1581.
45. Meyer K.S., Urban C., Eagan J.A. et al. Ann Intern Med 1993; 119: 353-358.
46. Bush K., Jacoby G.A., Medeiros A.A. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1211-1233.
47. Dever C.A., Dermody T.S. Arch Intern Med 1991; 151: 886-895.
48. Bryan C.S., John J.F., Pai M.S. et al. Am J Dis Child 1985; 139: 1086-1089.
49. Heusser M.F., Patterson J.E., Kuritza A.P. et al. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 509-512.
50. Coovadia Y.M., Johnson A.P., Bhana R.H. et al. J Hosp Infect 1992; 22: 197-205.
51. Reish O., Ashkenazi S., Naor N. et al. Ibid 1993; 25: 287-294.
52. Moellering R.S. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl A: 1-8.
53. Goldfarb J. Pediatr Clin North Am 1995; 42: 717-735.
Ключевые слова: трансплантация почки, бактериальные инфекции, чувствительность к антибиотикам, резистентность к антибиотикам.
Эффективное лечение инфекции возможно лишь при адекватной антибактериальной терапии. Мы посвятили свое исследование анализу спектра микрофлоры в различных биологических средах у больных после трансплантации почки, а также изучению чувствительности флоры к антибиотикам.
Цель: проанализировать микрофлору, выделенную из различных видов биоматериала у реципиентов почечного трансплантата, а также на основании чувствительности к антибиотикам обосновать рекомендации по рациональной антибиотикотерапии.
Материалы и методы. Были проанализированы результаты микробиологического исследования 153-х пациентов после трансплантации почки с подозрением на инфекцию на основании клинических и лабораторных данных. Обследованы пациенты с различными бактериальными инфекциями: пиелонефритом почечного трансплантата (в ряде случаев с формированием апостем), бактериальной или грибково-бактериальной пневмонией, катетер-ассоциированным ангиосепсисом, инфекциями ложа трансплантата и послеоперационной раны и др. Материалом для анализа служили результаты посевов: мочи (714 проб), крови на стерильность (104 пробы), раневого отделяемого (103 пробы), мокроты (50 проб).
Взятие проб, первичный посев клинического материала и идентификация выделенных микроорганизмов осуществлялись согласно утвержденным нормативным документам [1, 3]. Первичный посев мочи, раневого отделяемого и мокроты осуществляли количественным методом на плотные питательные среды: агар с 5 % кровью барана, ЖСА по Чистовичу, Эндо, Сабуро, тиогликолиевую. Идентификацию выделенных чистых культур осуществляли общепринятыми методами. Результаты выражали в колониеобразующих единицах на мл. Исследование крови проводили качественным методом с использованием аппарата Bactec с прилагающимися к нему стандартизированными питательными средами (фирма Bacton Dickinson, США). Антибиотикочувствительность определяли дискодиффузионным методом. Чувствительность к ряду антибиотиков — линезолиду, ванкомицину, линкомицину определялась только у грамположительных бактерий.
Полученные результаты и обсуждение. В 379-ти образцах (39 %) роста микрофлоры не отмечено. В 593-х образцах (61,1 % всех образцов) были обнаружены бактерии или грибы.
Анализ результатов посевов мочи показал, что рост микрофлоры наблюдался в 70 % случаев. В 14 % случаев выделялась ассоциативная флора. Среди ассоциаций в 62 % случаев это были ассоциации грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в 23 % — грамотрицательных и грибов, в 15 % — грамположительных и грибов.
Доли встречаемости в монокультуре составили 47 % для грамотрицательных и 43 % для грамположительных микроорганизмов, 10 % для грибов рода Candida. Среди грамположительных бактерий преобладали энтерококки — 35 %, а из грамотрицательных — энтеробактерии, которые составили 36 %. Энтеробактерии были представлены тремя видами: Klebsiella spp. — 21 %, E. coli — 10 %, Enterobacter spp. — 5 %. Неферментирующие грамотрицательные бактерии высевались в 7 % случаев, из которых доля P. aeruginosa составила 4 %. Среди идентифицированных до вида грибов рода Candida в равных соотношениях выделялись C. albicans и C. glabrata, составившие 17 и 19 % соответственно.
У ряда больных в результате хирургических и урологических осложнений, таких как лимфоцеле, абсцесс, экстравазация мочи вследствие дефекта неоуретероцистоанастомоза или некроза мочеточника, наблюдалось инфицирование послеоперационной раны или ложа трансплантата (забрюшинной клетчатки). Было проанализировано 103 пробы раневого отделяемого, из которых рост наблюдался в 42 % случаев. В пробах с ростом 88 % составили монокультуры, из которых в половине случаев высевались грамположительные, в 45 % грамотрицательные микроорганизмы, а грибы составили 5 %. Ассоциации были только грамположительные + грамотрицательные бактерии. Анализ видового состава раневого отделяемого показал, что среди грамположительных кокков преобладали стафилококки, половина из которых приходилась на S. heamolyticus. Ведущими среди энтеробактерий были Klebsiellapneumoniae (20 %), а среди неферментирующих грамотрицательных бактерий — Acinetobacterspp. (8 %).
Микробиологическое исследование крови проводилось в случае наличия четких признаков генерализованной инфекции. Высеваемость патогенов в крови составила 5 %, которые были выделены в монокультуре и были представлены в 40 % случаев коагулазонегативными стафилококками и в 60 % энтерококками (E. faecium и E. faecalis).
Показанием для микробиологического исследования мокроты служило подозрение на развитие респираторной инфекции. Было исследовано 50 проб мокроты. Во всех исследуемых образцах был рост, при этом 20 % проб были обсеменены монокультурами, представленными в 6 % грамотрицательной флорой, в 10 % грамположительной и в 4 % грибами рода Candida. Среди ассоциаций 39 % составили 3-компонентные, сформированные грамотрицательными, грамположительными бактериями и грибами. Далее по частоте встречаемости следуют грамположительные микроорганизмы в ассоциации с грибами — 34 % и грамотрицательные с грамположительными бактериями, составившие 19 %. В единичных пробах определялись грамотрицательные микроорганизмы в ассоциации с грибами. Анализируя частоту встречаемости отдельных видов, следует отметить, что наибольший процент выделения приходится на грибы рода Candida — 62 % с преобладанием вида С. albicans. Стафилококки встречались в 54 % случаев и немного реже стрептококки 38 %, а также энтерококки (22 %). Энтеробактерии в 20 % случаев были представлены клебсиеллами, в 8 % кишечной палочкой и в 6 % энтеробактером. Неферментирующие грамотрицательные бактерии составили 10 %.
Таким образом, при анализе микрофлоры, выделенной из различных видов материала у пациентов после трансплантации почки, было определено, что в моче и в раневом отделяемом грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы выделялись примерно с равной частотой с небольшим преобладанием грамположительных микроорганизмов. Полученные данные расходятся с научными публикациями ряда авторов, по мнению которых основной причиной инфекций мочевой системы являются грамотрицательные бактерии [5, 6]. Как в моче, так и в раневом отделяемом в основном выделялись монокультуры возбудителей. Ведущими возбудителями среди грамположительной флоры в моче были энтерококки, в ране — стафилококки. Частота встречаемости основного грамотрицательного возбудителя — Klebsiella spp. в моче и в раневом отделяемом была примерно одинаковой — 20–21 %.
В мокроте основными микроорганизмами были грибы рода Candida, а также грамположительные кокки. Грамотрицательные бактерии встречались значительно реже, чем грамположительные. В подавляющем большинстве случаев флора в мокроте носила смешанный характер. При этом в мокроте во всех образцах были выявлены возбудители.
В крови, напротив, частота встречаемости возбудителей оказалась невысока — 5 %. Выявленная микрофлора была представлена 2-мя видами грамположительных бактерий — энтеро- и стафилококками.
Следующим этапом работы явился анализ чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам. Наиболее часто встречаемая грамположительная флора, а именно Enterococcusspp. и Staplylococcusspp., обладала высокой чувствительностью к ванкомицину, линезолиду, доксициклину и умеренной — к амоксиклаву. В целом, стафилококки обладали более высокой чувствительностью к антибиотикам, чем другие часто встречаемые в нашем исследовании микроорганизмы. Klebsiella spp. и E. colispp. обладали высокой чувствительностью к имипенему, эртапенему, умеренной чувствительностью к амоксиклаву, офлоксацину и кларитромицину. К большинству цефалоспоринов с разной степенью выраженности была устойчива вся флора.
Подбор эмпирической антибактериальной терапии, как правило, основывается на выявлении предполагаемого первичного очага инфекции. В этой связи для практического применения может быть полезным анализ чувствительности не конкретных возбудителей, а микрофлоры в целом в различных биологических средах. Нами был проведен такой анализ.
Грамположительная флора, выявленная в крови, была устойчива ко всем поколениям цефалоспоринов, высокочувствительна к эртапенему и доксициклину, а все грамположительные бактерии — к ванкомицину и линезолиду. Примерно половина возбудителей в крови была чувствительна к амоксиклаву и кларитромицину, меропенему и имипенему. В лечении раневой инфекции весьма эффективными препаратами были карбапенемы и доксициклин, офлоксацин и кларитромицин. Грамположительная флора имела умеренную чувствительность к ванкомицину и высокую к линкомицину, а половина возбудителей была чувствительна к линкомицину. При анализе чувствительности возбудителей при лечении респираторных бактериальных инфекций выявляемая флора была наиболее чувствительна к антибиотикам по сравнению с микроорганизмами в моче, крови и раневом отделяемом. В том числе — чувствительность к цефалоспоринам была выше, чем при инфекциях других локализаций. Высокая чувствительность возбудителей наблюдалась к карбапенемам, фторхинолонам, защищенному пенициллину — амоксиклаву. Грамположительные бактерии были высокочувствительны к линезолиду и ванкомицину, а менее половины из них — к линкомицину.
В лечении урологических инфекций после трансплантации почки цефалоспорины обладали невысокой эффективностью. Примерно половина возбудителей была чувствительна к карбапенемам, а также офлоксацину, амоксиклаву и доксициклину. Грамположительная флора обладала чувствительностью к ванкомицину и линезолиду. Большая часть грамположительных бактерий была устойчива к линкомицину.
При анализе всего биоматериала можно сказать следующее: к цефалоспоринам и ципрофлоксацину, самым часто применяемым антибиотикам для эмпирической терапии, чувствительны не более 20 % всех выделенных микроорганизмов. Практически все грамположительные бактерии были высокочувствительны к ванкомицину и линезолиду. К карбаменемам чувствительны не более 50 % возбудителей. Умеренную чувствительность возбудители имеют к офлоксацину, амоксиклаву и доксициклину.
Таким образом, мы можем заключить, что, несмотря на данные литературы, грамотрицательная флора не всегда является основным возбудителем инфекций (в том числе и инфекций мочевой системы) у реципиентов почечного трансплантата. По нашим данным, грамположительная и грамотрицательная флора встречается примерно в равных долях.
Эмпирическая антибиотикотерапия наиболее часто используемыми антибиотиками — цефалоспоринами и фторхинолонами, по нашим данным, оправдана лишь при респираторных инфекциях. При этом чувствительность к карбапенемам лишь ненамного превосходит чувствительность к офлоксацину, амоксиклаву, доксициклину и кларитромицину. При подозрении на наличие ангиогенного сепсиса оправданной является терапия антибиотиками, воздействующими преимущественно на грамположительную флору. При раневой инфекции и инфекции мочевой системы высокой эффективностью обладают карбапенемы, а также офлоксацин, кларитромицин и амоксиклав. Положительным обстоятельством является тот факт, что грамположительная флора остается высокочувствительной к ванкомицину и линезолиду.
Выводы. В нашем трансплантологическом центре грамположительные бактерии встречаются несколько чаще, чем грамотрицательные. В связи с высокой степенью поливалентной резистентности возбудителей бактериальных инфекций даже к современным антибиотикам принципы эмпирической антибактериальной терапии требуют частичного пересмотра. Ежегодный мониторинг и анализ спектра бактериальной микрофлоры в трансплантологическом центре может способствовать улучшению результатов трансплантаций почек.
Государственная лицензия ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России
на образовательную деятельность:
серия ААА № 001052 (регистрационный № 1029) от 29 марта 2011 года,
выдана Федеральной службой по надзору в сфере образования и науки бессрочно
Свидетельство о государственной аккредитации ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России:
серия 90А01 № 0000997 (регистрационный № 935) от 31 марта 2014 года
выдано Федеральной службой по надзору в сфере образования и науки
на срок по 31 марта 2020 года
Адрес редакции: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, д. 52
тел./факс: (383) 229-10-82, адрес электронной почты: mos@ngmu.ru
Средство массовой информации зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) —
Свидетельство о регистрации СМИ: ПИ № ФС77-72398 от 28.02.2018.
 |
|
08.02.2016 11.01.2016 28.12.2015 Читайте также:
 Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.
Copyright © Иммунитет и инфекции
|