Имипенем при инфекционном эндокардите

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Гуревич Михаил Александрович, Кузьменко Надежда Алексеевна

Рассмотрено влияние различных микроорганизмов на клиническое течение инфекционного эндокардита. Отмечено частое выявление стафилококкового агента в качестве этиологического фактора. Стрептококки утеряли свое прежнее значение в происхождении заболевания, но при этом продолжают оставаться довольно частой его формой. Приведены бактерицидные препараты, тропно влияющие на основные формы инфекционного эндокардита; указаны их дозировки, комбинации, побочные эффекты. Описаны нередко встречающиеся у пациентов с инфекционным эндокардитом кардиальные и внекардиальные осложнения, требующие коррекции.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Гуревич Михаил Александрович, Кузьменко Надежда Алексеевна

Antibacterial therapy of infective endocarditis

The article analyzes the influence of infective endocarditis etiology on the clinical course of the disease. The role of Staphylococci as common pathogens is emphasized. Streptococci have faded in importance, though, streptococcal endocarditis is still a frequent form of the disease. The authors give the data on bactericidal agents active against the main causative microorganisms in endocarditis; doses, rational combinations and adverse effects are specified. Treatment-requiring common cardiac and extra-cardiac complications of infective endocarditis are also characterized.

Антибактериальная терапия инфекционного эндокардита

Гуревич М.А. • Кузьменко Н.А.

Гуревич Михаил Александрович -

Рассмотрено влияние различных микроорганизмов на клиническое течение инфекционного эндокардита. Отмечено частое выявление стафилококкового агента в качестве этиологического фактора. Стрептококки утеряли свое прежнее значение в происхождении заболевания, но при этом продолжают оставаться довольно частой его формой. Приведены бактерицидные препараты, тропно влияющие на основные формы инфекционного эндокардита;

указаны их дозировки, комбинации, побочные эффекты. Описаны нередко встречающиеся у пациентов с инфекционным эндокардитом кардиальные и внекардиальные осложнения, требующие коррекции.

Ключевые слова: инфекционный эндокардит, лечение, антибиотики, бактерицидное действие, пенициллины, аминогликозиды, стрептококк, стафилококк.

Инфекционный эндокардит (ИЭ) представляет собой воспалительное поражение клапанов, пристеночного эндокарда или эндотелия магистральных сосудов, возникающее вследствие прямого внедрения возбудителя. Возбудителями острого ИЭ чаще являются высоковирулентные микроорганизмы - золотистый стафилококк (50-54%), грамотрицательные бактерии (16-20%), пневмококк (9%), реже - клеб-сиеллы, сальмонеллы, синегнойная палочка, микробные и микробно-вирусные ассоциации [1].

Б.А. Черногубов - блестящий клиницист, долгие годы работавший в МОНИКИ, еще в начале 40-х гг. XX столетия объективно доказал, что затяжной инфекционный (септический) эндокардит нередко бывает первичным (20%), поражая неизмененные (интактные) клапаны [2]. Таким образом, затяжной септический эндокардит не обязательно является вторичным, то есть возникает как следствие ревмокардита, а может быть связан с проникновением в эндокард клапанов бактериального возбудителя.

Зеленящий стрептококк, который длительное время считался единственным микробным агентом, ответственным за развитие септического эндокардита, утерял в настоящее время свое приоритетное значение. Наряду со стрептококками среди возбудителей ИЭ стали преобладать (30-56%) стафилококки: плазмокоагулирующий (золотистый),

белый, реже эпидермальный [3]. Возрастает значение грамотрицательной флоры - эшерихии, протеи, сальмонеллы, клебсиеллы. Описано более 120 видов возбудителей ИЭ, из них около 60 - грам-отрицательные. Особенностью ИЭ, вызванного зеленящим стрептококком, считают редкое наличие метастатических абсцессов с проявлениями пан-васкулита, инфарктами органов. Стафилококк же чаще приводит к формированию гнойных метастазов (септикопиемия) [3].

Лечение больных ИЭ начинают с использования антибиотиков бактерицидного действия. До получения результатов бактериологического исследования крови бактериальную терапию проводят с учетом клинической симптоматики. Острое начало заболевания с высокой лихорадкой, ознобом, профузным потоотделением, особенно возникшим после перенесенного нагноительного процесса (фурункул, постинъекционный абсцесс, гайморит и др.), указывает на стафилококковую этиологию ИЭ. В подобных случаях терапию начинают с синтетических пенициллинов, вводимых внутривенно.

Постепенное развитие клинической картины ИЭ у больного с ранее измененными клапанами сердца, субфебрильной температурой, тромбоэм-болиями позволяет предполагать стрептококковую этиологию заболевания. Препаратом выбора в этом случае является пенициллин, вводимый

внутримышечно или внутривенно, который можно комбинировать с гентамицином.

При получении данных бактериологического исследования крови в лечение вносят соответствующую корректировку на основании установленной чувствительности выделенного возбудителя к определенному антибиотику (см. таблицу [1]). В случае раннего улучшения состояния больного недопустимо сокращать курс антибиотикотерапии. При резистентных к пенициллину штаммах стрептококков (особенно зеленящих) курс лечения ами-ногликозидами увеличивается до 4 недель [4].

К ванкомицину прибегают при аллергии к пенициллину (побочные эффекты ванкомицина - тромбофлебиты, нефро- и ототоксические осложнения). Если в анамнезе имеется аллергия к пенициллинам, возможно использование цефалоспоринов.

На энтерококк пенициллин оказывает только бактериостатическое действие. В подобных ситуациях успех достигается сочетанием пенициллина с аминогликозидами. В лечении ИЭ, вызываемого энтеробактериями, применяются также фторхино-лоны (ципрофлоксацин, офлоксацин).

У пациентов с искусственными клапанами сердца возбудителем ИЭ нередко (до 63%) является эпидермальный стафилококк. Эффективно на этот микроорганизм воздействует рифампицин или ванкомицин в сочетании с гентамицином. Возбудителем эндокардита искусственных клапанов также могут быть коринебактерии. В подобных

случаях лечение проводят пенициллином и гента-мицином (или ванкомицином).

ИЭ, характеризующиеся хроническим торпид-ным течением с формированием множественных вегетаций на клапанах и распространенными эм-болиями, возникают иногда в результате бессимптомного медикаментозного лечения. Они могут быть связаны с активизацией грамотрицательных бактерий НАСЕК-группы, которые обычно высокочувствительны к ампициллину, вводимому внутривенно. Эффект терапии обычно наблюдается уже при ее проведении в течение 3 недель.

При эндокардитах грибковой природы лечение проводится комплексно - амфотерици-ном В и 5-флюороцитозином 900 мг.

Хирургический метод лечения ИЭ заключается в удалении пораженного клапана и имплантации в его позицию искусственного механического или биологического протеза. При ИЭ на фоне врожденного порока сердца санация камер сердца комбинируется с радикальной коррекцией порока [5, 6]. По современным данным, в хирургическом лечении нуждается около 20% больных ИЭ, большинство же пациентов при условии своевременной диагностики можно лечить консервативно, подбирая адекватную и рациональную антимикробную терапию.

Эффективная антибактериальная терапия ИЭ способствует снижению смертности и инвалиди-зации больных. Летальность подвергшихся хирургическому лечению по строгим показаниям

Рекомендуемая схема антимикробной терапии ИЭ в зависимости от этиологии заболевания

Возбудитель Антибиотики выбора, суточная доза Альтернативные препараты

Стрептококк Пенициллин-чувствительные виды: группа В, Str. pyogenes, Str. Pneumonia Относительно резистентные к пенициллинам (Str. viridans) Энтерококки: Str. faecalis, faecium, durans; стрептомицин- чувствительные виды Стрептомицин-резистентные виды Бензилпенициллин 20 х 106 ЕД Бензилпенициллин 20 х 106 ЕД + гентамицин 180 мг или стрептомицин 1000 мг Бензилпенициллин 20 х 106 ЕД + стрептомицин 1000 мг или гентамицин 180 мг Бензилпенициллин 20 х 106 ЕД + гентамицин 180 мг Цефалоспорин или ванкомицин Ванкомицин + стрептомицин или гентамицин Ванкомицин + стрептомицин или гентамицин Ванкомицин + стрептомицин или гентамицин

Стафилококк золотистый Метициллин-чувствительный Амоксициллин + клавулановая кислота + гентамицин 180 мг Ванкомицин + гентамицин Ванкомицин или цефалоспорин

Грамотрицательные бактерии НАСЕК-группа Прочие Ампициллин 1 х 103 мг Ванкомицин + гентамицин Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения

Интенсивная терапия при повторно отрицательных посевах Ампициллин + оксациллин + гентамицин до 270 мг Ванкомицин + гентамицин

Клебсиелла Гентамицин 180-240 мг Ципрофлоксацин

Синегнойная палочка Гентамицин 180 мг или амикацин 900 мг Имипенем, карбенициллин

Анаэробы Амоксициллин + клавулановая кислота 300 мг Метронидазол

Микоплазма Ципрофлоксацин 600 мг Эритромицин, доксициклин

Хламидии Ципрофлоксацин 600 мг Эритромицин, доксициклин

Str. - Streptococcus, HACEK - Haemophilus aphrophilus, H. paraphrophilus, H. parainfluenzae, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae

Гуревич М.А., Кузьменко Н.А. Антибактериальная терапия инфекционного эндокардита

с проведенной имплантацией искусственного клапана ниже, чем неоперированных пациентов.

Осложнения, возникающие у больных с ИЭ, можно разделить на следующие группы [7]:

- абсцессы и разрывы миокарда,

- нарушения ритма и проводимости,

- метастатические очаги воспаления,

Первичный ИЭ протекает тяжелее, при нем выше летальность, чем при вторичном ИЭ, возникшем на почве ревматического или атеросклероти-ческого поражения сердца [8].

Для прогноза исхода ИЭ существенное значение имеют следующие компоненты: анатомический характер процесса - первичный, вторичный; вид возбудителя, его вирулентность, устойчивость к антибактериальной терапии; локализация клапанного поражения. Прогноз ниже при под-остром ИЭ с поражением аортального клапана, чем митрального; при комбинированном поражении аортального и митрального клапанов выживаемость еще ниже. После выписки из стационара больные нуждаются в динамическом врачебном наблюдении. Ф

1. Тюрин ВП. Инфекционные эндокардиты. В: Чазов ЕИ, Беленкова ЮН, ред. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. М.: Литтерра; 2004. с. 483-505.

(Tyurin VP. Infective endocarditis. In: Chazov EI, Belenkova YuN, editors. Rational pharmacotherapy for cardiovascular diseases. Moscow: Litterra; 2004. p. 483-505. Russian).

2. Черногубов БА. Частота и характер изменений клапанов и отверстий порочного сердца при ревматизме и затяжном септическом эндокардите. Терапевтический архив. 1941;(1):3-11.

(Chernogubov BA. [Frequency and pattern of changes of cardiac valves and orifices in valvular heart disease associated with rheumatism and subacute bacterial endocarditis]. Terapev-ticheskiy arkhiv. 1941;(1):3-11. Russian).

3. Тюрин ВП. Вопросы диагностики и профилактики подострого септического эндокардита. Клиническая медицина. 1983;(4):104-8. (Tyurin VP. [Diagnosis and prevention of subacute septic endocarditis]. Klinicheskaya me-ditsina. 1983;(4):104-8. Russian).

4. Буткевич ОМ, Соловьев ВВ, Виноградова ТП. Инфекционный эндокардит - вопросы диагностики и номенклатуры заболевания. Терапевтический архив. 1984;(8):43-6. (Butkevich OM, Solov'ev VV, Vinogradova TP. [Infective endocarditis: diagnosis and classification]. Terapevticheskiy arkhiv. 1984;(8):43-6. Russian).

5. Цукерман ГИ, Дубовский ВС, Жадовская ВМ. Опыт оперативного лечения пороков сердца при активном инфекционном эндокардите. В: Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда кардиологов. М.; 1986. с. 64-5.

(Tsukerman GI, Dubovskiy VS, Zhadovskaya VM. Experience with surgical correction of valvular disease in patients with active infective endocarditis. In: Proceedings of the 4th USSR congress of cardiologists. Moscow; 1986. p. 64-5. Russian).

6. Францев ВИ, Селиваненко ВТ. Бактериальный эндокардит при врожденных пороках сердца. М.: Медицина; 1986. 143 с. (Frantsev VI, Selivanenko VT. Bacterial endocarditis in patients with congenital heart disease. Moscow: Meditsina; 1986. 143 p. Russian).

7. Wilson WR, Danielson GK, Giuliani ER, Geraci JE. Prosthetic valve endocarditis. Mayo Clin Proc. 1982;57(3):155-61.

8. Witchitz S, Abergel P, Witchitz J, Wolff M, Reignier B, Vachon F. Les endocarditis infectieuses a bacilles gram negative. Arch Mal Coeur Vaiss. 1982;75(9):989-97.

Antibacterial therapy of infective endocarditis

Gurevich M.A. • Kuz'menko N.A.

The article analyzes the influence of infective endocarditis etiology on the clinical course of the disease. The role of Staphylococci as common pathogens is emphasized. Streptococci have faded in importance, though, streptococcal endocarditis is still a frequent form of the disease. The authors give the data on bactericidal agents active against the main causative microorganisms

in endocarditis; doses, rational combinations and adverse effects are specified. Treatment-requiring common cardiac and extra-cardiac complications of infective endocarditis are also characterized.

Key words: infective endocarditis, treatment, antibiotics, bactericidal effect, penicillins, aminoglycosides, Streptococcus, Staphylococcus.

1 Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI); 61/2 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation

Gurevich Mikhail Aleksandrovich - MD,

PhD, Professor, Internal Diseases Department, Postgraduate Medical School1 * 61/2-9 Shchepkina ul., Moscow, 129110, Russian Federation. Tel.: +7 (495) 681 68 40. E-mail: magurevich@mail.ru

Kuz'menko Nadezhda Alekseevna -

Resident physician, Internal Diseases Department, Postgraduate Medical School1

Проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) по-прежнему сохраняет свою значимость из-за высоких показателей смертности и развития тяжелых осложнений. Своевременное информирование врачей о современных методах лечения ИЭ имеет большое практическое значение.
В статье представлены основные принципы антибиотикотерапии и профилактики ИЭ с учетом последних рекомендаций экспертов Европейского кардиологического общества.

Проблема инфекционного эндокардита (ИЭ) по-прежнему сохраняет свою значимость из-за высоких показателей смертности и развития тяжелых осложнений. Своевременное информирование врачей о современных методах лечения ИЭ имеет большое практическое значение.
В статье представлены основные принципы антибиотикотерапии и профилактики ИЭ с учетом последних рекомендаций экспертов Европейского кардиологического общества.

Инфекционный эндокардит (ИЭ) по-прежнему характеризуется тяжелыми осложнениями и высокой смертностью. В связи с чрезвычайной актуальностью проблемы многие национальные и международные медицинские ассоциации опубликовали как первичные, так и обновленные рекомендации, касающиеся диагностики, лечения и профилактики ИЭ, а также его осложнений. Положения этих рекомендаций представляют несомненный интерес как для научных работников, так и для практикующих врачей, курирующих больных ИЭ.

В статье рассматриваются вопросы лечения и профилактики ИЭ с учетом последних рекомендаций Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology – ESC) 1 .

Антибактериальная терапия ИЭ должна быть ранней, массивной и длительной (не менее четырех – шести недель). При этом учитывается чувствительность выделенного возбудителя к антибиотикам. У пациентов с ИЭ следует применять бактерицидные антибиотики, преимущества которых перед бактериостатическими продемонстрированы как в экспериментальных, так и клинических исследованиях.

Наличие возбудителей в вегетациях и биопленке (последнее особенно актуально при ИЭ клапанных протезов (ИЭКП)) требует высокодозной и длительной антибиотикотерапии.

Одним из основных препятствий медикаментозной эрадикации инфекции может быть бактериальная толерантность к антибиотику, то есть возбудитель становится нечувствительным к бактерицидному эффекту препарата при сохранении восприимчивости к бактериостатическому. Ускользание киллингового эффекта антибиотика может быть причиной возобновления роста популяции возбудителя после прекращения терапии, что приводит к рецидиву заболевания. Поэтому в ряде случаев комбинация бактерицидных препаратов может быть более предпочтительна, чем монотерапия.

Инфекционный эндокардит, вызванный чувствительными к пенициллину оральными стрептококками и Streptococcus bovis. Рекомендуемые схемы лечения эндокардита, вызванного стрептококками, чувствительными к пенициллину (минимальные подавляющие концентрации (МПК) антибиотиков ≤ 0,125 мг/л), представлены в табл. 1. При нормальной функции почек суточную дозу гентамицина или нетилмицина вводят однократно. При аллергии на бета-лактамы и невозможности десенсибилизации назначают ванкомицин.

Эндокардит, вызванный устойчивыми к пенициллину оральными стрептококками и Streptococcus bovis. Пенициллин-устойчивые оральные стрептококки классифицируются на умеренно устойчивые (МПК – 0,25–2,00 мг/л) и полностью устойчивые (МПК ≥ 4 мг/л). Антибактериальная терапия данной формы ИЭ аналогична терапии ИЭ, вызванного пенициллин-чувствительными оральными стрептококками (см. табл. 1). В случае устойчивости к пенициллину следует назначать аминогликозиды как минимум на две недели. Краткосрочные курсы лечения бета-лактамами не рекомендуются. При наличии высокоустойчивых штаммов (МПК ≥ 4 мг/мл) предпочтение отдается ванкомицину в сочетании с аминогликозидами. Требование мониторирования сывороточной концентрации гентамицина не всегда выполнимо в отечественных стационарах общего профиля. Поэтому, исходя из практических соображений, оправданна прерывистая схема применения гентамицина. Препарат назначают в течение семи – десяти дней с перерывом в течение пяти – семи дней для предупреждения токсических эффектов. Далее проводят повторный курс теми же дозами.

Инфекционный эндокардит, вызванный Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитическими стрептококками групп A, B, C, G. При наличии пенициллин-чувствительных штаммов St. pneumoniae (МПК ≤ 0,06 мг/л) терапия аналогична терапии ИЭ, вызванного оральными стрептококками (см. табл. 1), за исключением двухнедельного курса, эффективность которого не изучена. Аналогичные схемы применяют при наличии штаммов с умеренной (МПК – 0,125–2,000 мг/л) и полной резистентностью (МПК ≥ 4 мг/л), исключая менингит. Однако некоторые авторы в таких случаях рекомендуют проводить терапию цефалоспоринами в более высоких дозах или ванкомицином.

ИЭ, вызванный гемолитическими стрептококками A, B, C, G, встречается относительно редко. Схемы его антибактериальной терапии аналогичны приведенным выше. Краткосрочные курсы лечения не рекомендуются. Гентамицин целесообразно применять в течение двух недель или по прерывистой схеме.

Инфекционный эндокардит, вызванный Granulicatella и Abiotrophia, то есть разновидностями стрептококков с измененными питательными потребностями (nutritionally). Данная форма ИЭ характеризуется длительным развертыванием клинической симптоматики, формированием крупных вегетаций (> 10 мм), высокой частотой осложнений и необходимостью протезирования пораженного клапана (50% случаев), что, вероятно, обусловлено поздней диагностикой и лечением. Рекомендуемые схемы антибиотикотерапии – шестинедельные курсы пенициллина G, цефтриаксона или ванкомицина в сочетании с аминогликозидами как минимум в течение первых двух недель.

Эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus и коагулазонегативными стафилококками (КоНС). ИЭ, ассоциированный с S. aureus, отличается острым течением и выраженным деструктивным процессом в клапанах, в то время как при КоНС развертывание клинической картины более затянуто во времени.

В таблице 2 представлены рекомендации по лечению ИЭ нативных клапанов (ИЭНК) и ИЭКП, вызванных как метициллин-чувстствительными (MSSA), так и метициллин-резистентными (MRSA) штаммами S. aureus и КоНС. Применение аминогликозидов при стафилококковом ИЭНК не рекомендуется. Краткосрочная (две недели) и пероральная терапия целесообразна при неосложненном правосердечном MSSA-ИЭ. Однако данные схемы неприменимы для левосердечных форм. При невозможности назначения бета-лактамов показан даптомицин в сочетании с другим антистафилококковым препаратом. Это позволит повысить активность лечения и предотвратить развитие резистентности. В качестве альтернативы для лечения S. aureus-ИЭ некоторые эксперты рекомендуют добавлять к ко-тримоксазолу в высоких дозах клиндамицин.

При ИЭКП, вызванном S. aureus, отмечается высокая летальность (до 45%), что может потребовать раннего репротезирования клапанов. Отличительными особенностями терапии данной формы ИЭ являются увеличение продолжительности курса антибиотиков, добавление аминогликозидов и назначение рифампицина через три – пять дней от начала терапии, то есть после того, как бактериемия будет устранена. Добавление рифампицина в схему лечения стафилококкового ИЭ является стандартной практикой, однако уровень доказательности в отношении такого назначения недостаточен. Лечение может сопровождаться увеличением резистентности микробов, развитием гепатотоксичности и нежелательных лекарственных взаимодействий.

Эндокардит, вызванный энтерококками. При наличии энтерококковых штаммов, чувствительных к пенициллину (МПК ≤ 8 мг/мл), лечение проводят пенициллином G или ампициллином (предпочтительнее) в сочетании с гентамицином (табл. 3). Применение ампициллина одновременно с цефтриаксоном при Enterococcus faecalis-ИЭ по эффективности аналогично комбинации ампициллина и гентамицина.

При высокой резистентности к гентамицину (МПК > 500 мг/л) применяют стрептомицин в дозе 15 мг/кг/сут в два введения. В случае устойчивости к бета-лактамам возможны два варианта:

• при продукции бета-лактамаз – заменить ампициллин на ампициллин/сульбактам;
• модификации пенициллин-связывающего белка 5 – схемы с ванкомицином.

В случае полирезистентности к аминогликозидам, бета-лактамам и ванкомицину предлагают следующие альтернативные схемы:

• даптомицин 10 мг/кг/сут плюс ампициллин 20 мг/кг/сут в/в в четыре – шесть введений;
• линезолид 1200 мг/сут в/в или перорально в два приема в течение восьми недель и более (необходим мониторинг функции костного мозга);
• хинупристин/дальфопристин три раза по 7,5 мг/кг/сут в течение восьми недель и более (не активен в отношении E. faecalis).

Перед назначением иных сочетаний (даптомицин плюс эртапенем или цефтаролин) необходимо проконсультироваться со специалистом по инфекционным болезням.

Инфекционный эндокардит, вызванный грамотрицательными бактериями. Данный вид эндокардита подразделяют на две группы. HACEK-ИЭ ассоциируется с грамотрицательными палочками (Haemophilus spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae и Kingella denitrificans), которые требуют особых условий культивирования. Стандартная схема терапии – цефтриаксон 2 г/сут в течение четырех недель при ИЭНП или шести недель при ИЭПК. В отсутствие синтеза бета-лактамаз применяют комбинацию ампициллина (12 г/сут в/в в четыре – шесть введений) с гентамицином (3 мг/кг/сут в/в в два-три введения) в течение четырех недель. Возможно использование ципрофлоксацина (800–1200 мг/сут в/в в два-три введения или 1500 мг/сут перорально в два приема), однако эта схема является менее изученной. При ИЭ, вызванном бактериями, не относящимися к группе HACEK, тактика курации предполагает раннее хирургическое лечение и длительную (более шести недель) терапию комбинацией бета-лактамов и аминогликозидов, в ряде случаев с добавлением фторхинолонов или ко-тримоксазола.

Инфекционный эндокардит с отрицательной гемокультурой. Заболевание развивается в 31% случаев. Ведущая причина – назначение антимикробных препаратов больным с предполагаемым диагнозом ИЭ до взятия крови на исследование гемокультуры. Для идентификации редких микроорганизмов требуется специальное оборудование и выполнение специфических серологических методик.

Основные принципы лечения (после верификации возбудителя) представлены в табл. 4.

Оптимальная продолжительность лечения ИЭ, вызванного этими возбудителями, неизвестна. Сроки лечения обозначены лишь в отдельных сообщениях.

Необходимо подчеркнуть, что терапия болезни Уиппла остается эмпирической. При поражении центральной нервной системы доксициклин сочетают с сульфадиазином 6 г/сут перорально в четыре приема. Альтернативная терапия – цефтриаксон 2 г/сут или пенициллин G 12 млн ЕД в шесть введений в сочетании со стрептомицином 1 г/сут в/в в течение двух – четырех недель с последующим назначением ко-тримоксазола 1600 мг/сут в два приема. Триметоприм не активен в отношении Tropheryma whipplei. Однако получены данные об успешном длительном (более года) лечении ко-тримоксазолом.

При ИЭ, вызванном Candida spp., рекомендуют липосомальный амфотерицин В в сочетании с флуцитозином или эхинокандином (каспофунгином) в высоких дозах. У пациентов с Aspergillus-ИЭ препаратом выбора является вориконазол, его можно сочетать с эхинокандином или амфотерицином В.

При таких ИЭ, как правило, эффективность фармакотерапии невысока, поэтому требуется кардиохирургическое вмешательство. В послеоперационном периоде продолжают длительную (иногда пожизненную) терапию флуконазолом (Candida-ИЭ) или вориконазолом (Aspergillus-ИЭ).

Эмпирическая антибактериальная терапия

При остро протекающем ИЭ антибактериальная терапия назначается эмпирически сразу же после трехкратного (с интервалом полчаса – час) взятия крови из вены для ее исследования на гемокультуру.

При выборе схемы такого лечения учитывают:

• наличие предшествовавшей антибиотикотерапии;
• ИЭНК или ИЭПК с уточнением срока проведения операции (ранний или поздний ИЭПК);
• место заражения инфекцией (внебольничный, нозокомиальный или ненозокомиальный, связанный с ока­за­нием медицинской помощи ИЭ), данные по локальной антибиотикорезистентности и распространенности возбудителей ИЭ, требующих особых условий культивирования;
• при эмпирическом лечении MSSA-бактериемии/эндокардита назначение оксациллина/цефазолина ассоциируется с более низкими показателями смертности по сравнению с применением других бета-лактамов и ванкомицина.

Схемы эмпирической антибиотикотерапии при остром ИЭ представлены в табл. 5.

У пациентов с ИЭНК и поздним ИЭКП терапия должна быть направлена против таких возбудителей, как стафилококки, стрептококки и энтерококки. Терапия раннего ИЭПК и ИЭ, ассоциированных с оказанием медицинской помощи, должна воздействовать на MRSA, энтерококки и грамотрицательные патогены (кроме группы HACEK).

Важно отметить, что при ИЭ, ассоциированном с оказанием медицинской помощи, в регионах, где распространенность MRSA-инфекций превышает 5%, некоторые эксперты рекомендуют сочетать ванкомицин с оксациллином до получения информации о возбудителе. Рифампицин рекомендуется только при ИЭПК. По мнению ряда экспертов, его надо назначать через три – пять дней от начала терапии ванкомицином и гентамицином.

После идентификации патогена и определения его чувствительности к антибиотикам в схему лечения вносят соответствующие коррективы, если таковые необходимы.

Если патоген выделить не удается даже с применением доступных современных методов диагностики, эмпирическую терапию целесообразно продолжить как минимум в течение пяти – семи дней. Появление первых признаков клинического эффекта (снижение температуры, исчезновение озноба, уменьшение слабости, улучшение общего самочувствия) служит основанием для продолжения лечения (полный курс – четыре – шесть недель). В отсутствие положительной динамики требуется изменить схему антимикробной терапии.

При неэффективности медикаментозной терапии показано хирургическое лечение. Основными показаниями к нему являются:

• некорригируемая прогрессирующая застойная недостаточность кровообращения;
• не контролируемый антибиотиками инфекционный процесс; грибковый эндокардит;
• абсцессы миокарда, аневризмы синуса или аорты;
• наличие крупных вегетаций;
• повторные эпизоды тромбоэмболии.

Активный ИЭ не является противопоказанием к оперативному лечению.

Согласно рекомендациям экспертов ESC, профилактика ИЭ показана только пациентам с высоким риском неблагоприятного исхода (данное положение оспаривается рядом специалистов), которым проводятся стоматологические процедуры с максимально высоким риском развития бактериемии (манипуляции на деснах или периапикальной области зубов, перфорация слизистой оболочки полости рта).

К группе высокого риска относятся:

• больные с любым клапанным протезом, включая транскатетерную имплантацию клапана, или пациенты, у которых любой протезный материал был применен для пластики клапана сердца;
• пациенты с ИЭ в анамнезе;
• больные с врожденным пороком сердца (ВПС):
  • любой тип цианотичного (синего) ВПС;
  • любой тип ВПС, который восстановлен протезным материалом, выполнен хирургическим путем или с помощью чрескожной технологии, – до шести месяцев после операции или пожизненно, если имеется остаточный шунт или клапанная регургитация.

Рекомендации по профилактическим мероприятиям представлены в табл. 6. Антибиотикопрофилактика не рекомендуется:

• при других клапанных или ВПС;
• при выполнении манипуляций на других органах и тканях в отсутствие локальной инфекции.

Фармакологическое действие

Антибиотик группы карбапенемов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования клеточной стенки бактерий.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Nocardia spp., Listeria spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Yersinia spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Campylobacter spp., Haemophilus influenzae, Neisseria spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides spp.

Имипенем не активен в отношении Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp., грибов и вирусов.

Устойчив к действию β-лактамаз.

Фармакокинетика

После в/м введения биодоступность составляет 95%. Быстро и широко распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Связывание с белками плазмы - 20%. Метаболизируется в почках путем гидролиза бета-лактамного кольца под действием почечной дегидропептидазы.

Показания активных веществ препарата ИМИПЕНЕМ

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
A40	Стрептококковый сепсис
A41	Другой сепсис
I33	Острый и подострый эндокардит
J15	Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках
J20	Острый бронхит
J42	Хронический бронхит неуточненный
K65.0	Острый перитонит (в т.ч. абсцесс)
K81.0	Острый холецистит
K81.1	Хронический холецистит
K83.0	Холангит
L01	Импетиго
L02	Абсцесс кожи, фурункул и карбункул
L03	Флегмона
L08.0	Пиодермия
M00	Пиогенный артрит
M86	Остеомиелит
N10	Острый тубулоинстерстициальный нефрит (острый пиелонефрит)
N11	Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (хронический пиелонефрит)
N15.1	Абсцесс почки и околопочечной клетчатки
N70	Сальпингит и оофорит
N71	Воспалительная болезнь матки, кроме шейки матки (в т.ч. эндометрит, миометрит, метрит, пиометра, абсцесс матки)
N72	Воспалительная болезнь шейки матки (в т.ч. цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит)
N73.0	Острый параметрит и тазовый целлюлит
Z29.2	Другой вид профилактической химиотерапии (введение антибиотиков с профилактической целью)

Режим дозирования

В/в взрослым и детям старше 12 лет - по 0.25-1 г каждые 6 ч. Детям старше 3 мес и с массой тела менее 40 кг – по 15 мг/кг массы тела каждые 6 ч.

В/м взрослым и детям старше 12 лет - по 500-750 мг каждые 12 ч.

Максимальные дозы: максимальная суточная доза для взрослых при в/в введении - 4 г, при в/м введении - 1.5 г, для детей с массой тела менее 40 кг при в/в введении - 2 г.

Побочное действие

Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка, крапивница, эозинофилия, анафилактический шок.

Cо стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изменение вкуса, псевдомембранозный колит, повышение активности трансаминаз печени.

Со стороны ЦНС: судороги, эпилептические припадки.

Реакции, связанные с химиотерапевтическим действием: кандидоз.

Местные реакции: боль, тромбофлебит (при в/в введении).

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли имипенем с грудным молоком, поэтому при необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

C осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями ЦНС, нарушениями функции почек. Данной категории пациентов показана коррекция дозы.

Следует учитывать, что имипенем применяют в комбинации с циластатином, который является ингибитором почечной дегидропептидазы и, блокируя почечный метаболизм имипенема, способствует его накоплению в моче в неизмененном виде. Циластатин не обладает антибактериальной активностью и не действует на β-лактамазы, также не изменяет эффекты имипенема.

У пациентов, имеющих аллергические реакции на другие бета-лактамные антибиотики, возможно развитие аллергии на имипенем.

Следует учитывать, что при применении имипенема возможно развитие ложноположительной реакции Кумбса.