Гемолитико уремический синдром при кишечных инфекциях у

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) относится к группе первичных тромботических микроангиопатий (ТМА), характеризуется одновременным развитием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острой почечной недостаточности.

Тромботическая микроангиопатия морфологически характеризуется повреждением сосудов микроциркуляторного русла, отеком и отслойкой эндотелиальных клеток от базальной мембраны, образованием тромбов, что вызывает окклюзию просвета сосуда и приводит к развитию ишемии различных органов. Клинически ТМА проявляется тромбоцитопенией потребления, гемолитической анемией, признаками ишемического повреждения органов и тканей, главным образом почек и центральной нервной системы [1].

Наиболее часто (90-95% случаев) наблюдается типичный или постдиарейный ГУС (Д+ ГУС), возникающий после кишечной инфекции, вызванной шигатоксин-продуцирующей E.coli О157:Н7 (STEC-HUS) 3. В 5-10% всех случаев диагностируется атипичный ГУС (аГУС, комплемент-опосредованная ТМА), причиной которого является генетическая аномалия белков, регулирующих процесс альтернативного пути активации системы комплемента [2; 3; 5; 6].

Показатели заболеваемости STEC-HUS значительно варьируют в разных регионах, составляя 2-5 случаев на 100 000 детского населения до 5 лет [2; 7]. Основным источником STEC-инфекции является крупный рогатый скот. Заражение обычно происходит при употреблении термически недостаточно обработанных молока и говядины, немытых овощей и фруктов, инфицированной воды. При попадании в организм с пищей или водой шигатоксин-продуцирующие штаммы Е. coli связываются со специфическими рецепторами на слизистой оболочке толстой кишки, продуцируют экзо- и эндотоксины, размножаются и вызывают повреждение, гибель клеток, что приводит к развитию колита, нередко геморрагического [7]. Ведущая роль в патогенезе при типичном ГУС принадлежит микроангиопатии, возникающей под воздействием шигатоксина, имеющего рецепторы на мембранах эндотелиальных клеток сосудов многих органов, но особенно их много в эндотелии почечных клубочков, мезангиальных клетках у детей первых трёх лет жизни. С возрастом их количество снижается, с этим связывается наиболее частое развитие STEC-HUS у детей до 3 лет. Тромботическая микроангиопатия наблюдается в головном мозге, легких, сердце, кишечнике, печени. Поэтому при гемолитико-уремическом синдроме часто наблюдается полиорганная недостаточность [8]. Летальность от STEC-HUS при своевременной и адекватной терапии составляет 1-5% [7; 9], у 5% детей через 5-7 лет отмечается развитие хронической почечной недостаточности (ХПН), полностью восстанавливают почечную функцию 70-85% пациентов, перенесших STEC-HUS [3; 7; 8].

Эпидемиология атипичного гемолитико-уремического синдрома изучена недостаточно. Согласно литературным данным, распространенность его составляет 1-3 случая на 1 000 000 населения [5; 6]. Летальность при аГУС варьирует в пределах 5-10% случаев, у половины больных наблюдается исход в ХПН [7]. Заболевание чаще манифестирует до 18 лет, но достаточно часто (40% случаев) диагностируется во взрослом возрасте [1; 5]. Клинико-морфологические проявления тромботической микроангиопатии при аГУС являются результатом генетически обусловленной хронической неконтролируемой активации системы комплемента [5; 6]. Преимущественное поражение почек при аГУС, возможно, связано с повышенной чувствительностью эндотелия капилляров почечных клубочков к повреждению, индуцированному нарушенной регуляцией комплемента. К основным плазменным протеинам, регулирующим альтернативный путь активации комплемента, относятся факторы I (CFI) и Н (CFH), мембраносвязанным – тромбомодулин (THBD) и мембранный кофакторный протеин (MCP). У 30% детей с аГУС наблюдаются мутации гена CFH, в 12% случаев диагностируются сочетанные мутации [1]. Атипичный гемолитико-уремический синдром, обусловленный мутациями CFH и CFI, манифестирует, как правило, в возрасте 6 месяцев и 2 месяцев - соответственно. При мутации MCP заболевание чаще всего проявляется после первого года жизни. Возраст дебюта аГУС у взрослых пациентов от характера мутаций не зависит. Манифестацию аГУС обуславливает взаимодействие генетических аномалий в системе комплемента и факторов внешней среды, что провоцирует дополнительную активацию комплемента у предрасположенных лиц. Большинство эпизодов аГУС связаны с инфекцией верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Диарея провоцирует аГУС у 1/3 пациентов, что может затруднять дифференциальную диагностику с STEC-HUS [5]. Понимание роли системы комплемента при аГУС привело к появлению перспективного направления в терапии заболевания – использованию моноклональных антител – ингибиторов системы комплемента [1; 6].

Для дифференциальной диагностики между основными формами первичной ТМА (STEC-HUS, аГУС и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура) рекомендуется определение активности протеазы ADAMTS-13. Снижение её до 5% и менее характерно для тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). У пациентов с аГУС и STEC-HUS активность ADAMTS-13, как правило, превышает 5% и имеет прямую корреляционную связь с тяжестью течения патологического процесса. Атипичный гемолитико-уремический синдром диагностируется у больного, имеющего характерные признаками ТМА, при исключении STEC-ГУС и ТТП. Идентификация мутаций факторов комплемента для верификации диагноза и определения тактики лечения при аГУС не требуется. Но для определения прогноза, особенно у пациентов, которым планируется трансплантация почки, генетическое исследование необходимо [1; 7].

Цель исследования: провести анализ показателей заболеваемости и клинико-лабораторных признаков гемолитико-уремического синдрома у детей Республики Мордовия.

Материалы и методы исследования. Ретроспективно проанализированы истории болезни детей (n = 23), госпитализированных в Детскую республиканскую клиническую больницу по поводу гемолитико-уремического синдрома, за период с 2000 по 2018 г. У всех больных был диагностирован типичный ГУС. Возраст пациентов составил от 5 месяцев до 5 лет, девочек было 10, мальчиков - 13. Оценены клинические проявления заболевания, данные лабораторных (клинический анализ крови; общий анализ мочи; показатели белковых фракций, креатинина, мочевины, билирубина, амилазы, лактатдегидрогеназы в сыворотке крови) и инструментальных (УЗИ почек, печени, поджелудочной железы; ЭКГ; ЭХОКГ) методов обследования. Для оценки скорости клубочковой фильтрации использовали формулу Schwarts [10]. Стадию острого почечного повреждения (ОПП) определяли согласно педиатрической классификации p-RIFLE критериев ОПП [11]. Статистическая обработка включала анализ частоты встречаемости признака и средних величин. Для определения значимости различий использован t-критерий Стьюдента.

Результаты исследования и их обсуждение. Ретроспективный анализ историй болезни показал, что в большинстве случаев (91,3%) гемолитико-уремический синдром был диагностирован у детей первых 3 лет жизни (в том числе в 26,1% случаев у пациентов до 1 года), несколько чаще у мальчиков (соотношение 1.3:1). Заболеваемость ГУС за анализируемый период варьировала в пределах 0,67–5,19 на 100 000 детского населения до 15 лет (рисунок 1).

Рис. 1. Заболеваемость ГУС у детей Республики Мордовия

С 2000 по 2010 г. было зарегистрировано 9 случаев ГУС (заболеваемость составила 0,67–1,75 на 100 000 детского населения до 15 лет), тогда как за период с 2011 по 2018 г. – 14 случаев (заболеваемость составила 0,88-5,19 на 100 000 детского населения до 15 лет). Необходимо отметить, что 26,1% (n = 6) случаев заболевания отмечались в 2018 году. Несколько чаще (60,8%; n = 15) ГУС регистрировался в летне-осенний период по сравнению с зимне-весенним сезоном (39,1%; n = 8) (рисунок 2).

Рис. 2. Частота диагностирования ГУС у детей Республики Мордовия в зависимости от времени года

Продромальная фаза характеризовалась наличием диареи (78,3%), рвоты (69,6%), повышением температуры тела (65,2%), болями в животе (30,4%). Наличие крови в стуле отмечалось только у 6 (26,1%) пациентов в среднем через 3,8 ± 0,8 (2-5) дней от появления диареи. Клинико-лабораторные проявления ГУС диагностированы в среднем через 4,7 ± 1,9 (2–8) дней от момента возникновения патологических симптомов и через 4,1 ± 1,8 (2–5) дней после появления признаков гемоколита. Причем длительность продромального периода у детей первого года жизни была несколько меньше (3,1 ± 0,8; 2–4 дня) по сравнению с больными старше 1 года (5,4 ± 1,8; 2–8 дней). В первые трое суток от начала острой кишечной инфекции развитие ГУС отмечалось у половины детей (50% случаев) первого года жизни и в 29,4% случаев – у пациентов старше 1 года.

У всех детей при госпитализации отмечалась анемия с уровнем гемоглобина у большинства пациентов (69,6%) ниже 80 г/л (74,1 ± 17,8 г/л). Анемия тяжелой степени отмечалась несколько чаще (45,4%) по сравнению со средней (36,3%) и легкой (18,3%) степенью. Необходимо отметить, что повышение содержания непрямого билирубина в крови выявлено у 53,9% больных (49,5 ± 15,8 ммоль/л). Тромбоцитопения отмечалась в 100% случаев, варьировала в пределах 49000–150000 × 109/л (80000,3 ± 25000,8 × 109/л). Показатели тромбоцитов несколько ниже были у детей, имеющих при поступлении стадию недостаточности (70000,2 ± 19150,1 × 109/л), по сравнению с больными, у которых при манифестации ГУС диагностирована стадия повреждения (79380,4 ± 21840,1 × 109/л) и стадия риска (110000,6 ± 36060,2 × 109/л). Лейкоцитоз выявлен у 78,3% пациентов, в том числе у 13,1% - выше 20000 × 109/л. Гематурия наблюдалась в 88,9% случаев, в том числе 50% – макрогематурия. Причем у детей с макрогематурией в 88,9% случаев была диагностирована стадия повреждения ОПП. Протеинурия была выявлена у 77,8% пациентов. При этом слабо выраженная протеинурия отмечалась в 22,2% случаев (в том числе 11,1% - у больных в стадии риска, 11,1% - стадии повреждения ОПП), умеренно выраженная – 44,5% случаев (в том числе 11,1% - у детей в стадии риска, 27,8% - стадии повреждения и 5,6% - стадии недостаточности ОПП), выраженная протеинурия (11,1% случаев) наблюдалась только у больных в стадии недостаточности ОПП.

У трети (30,4%) детей при поступлении отмечалась анурия, более чем в половине случаев (65,2%) наблюдались признаки гипергидратации (отеки, артериальная гипертензия). Несколько чаще (43,5%) была диагностирована II стадия ОПП по сравнению с III (39,1%) и I (17,4%) стадиями. Концентрация мочевины в среднем составила 22,66 ± 6,3 ммоль/л, креатинина - 279,64 ± 89,1 мкмоль/л. В зависимости от стадии ОПП показатели мочевины и креатинина представлены в таблице.

Показатели биохимического анализа крови у детей с ГУС

ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (ГУС) является одной из частых причин острой почечной недостаточности (ОПН) у детей.

ТРИАДА СИМПТОМОВ:

Гемолитическая анемия (снижение уровня гемоглобина и эритроцитов в крови, с наличием фрагментированных эритроцитов – шизоцитов)
Тромбоцитопения – снижение уровня тромбоцитов в крови
Острая почечная недостаточность

У большинства (90-95%) детей отмечается так называемый типичный или постдиарейный ГУС (Д+ГУС).

Другая форма ГУС, называемая атипичный (аГУС), встречается гораздо реже (5-10 % всех случаев) и является результатом аномалии (чаще генетической) белков, регулирующих процесс активации комплементов.

Д+ГУС ИЛИ ПОСТДИАРЕЙНЫЙ ГУС

Д+ГУС развивается вследствие кишечной инфекции вызванная Е coli (кишечная палочка) которая продуцируют токсин – шигатоксин (STEC).

тмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко до 6 месяцев.

Симптомы

диарея (разжиженный стул, понос) в течение нескольких дней (у 90-95%). Иногда бывает кровь в стуле. ЕСЛИ ВЫ ЗАМЕТИЛИ КРОВЬ В СТУЛЕ, НЕЗАМЕДЛИТЕЛЬНО ОБРАТИТЕСЬ К ВРАЧУ.
рвота (у 30-60%) и боли в животе

Манифестация ГУС начинается в среднем через 6 (в среднем 2-14) дней. Бледность, общее недомогание, слабость, изменение поведения, небольшая желтушность, уменьшение количества мочи после (кровавой) диареи должны насторожить врача в отношении ГУС.

ЕСЛИ У ВАШЕГО РЕБЕНКА КИШЕЧНАЯ ИНФЕКЦИЯ И ЧЕРЕЗ НЕСКОЛЬКО ДНЕЙ ВЫ ЗАМЕТИЛИ ТЕМНУЮ МОЧУ (КРАСНУЮ) С УМЕНЬШЕНИЕМ ЕЕ КОЛИЧЕСТВА, ИЛИ ЗАМЕТИЛИ ПАСТОЗНЫЕ ВЕКИ ИЛИ ОТЕК ЛИЦА, БЛЕДНОСТЬ С ЖЕЛТУШНОСТЬЮ НЕ ЗАМЕДЛЕТЕЛЬНО ОБРАТИТЕСЬ К ВРАЧУ!

РАЗВЕРНУТАЯ КАРТИНА ГУС

гемолитическая анемия (снижение гемоглобина, шизоциты)
тромбоцитопения
лейкоцитоз

ОПН с повышением уровня сывороточного креатинина и азота мочевины. Приблизительно половина пациентов имеют тяжелую олигурию (снижение количества мочи) или анурию (полное отсутствие мочи), 50-60% нуждаются в остром диализе. При наличии хоть какого-нибудь количества мочи постоянно определяются микро- или макрогематурия (кровь в моче) и протеинурия (белок в моче).

ВНЕПОЧЕЧНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

поражение центральной нервной системы
поражение желудочно-кишечного тракта (воспаление толстого кишечника – колит и др.)
отек поджелудочной железы
поражение печени
сердечные осложнения

Для уточнения диагноза срочно должны быть проведены соответствующие лабораторные исследования и незамедлительно начать лечение.

ПРОГНОЗ

В большинстве случаев в течение менее чем 1-2х недель исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. 10% детей в среднем в течение 4-х месяцев достигают терминальной ХПН. Смертность в основном в результате поражения ЦНС (центральной нервной системы).

СОВЕТЫ РОДИТЕЛЯМ

ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ИНФИЦИРОВАНИЯ STEC (кишечная палочка содержащий шигатоксин) и развития ГУС

рубленая говядина должна быть хорошо прожарена до приобретения на разрезе серого цвета
дети до 3 лет не должны употреблять непастеризованные продукты (молоко, сыр, фруктовые соки)
до приготовления пищи, особенно после манипуляций с рубленой говядиной, необходимо мыть руки
дети, которые прикасались к крупному рогатому скоту и другим животным, должны после этого умыться, а также перед едой.
для предотвращения контаминации мяса кишечным содержимым необходим контроль убоя скота. Важен надлежащий надзор и уход за водоснабжения
антибиотики? Многочисленные исследования показали, что антибиотикотерапия в период диареи увеличивает риск развития ГУС, возможно в связи с освобождением шигатоксина в результате лизиса бактерий. Тем не менее, этот риск пока не доказан.

Для получения больше информации звоните врачам отделения: + 7(499) 134-07-43

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) хорошо известен многим педиатрам и в типичном случае проявляется остро развившейся диареей (гемоколит наблюдается у 75% больных), на фоне которой остро возникает состояние, сопровождающееся.

микроангиопатической (неиммунной) гемолитической анемией (тест Кумбса отрицательный);
тромбоцитопенией;
острой почечной недостаточностью (ОПН).

Восстановление почечной функции в периоде выздоровления отмечается лишь у 70% больных, и связано это, прежде всего, с глубиной повреждения почечной ткани вследствие разнообразия причинно-значимых, провоцирующих факторов. Так, плохой прогноз имеют атипичные семейные (наследственные) и спорадические случаи ГУС, не ассоциированные с диареей, 25% этих больных погибают в острой фазе заболевания, у 50% прогрессирует отек-набухание головного мозга.

Этиология

Типичный ГУС вызывается шигаподобным токсином Stx1 Shigella disenteria и шигаподобным токсином Stx2 Escherichia coli O157:Н7. Цитопатический эффект шигаподобного токсина обнаружен на вероклетках почек африканских зеленых мартышек. У серотипа E. coli O157 имеются уникальные биохимические свойства — отсутствие ферментации сорбитола. Однако некоторые другие серотипы эшерихий способны вызывать диарею, ассоциированную с ГУС, у детей — О26, О145, О121, О103, О111, О113 и др. Они продуцируют другие токсины, отличные от шигаподобных токсинов своими субъединицами, аминокислотными последовательностями и молекулярным весом.

Классификация тромботических микроангиопатий (представлена Европейской педиатрической группой, 2006 г.).

С учетом этиологии:

с включением инфекции — шигаподобный токсин S. disenteria и вероцитотоксин Е. coli.

Нарушения обмена веществ:

генетические нарушения комплементарного обмена.

образование аутоантител, включая аFH-АТ;
нарушения метаболизма кобаламина.

Не полностью установленная этиология:

ВИЧ;
опухоли;
лекарства;
беременность;
системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром.

Установлено, что в основе не ассоциированного с диареей ГУС (non-Stx-HUS) имеет место генетическое нарушение — низкий уровень третьего компонента комплемента в сыворотке и нарушение его регуляции. Выявлены генетические маркеры, которые приводят к атипичному ГУС у больных с наследственной предрасположенностью. В настоящее время обнаружено более 50 мутаций в гене фактора НF1, кодирующих систему активации комплемента. В развитых странах такие больные проходят генетическое тестирование, а также определение уровня аутоантител. Так как атипичный ГУС протекает неблагоприятно с формированием в 50% случаев хронической почечной недостаточности (ХПН) или необратимого повреждения головного мозга, генетическое тестирование важно для решения вопроса о возможности успешной трансплантации почек таким пациентам [2].

Заболеваемость и факторы передачи

В Африке, Азии при бактериологическом исследовании кала от больных ГУС чаще высеваются серотипы шигелл, выделяющие Stx1, после его воздействия у 38–60% детей развивается гемоколит. В США ежегодно регистрируется до 70 тыс. заболевших эшерихиозом и примерно 60 летальных исходов. В Аргентине, Уругвае эшерихиоз эндемичен. Заболеваемость диареей, ассоциированной с ГУС, составляет 10 на 100 тыс. детей в год. Частое возникновение эшерихиоза связывают с традиционным употреблением мясных продуктов из телятины: до 40% молодых животных длительно выделяют в стуле Stx2 E. coli O157:Н7.

В России не ведется анализ заболеваемости диареей, ассоциированной с ГУС, у детей. Публикации скудны, осуществляются в основном реаниматологами. Диарея, ассоциированная с ГУС, этиологически редко расшифровывается. Врачи не диагностируют признаков тяжелого бактериального токсикоза в начальном периоде заболевания. Происходит недооценка степени тяжести состояния больных, соответственно, запоздалая адекватная терапия и неблагоприятные исходы.

Патогенез

Stx1 S. disenteria и Stx2 E. coli O157 образуются в эпителиальных клетках слизистой кишечника.
Токсинемия. Stx найден in vitro в эритроцитах, тромбоцитах, моноцитах, но в большей мере в нейтрофилах, которые имеют к нему специфический рецептор globotriaosylceramide Gb3.
Проникновение Stx в эндотелий клубочков, рецепторы которых имеют в 100 раз более высокую аффинность, чем рецепторы нейтрофилов, в этой связи в кровеносном русле нет такого повреждения эндотелия, как в почках.
Эндотелий мелких сосудов более чувствителен к Stx, чем эндотелий крупных сосудов (его рецепторы экспрессируются в 50 раз сильнее к Gb).
Stx блокирует синтез протеинов в клетках, разрушая эндотелиальные клетки, индуцирует эндотелиальный апоптоз и лейкоцитоззависимое воспаление.
В ренальных микрососудах моноцитами вырабатывается много туморнекротизирующего фактора, все это создает биохимическую базу для преимущественной локализации микроангиопатических повреждений в почках.

Таким образом, в детском возрасте у большинства детей встречается типичный или постдиарейный ГУС, который вторичен по отношению к острым кишечным инфекциям (ОКИ), а центральную роль в патогенезе почечных поражений, гемолиза и тромбоцитопении играет повреждение эндотелиальных клеток. В основе повреждения почек при ГУС лежит гломерулярная тромботическая микроангиопатия — утолщение стенки сосудов с отеком эндотелия и накоплением белков и клеточного детрита в субэндотелиальном слое в результате воздействия одного или нескольких повреждающих факторов. Кроме этого гистопатологические варианты ГУС включают в себя ишемию клубочков, которая в сочетании с тромбозом в последующем может приводить к многоочаговому или диффузному некрозу клубочков (коркового вещества), окклюзии клубочков фибриновыми тромбами.

Нормальный эндотелий обеспечивает эукоагуляционную ситуацию. Это поддерживается продукцией антитромбина III, простациклина, оксида азота, эндотелийзависимого релаксирующего фактора и т. д. При повреждении эндотелия его поверхность приобретает прокоагулянтные свойства, что в свою очередь способствует локальной активации свертывающей системы крови с внутрисосудистой коагуляцией, отложению фибрина в стенках и просвете капилляров. Это приводит к сужению или облитерации просвета капилляров клубочков, снижению скорости клубочковой фильтрации и уменьшению перфузии почечных канальцев с их вторичной дисфункцией или некрозом [5]. При ОКИ, осложненных ГУС, наиболее часто страдают внутриклубочковые сосуды, поражение которых возникает на ранних стадиях заболевания.

Генез тромбоцитопении при ГУС связан с усилением внутрипочечной агрегации тромбоцитов, при этом повышается уровень 3-тромбоглобулина и тромбофактора-4 — специфических тромбоцитарных белков, количество которых в плазме нарастает при активации тромбоцитов и снижении гломерулярной фильтрации [6]. Тромбоцитопении также способствует повышенное их потребление в тромбы. Кроме того, экспериментально показано, что после проведенной двусторонней нефрэктомии уровень тромбоцитов достаточно быстро восстанавливается. Это подтверждает причастность почек к данному лабораторному симптому.

Другим удивительным фактом является значимое снижение продукции эндотелиальными клетками простациклина (PGJ2) у некоторых больных с ГУС и членов их семей. Это предполагает наличие генетического дефекта, который может привести к развитию семейных случаев ГУС, при условии воздействия этиологического фактора на эндотелий сосудов.

Таким образом, при ГУС, обусловленным шигаподобным токсином, изменения наблюдаются непосредственно в клубочках и канальцах почек. Однако нефробиопсия, проведенная через несколько месяцев после заболевания, показывает, что большая часть клубочков сохраняет нормальное строение и только 15–20% склерозированы. Поэтому исходы ОКИ, осложненных ГУС, как правило, благоприятны, если своевременно купируется ОПН.

Основные клинические признаки (ОКИ + ГУС):

острое начало, симптомы гастроэнтерита или тяжело протекающий колит, часто гемоколит (75% случаев);
резкая бледность кожного покрова;
кожный геморрагический синдром (петехии или пурпура);
дизурия в виде олиго- либо анурии как основное проявление ОПН. При этом восстановление почечной функции возникает у большинства детей (70% случаев), а у 30% больных наступает либо смерть в результате развития синдрома полиорганной недостаточности, либо формирование ХПН.

Дополнительные симптомы ОКИ + ГУС:

анорексия;
раздражительность;
гипертензия;
спленомегалия;
желтуха, темный цвет мочи (гемоглобинурия);
признаки застоя в системе кровообращения (отек легких, кардио-, гепатомегалия, расширение вен, тахикардия).

Лечение больных с ГУС проводится исключительно симптоматическое, поддерживающее, поскольку патогенетической терапии с доказанной эффективностью в настоящее время не существует.

Ниже представлены рекомендации по ведению пациентов с ГУС, опубликованные Европейской педиатрической исследовательской группой [3] и в Консенсусе исследовательской группы по печеночно-почечной трансплантации при ГУС.

Лечение:

высококачественная диета;
при выраженной анемии переливание эритроцитарной массы;
инфузии плазмы, включая плазмообмен;
перитонеальный диализ;
гемодиализ при стойкой тяжелой ОПН;
в терминальной стадии хронический диализ с перспективой трансплантации почки.

Нами проводилось изучение клинического профиля, спектра функциональных нарушений, прогностических факторов и исходов у 25 детей с ОКИ, осложненными гемолитико-уремическим синдромом, которые находились на лечении в МУЗ ДГКБ № 3 Новосибирска в период с 1991 по 2010 гг.

Наибольшее количество случаев (16 из 25 больных) ГУС наблюдалось у детей в возрасте до трех лет, что согласуется с данными литературы [1, 3]. В 1,3 раза чаще заболевание развивалось у девочек, такое соотношение встречается не везде, например, в Непале мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки [4].

В первые трое суток от начала ОКИ ГУС развился у 13 больных, что составило 52% больных, до 5 дней — у 7 (28%) больных, и от 6 до 8 дней — у 5 (20%) детей. Таким образом, острое начало ГУС отмечалось только у половины, а у остальных больных проходило некоторое время от начала диареи, болезнь манифестировала клиникой гастроэнтероколита, поэтому терапия продолжалась на участке и была неадекватной степени тяжести. При этом длительно использовались сорбенты, не назначались антибактериальные препараты, либо использовался фуразолидон без эффекта, и терапия не менялась до появления клинических симптомов ГУС.

Результаты бактериологических исследований кала были положительны лишь у 8 больных. Так, в периоде диареи у двух пациентов в копрокультуре отмечался высев шигелл Флекснера; у одного — Salmonella typhy murium; у двух — E. coli O26; у трех — E. coli O157. Сложность верификации E. coli O157, выделяющей Stx2, обусловлена уникальным свойством ферментации бактерий данного серотипа на средах, содержащих сорбитол.

Развернутая клиническая картина в начале заболевания включала лихорадку, рвоту, абдоминальные боли, одышку, при этом колит отмечался у всех 100% заболевших, а гемоколит — только у пяти больных. Мочевой синдром в виде макрогематурии в острой фазе болезни имел место у двух детей.

Поражение центральной нервной системы (ЦНС) диагностировано у 14 детей (оглушение, сопор, судороги, кома), что было расценено нами как проявление токсикоза, гипергидратации, метаболических изменений (ацидоза), электролитных нарушений — гиперкальциемии, гипокалиемии (гиперкалиемия выявлялась редко), гипонатриемии, нарушение осмолярности плазмы. Гипонатриемия была связана как с потерей этого электролита с кишечником, так и почками. На фоне олигурии экскреция натрия усиливается за счет торможения реабсорбции в канальцах. Начальные признаки поражения ЦНС — повышенная возбудимость, беспокойство, затем прогрессирующая вялость, затем больные впадали в кому. Нарушение сознания проявлялось в основном у детей первых лет жизни.

Основные показатели системы гемостаза, за исключением тромбоцитопении, изменялись незначительно. Это свидетельствовало о том, что в патогенезе ГУС отсутствует системное тромбообразование (ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание)), а тромбоз сосудов осуществляется преимущественно на уровне почек. Возможно, у детей и есть период диссеминированного свертывания крови, но факторы, потребляемые в этот период заболевания, быстро восстанавливаются до нормы. Рекомендуется поддерживать нормальный уровень фибриногена, факторов свертывания введением свежезамороженной плазмы, где они содержатся в большом количестве. Так, у наших больных время свертывания, АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), уровень фибриногена, количество РФМК (растворимых фибрин-мономерных комплексов), как правило, соответствовало контрольным значениям.

Однако кровотечения отмечались у двух больных. В 1997 г. мы наблюдали случай ГУС у ребенка Р. 3 лет с шигеллезом Флекснера и язвенно-некротическим поражением толстого кишечника. В данном случае отмечался тяжелый гемоколит с периодическими кишечными кровотечениями в течение 12 дней. Предпринимались попытки коррекции гемостаза путем введения большого количества свежезамороженной плазмы, но у больного развился парез кишечника, который определил наступление летального исхода. В 2003 г. у больной К. 6 лет наблюдалось массивное кровотечение из толстого кишечника, использование препарата NovoSeven — рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa позволило остановить кровотечение, в последующем наступило выздоровление. Тромбомасса вводилась некоторым больным с критическими цифрами, но только при кровотечениях, поскольку срок жизни тромбоцитов ограничен.

Значения сывороточного уровня мочевины и креатинина в остром периоде болезни значительно превышали контрольные возрастные показатели (в среднем в 1,5–2 раза и более). Тяжесть ГУС обусловливает глубина поражения почек, соответственно, состояние больного и исход зависят от снижения почечных функций. Как известно, длительность анурии предопределяет прогноз — чем дольше она продолжается, тем вероятность восстановления почечной функции меньше и чаще наблюдается переход в ХПН [3]. При сохранении водовыделительной функции почек (так называемая неолигурическая ОПН), даже при высоких цифрах мочевины, прогноз, как правило, благоприятен. Для олигоанурической стадии ГУС не характерны отеки в связи с потерями жидкости со стулом и перспирацией. Протеинурия встречалась у 38% и микрогематурия — у 70% больных.

Варианты заместительной почечной терапии

Плазмообмен — первый уровень терапии, он выполнялся всем 25 больным в объеме 1,5–2 объема циркулирующей плазмы. Это коррекция плазменных факторов, осуществлялась в остром периоде ежедневно, в дальнейшем по необходимости. Острый период ГУС у всех детей протекал по-разному — обычно в течение 2–5 дней наблюдались токсикоз, тромбоцитопенические сыпи, тромбозы катетеров. Если за это время не восстанавливался диурез, больному устанавливали перитонеальный катетер и проводили перитонеальный диализ от 2 до 6 недель.

Перитонеальный диализ выполнялся шести больным (четырем в сочетании с гемодиализом и двум — с гемодиафильтрацией). Есть больные без тяжелого токсикоза и выраженных электролитных нарушений, которым можно проводить только перитонеальный диализ, и они поправляются. Перитонеальный диализ — щадящая заместительная терапия, при которой медленно происходит обмен жидкости через брюшину, он может использоваться длительно, до восстановления функции почек.

С 1991 по 2003 г. плазмообмен в сочетании с гемодиализом был выполнен 14 (56%) больным. С 2008 г. для стабилизации гомеостаза в стационаре осуществляется гемодиафильтрация в сочетании с перитонеальным диализом (использовалась в лечении трем больным). Принцип гемодиафильтрации — замена интерстициальной жидкости на специальные растворы, которые полностью, кроме белков, соответствуют составу плазмы. При гемодиафильтрации плазмообмен осуществляется аппаратным способом, это многочасовая процедура, иногда она длится сутки, при этом диализирующая жидкость вводится со скоростью 70 мл/мин. Этот метод терапии более эффективен при SIRS-синдроме. Гемодиализ показан больным с нарушением азото- и водовыделительных функций почек без симптомов воспаления, снижает уровень азотемии, нормализует гомеостаз за 3–4 часа, поток диализирующего раствора по фильтру составляет 500 мл/мин.

В нашем наблюдении олиго/анурия у трех больных отсутствовала, а в остром периоде болезни доминировали симптомы гемолиза, у трех пациентов олиго/анурия сохранялась до трех суток, у 8 детей — до 8 суток, у шести человек до 15 суток и у двух — до 20 и более. Так, у пациента с длительностью олигурической стадии ОПН 28 дней, которому проводилась почечная заместительная терапия, полностью восстановились функции почек. У другой больной, после 42 дней заместительной почечной терапии, развилась ХПН.

Таким образом, при современном и адекватном лечении ГУС у детей, который возник после перенесенной ОКИ, исходом в 18 (72%) случаях стало выздоровление, в одном случае (4%) переход в ХПН, в 6 (24%) — смерть больных. К прогностически неблагоприятным признакам можно отнести:

длительную анурию;
нарушения со стороны ЦНС;
остро развивающийся массивный гемолиз эритроцитов;
гиперлейкоцитоз;
гиперкалиемию;
гемоколит, неразрешающийся парез кишечника.

Литература

Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 1) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 370–377.
Байко С. В. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 2) // Нефрология и диализ. 2007, т. 9, № 4, с. 377–386.
Ariceta G., Besbas N., Johnson S., Karpman D. et al. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolytic uremic syndrome // Pediatr. Nephrol. 2009, 24, s. 687–696.
Cerda J., Bagga A., Kher V., Chakravarthi R. M. The contrasting characteristics of acute kidney injury in developed and developing countries // Nature Clinical Practice Nephrology. 2008, 4, s.138–153.
Petruzziello T. N., Mawji I. A., Khan M., Marsden Ph. Verotoxin biology: molecular events in vascular endothelial injury // Kidney International. 2009, 75, s. 17–19.
Tarr Ph. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: distinct mechanisms of pathogenesis //Kidney International. 2009, 75, s. 29–32.

Е. И. Краснова, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Лоскутова, доктор медицинских наук, доцент
О. В. Гайнц

НГМУ, МУЗ ДГКБ № 3, Новосибирск

Читайте также: