Фагоцитоз при бактериальных инфекциях

Фагоцитоз подчиняется некоторым закономерностям. Он рефлекторно повышается под действием симпатина и адреналина, снижается под действием ацетилхолина. При проникновении бактерии в ткань появляются вещества, привлекающие лейкоциты к месту повреждения (хемотаксис).
При этом моноциты увеличиваются в размере и превращаются в макрофаги, обладающие повышенной фагоцитарной активностью.
Инвазивность и вирулентность многих патогенных микроорганизмов обусловлены их устойчивостью к фагоцитозу или внутриклеточному разрушению. Эта устойчивость связана с бактериальными продуктами - агрессинами. Одни агрессины подавляют реакцию хемотаксиса, другие блокируют прикрепление и поглощение бактериальных клеток, третьи подавляют внутриклеточное переваривание и тем самым усиливают патогенное действие возбудителя. Фагоцитоз и внутриклеточная локализация вызывают гибель одних микроорганизмов (пиогенные кокки), другим (микобактерии туберкулеза, бруцеллы) обеспечивают распространение, защиту и размножение (хламидии).
Результат фагоцитоза определяется комплексом факторов, в том числе особенностями микроорганизма, генетическим и функциональным состоянием лимфоцитов.
При бактериальных инфекциях число циркулирующих нейтрофилов нередко увеличивается. Кроме того, такие нейтрофилы восстанавливают голубой тетразолиевый краситель до темно-синего фомазина в гранулах, расположенных внутриклеточно. Присутствие более 10% изменивших окраску нейтрофилов указывает на наличие бактериальной инфекции.
Фагоцитоз становится более эффективным в присутствии антител (опсонинов), которые покрывают поверхность бактерий и облегчают их захват. Опсонизация может происходить за счет трех механизмов: антитела сами по себе действуют как опсонины; антитела, соединяясь с антигеном, активизирует комплемент (по классическому пути с образованием опсонинов); опсонины могут продуцироваться термолабильной системой, в которой иммуноглобулины активируют комплемент-комплекс белков сыворотки крови, состоящий из 9 компонентов (С1…С9).
Мембраны макрофагов имеют рецепторы для Fc-фрагмента антител и компонента СЗ комплемента. Эти рецепторы облегчают фагоцитоз микроорганизмов, покрытых антителами.
Активность фагоцитоза определяют различными тестами. В этих тестах фагоцитарные клетки от животных (полиморфноядерные лейкоциты) смешивают с тест-микробами в присутствии сыворотки крови для определения скорости поглощения и внутриклеточного переваривания.

Воспаление

Если ткань высшего животного подвергается действию раздражителя, в ней возникает воспаление. Характерные признаки воспаления - покраснение, отек, повышение температуры, боль - хорошо известны. Признаки воспаления обусловлены внутриклеточными молекулами, выделяющимися из поврежденных клеток. К ним относятся гистамин и серотонин, лизосомальные ферменты, лимфокины, лейкины, комплемент, плазмин, простагландины и др.
Если причина воспаления - бактериальная инфекция, то гранулоциты и моноциты скапливаются в очаге воспаления, выделяя лизосомные ферменты, повреждающие и, в конце концов, разрушающие близлежащие к клетке ткани.

Лихорадка

Сама по себе она не является защитным механизмом и ее подавление не оказывает неблагоприятных последствий на течение и исход заболевания. Однако лихорадочное состояние замедляет размножение некоторых вирусов. Активизация обменных процессов в организме способствует мобилизации защитных сил организма.
Антимикробные вещества в тканях и жидкостях организма, называемые гуморальными факторами неспецифической резистентности, включают нормальные иммуноглобулины, лизоцим, бетализины, комплемент, пропердин, лактоферрин.
Нормальные иммуноглобулины являются опсонинами, входят в рецепторный аппарат лимфоцитов и фагоцитов и в комбинации с комплементом вызывают лизис микроорганизмов.

Лизоцим

Фермент с мурамидазной активностью. Лизоцим расщепляет клеточную стенку микробной клетки. Синтезируется микро - и макрофагами, насыщает все биологические жидкости организма. Лизоцимный показатель - важный критерий состояния фагоцитарной системы организма. Лизоцим используется для лечения желудочно-кишечных заболеваний молодняка, маститов.

Бета - лизины

Вырабатываются тромбоцитами, действуют на грамположительные микроорганизмы и играют вспомогательную роль в литическом действии лизоцима.
Обнаружено, что некоторые грамотрицательные бактерии лизируются под действием антисыворотки к этим бактериям. Сыворотка утрачивала свою литическую активность после прогревания при +56 0 C в течение нескольких минут; активность восстанавливается при добавлении свежей сыворотки.
Следовательно, для лизиса бактериальных клеток нужны специфические антитела и неспецифический компонент нормальной сыворотки, называемый комплементом. Термин "комплемент" означает комплексную систему белков и других факторов нормальной сыворотки позвоночных. Некоторые компоненты комплемента обладают ферментативной активностью, другие являются активаторами или ингибиторами. Активация последовательности реакций системы комплемента может происходить классическим путем с помощью взаимодействия Аг-Ат (антиген - антитело) или альтернативным путем, не требующим участия реакций Аг-Ат. Последовательные взаимодействия клеточной мембраны с антителом и комплементом приводят к образованию биологически активных факторов, разрушению клеточной мембраны - лизису клеток.
Содержится комплемент в сыворотке крови. При ее прогревании до +56 0 С в течении 30 мин активность комплемента почти полностью теряется. Она зависит от ионной силы среды (оптимум 7,2 - 7,4), объема (обратная зависимость), температуры (оптимум 30-37 0 С), присутствия ионов Са ++ , Mg ++ .
Сыворотки разных животных содержат различные соотношения компонентов комплемента. На свойстве комплемента присоединяться к комплексу Аг-Ат in vitro основаны некоторые диагностические серологические реакции (РСК, РДСК).

Пропердин

Пропердин, это белок, принадлежащий к бета - глобулинам сыворотки крови, термолабилен. Под действием липополисахаридов, зимозона, инулина микроорганизмов пропердин активизируется и превращает фракцию СЗ комплемента в энзим по альтернативному пути активации. При некоторых заболеваниях (туберкулез, стрептококковая пневмония), а также в результате облучения титр пропердина в сыворотке крови снижается.
При добавлении пропердина бактериолитическая способность системы комплемента увеличивается в 3 раза.
Определение титра пропердина в крови служит диагностическим тестом.

Лактоферрин

Лактоферрин, негиминовый гликопротеид, связывающий два атома трехвалентного железа, конкурирует с микроорганизмами, из-за чего их рост ингибируется. Он отсутствует в сыворотке крови и является специфическим компонентом секрета желез - молочной, слезных, слюнных, а также пищеварительного, дыхательного, мочеполового трактов. Поэтому лактоферрин можно считать фактором местного иммунитета, защищающим от инфекции эпителиальные покровы.

В крови обычно содержатся и другие антибактериальные вещества: лейкины, С-реактивный протеин, эритрин, липиды, плаксины, спермидин, нормальные антитела. Лейкины и эритрины вырабатываются соответственно из лимфоцитов и эритроцитов. Плаксины вырабатываются из кровяных пластинок.
Спермидин находится в почках, селезенке, тимусе. Нормальные антитела содержаться в крови у всех животных. Они представляют собой a-глобулины, отличаются высокой реактивностью, фиксируют и нейтрализуют бактерии, распавшиеся клетки, гормоны, ферменты.

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАЩИТНЫХ МЕХАНИЗМОВ НЕЙТРОФИЛОВ ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЯХ И ИХ ВКЛАД В ПАТОГЕНЕЗ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ

Инфекции - одна из основных причин смертности и заболеваемости в мире. Нейтрофилы являются активным и многочисленным эффекторным звеном врождённой иммунной системы, которое защищает организм от инфицирования патогенными микроорганизмами. Однако вклад нейтрофилов в развитие инфекционного процесса был недооценён, несмотря на то, что функции этого подкласса лейкоцитов давно известны в качестве патогенетического элемента воспаления. В дополнение к фагоцитозу эти клетки могут опосредовать менее изученную в качестве антибактериальной стратегии внеклеточную дегрануляцию, а также, высвобождая внеклеточный хроматин, ядерный белок и сериновые протеазы, образовывать сетчатые волоконные структуры, называемые нейтрофильными внеклеточными ловушками (Neutrophil Extracellular Traps - NETs). NETs могут захватывать патогены, вызывать эндотелиальную дисфункцию и провоспалительные иммунные реакции. Феномен NETs - это сравнительно новая форма программируемой клеточной смерти (нетоз), значение которой в развитии инфекционного процесса и развитии воспаления до конца не изучено. Нетоз имеет высокий потенциал для дальнейшего изучения патогенеза воспаления и поиска эффективных методов лечения инфекций. В этом обзоре основное внимание уделяется современным данным об основных защитных стратегиях нейтрофилов при бактериальных инфекциях и их вкладу в патогенез провоспалительных реакций. Обсуждаются современные подходы к фармакологической модуляции различных вариантов антимикробных механизмов нейтрофилов, что перспективно в случаях комплексного лечения инфекций, ассоциированных с антибиотико-резистентными штаммами бактерий. Иммунная система человека защищает организм от патогенных бактерий, которые потенциально способны вызвать инфекционные болезни. Сегментоядерные нейтрофилы, являясь доминирующим подклассом лейкоцитов в периферической крови, имеют большое значение в функционировании врожденной иммунной системы человека. Пул этих клеток образуется и созревает в костном мозге. Примерно 100 млрд нейтрофилов ежедневно высвобождаются в периферическую кровь и выходят из нее в ткани, опосредуя иммунные реакции, которые играют решающую роль против микробных инфекций. Наследственные или приобретенные нейтропении, а также нарушения функции нейтрофилов приводят к возникновению рецидивов бактериальных инфекций, угрожающих жизни. Нейтрофилы являются первыми иммунокомлетентными клетками, которые встречают патогены после прохождения ими эпителиальных барьеров. Репликация бактерий в тканях организма приводит к высвобождению ими экзогенных продуктов и сигнальных молекул, которые обнаруживаются нейтрофилами посредством Тоll-подобных (Toll-like receptors - TLR), G-белковых и иммунных рецепторов. После получения рецепторного сигнала нейтрофилы реагируют на эти раздражители, мигрируют из кровеносных сосудов к месту заражения и фагоцитируют бактерии. Этот сложный многоступенчатый процесс включает последовательные этапы: адгезию нейтрофилов к эндотелиальным клеткам, трансэндотелиальную экстравазацию, хемотаксическую миграцию, опсонизацию и последующее уничтожение инокулированных бактерий. После миграции к очагу заражения и фагоцитоза нейтрофилы используют антимикробные стратегии для выполнения защитной функции. При этом используется комбинация из компонентов цитотоксических гранул, биологически активных пептидов, активных форм кислорода (ROS) и формирования внеклеточных ловушек нейтрофилов NETs для создания необходимых условий для эффективного уничтожения и деградации бактерий. В процессе эволюции многие бактерии выработали эффективные механизмы защиты от антимикробных стратегий нейтрофилов, основные из которых можно разделить на пять категорий: уклонение от хемотаксиса, предотвращение опсонизации и фагоцитоза, выживание внутри нейтрофилов, индуцирование гибели клеток и формирование биопленок. Цель работы - анализ современных данных об основных защитных стратегиях нейтрофилов при бактериальных инфекциях и их вкладе в патогенез провоспалительных реакций.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) – генетическое заболевание, связанное с дефектом фагоцитов, клеток иммунной системы, которые защищают организм путем поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц, бактерий, а также мертвых или погибающих клеток, из-за которого снижается их антимикробная активность.

В результате неспособности фагоцитов уничтожать микроорганизмы пациенты с ХГБ восприимчивы к инфекциям, возбудителями которых являются некоторые бактерии и грибы. Это состояние также связано с чрезмерным скоплением иммунных клеток, называемые гранулемами (от которых происходит название болезни) в местах инфекции и очагах воспаления.
Термин “фагоциты” (от греческого слова “фагос” - пожиратель) применяется для обозначения любой белой клетки крови, которая может обволакивать и поглощать микроорганизмы мельчайшими складками своих мембран. Эти складки мембраны (называемые также фагосомами) заполнены переваривающими ферментами и другими противомикробными веществами. В крови имеются две основные категории фагоцитов - нейтрофилы и моноциты. Нейтрофилы (также называемые гранулоцитами) составляют 50-70% всех циркулирующих белых кровяных клеток и первыми отвечают на бактериальную или грибковую инфекцию. Нейтрофилы живут недолго - примерно три дня в тканях после того, как они уничтожат микроорганизмы. Моноциты - второй вид фагоцитов, составляют 1-5% циркулирующих белых клеток крови. Попадающие в ткани моноциты могут там находиться длительное время, медленно трансформируясь в клетки, называемые макрофагами или дендритными клетками, которые помогают справляться с инфекциями.
Фагоциты внешне очень похожи на амеб, так как легко изменяютсвою форму и выбираются из кровеносных сосудов в ткани, легко проскальзывая между другими клетками. Они могут чувствовать присутствие патогенных бактерий или грибов, вызывающих инфекцию в тканях, и поэтому быстро передвигаются к очагам инфекции. Попавшие в очаг инфекции фагоциты приближаются к микроорганизмам и пытаются охватить их и удержать в выступе мембраны, который образует некоторое подобие пузырька или мембранного мешка, называемого фагосомой, внутри клетки. После этого клетка начинает выделять в фагосому порции переваривающих ферментов и других противомикробных веществ. Клетка также вырабатывает перекись водорода и другие токсические окислители, которые непосредственно выделяются в фагосому. Перекись водорода вместе с другими веществами способствует уничтожению и перевариванию микроорганизмов - возбудителей инфекции. Фагоциты у больных ХГБ могут нормально мигрировать в очаги инфекции, поглощать микробы-возбудители инфекции и даже выделять в фагосомы переваривающие ферменты и другие противомикробные вещества, однако у них отсутствует механизм продукции перекиси водорода идругих окислителей. Поэтому фагоциты больных ХГБ могут защитить организм от некоторых видов инфекции, но не от инфекций, для борьбы с которыми совершенно необходима перекись водорода. Этот дефект защиты от инфекций относится только к некоторым бактериям и грибам.

У больных ХГБ имеется нормальный иммунитет к большинству вирусов и некоторым видам бактерий и грибов. Вот почему больные ХГБ не являются постоянно инфицированными. Они могут жить много месяцев или даже лет без инфекций, а потом заболеть тяжелым или угрожающим жизни инфекционным заболеванием, возбудитель которого не может быть обезврежен без перекиси водорода. Больные ХГБ вырабатывают нормальные количества антител обычных типов, в связи с чем они, в отличие от больных с врожденными дефектами функций лимфоцитов, не обладают высокой чувствительностью к вирусам.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
В большинстве случаев ХГБ проявляется уже на первом году жизни. После введения вакцины БЦЖ, развивается микобактериальное поражение регионарных лимфоузлов, а при распространении инфекции – поражение легких и других органов. Пациенты с данным диагнозом страдают тяжелыми повторными бактериальными и грибковыми инфекциями. Наиболее частые проявления:
поражение легких – повторные пневмонии, поражение внутригрудных лимфоузлов, абсцессы легких, гнойные плевриты;
кожные абсцессы (гнойники) и лимфадениты;
абсцессы, локализующиеся в брюшной полости (под диафрагмой или печеночные);
остеомиелиты (гнойное поражение кости), сепсис (заражение крови).
На фоне инфекций развиваются гранулемы, закрывающие просвет полых органов (пищевода, желудка, мочеточника, мочевого пузыря), что может проявляться соответственно рвотой или задержкой мочи с болевым синдромом.
Дети, страдающие от хронических инфекций, отстают в физическом развитии.

Наиболее частые возбудители инфекций при данной патологии –это золотистый стафиллококк, кишечная палочка, сальмонелла. Жизнеугрожающей инфекцией при хроническом грануломатозе является аспергиллез, поражающий легкие и другие органы (головной мозг, кости, сердце). Описаны также аутоиммунные осложнения в виде ювенильного ревматоидного артрита (поражение суставов), гломерулонефрита (поражение почек).

ДИАГНОЗ
Поскольку наиболее частая генетическая форма ХГБ встречается только у мальчиков, возникает ошибочное мнение, что ХГБ не может поражать девочек. Существуют некоторые генетические формы ХГБ, которые бывают и у девочек. Девочки составляют примерно 15% от числабольных ХГБ. Тяжесть ХГБ может быть разной, и возникновение инфекции у каждого больного ХГБ в некоторой степени определяется случайностью. Поэтому у некоторых больных ХГБ не возникает никаких инфекций, которые бы привлекли внимание к их заболеванию, до позднего подросткового или даже взрослого возраста. Хотя инфекции, которые становятся причиной выявления этого заболевания, чаще всего наблюдаются в раннем детстве, средний возраст выявления ХГБ у мальчиков составляет примерно три года, а у девочек семь лет. Для педиатров и терапевтов, оказывающих помощь подросткам и молодым взрослым людям, важно никогда не исключать возможности диагноза ХГБ у молодого взрослого человека с пневмонией, вызванной необычным микроорганизмом, например, грибом Aspergillus. Пациент любого возраста с пневмонией, вызванной Aspergillus, Nocardia или Burkholderia cepacia, стафилококковым абсцессом печени, стафилококковой пневмонией, инфекционным поражением кости микроорганизмом Serratia marcescens, должен быть обследован на ХГБ. Самым точным методом выявления ХГБ является измерение выработки перекиси водорода фагоцитами. Перекись водорода, выделяемая нормальными фагоцитами, окисляет химическое вещество дигидрородамин, вызывая его флуоресценцию, которая измеряется сложными приборами. В отличие от этого, фагоциты больных ХГБ не могут вырабатывать достаточных количеств перекиси водорода для флуоресценции дигидрородамина. Кроме того, для диагностики ХГБ еще используются и другие тесты, например, тест гистохимического восстановления нитросинего тетразолия (НСТ). Тест НСТ оценивают визуально: фагоциты, вырабатывающие окисляющие вещества, становятся синими, и их вручную подсчитывают под микроскопом. Этот тест более подвержен субъективной оценке человека и можетдать ложно-отрицательные результаты, в результате чего остаютсяневыявленными легкие формы ХГБ, когда клетки слегка синеют, но не достигают нормального цвета. После постановки диагноза ХГБ следует обратиться в одну из немногих специализированных лабораторий, где могут подтвердить генетический тип.

ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) является генетическим заболеванием, которое может пердаваться по наследству. Существуют два типа передачи заболевания: в 75% случаев ХГБ наследуется как сцепленный с полом (Х-хромосомой) рецессивный признак, три другие формы этого заболевания наследуются как аутосомно рецессивные признаки. Тип наследования важен для определения риска развития заболевания у следующих детей.

ЛЕЧЕНИЕ
При развитии инфекционных осложнений важно как можно более раннее назначение в/в терапии антибиотиками и противогрибковыми препаратами. При лечении больных ХГБ отмечена эффективность применения гамма-интерферона. При возникновении поверхностных абсцессов прибегают к хирургическому их лечению (преимущественно пункционному дренированию). Трансплантация костного мозга может быть успешна у пациентов раннего возраста. Есть сообщения об успешном проведении генной терапии и полном излечении от данного заболевания.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Многие врачи советуют пациентам плавать только в хорошо хлорированных бассейнах. Плавание в открытой воде, особенно в пресноводных озерах, может привести к контакту с микроорганизмами, не являющимися вирулентными (способными вызвать инфекцию) у здоровых пловцов, но способных вызвать инфекцию у больных ХГБ. Большую опасность для больных представляет работа с садовым перегноем, после которой может возникнутьтяжелая и угрожающая жизни острая ингаляционная аспергиллезная пневмония. Они также должны избегать контакта с пылью.

ПРОГНОЗ
За последние 20 лет качество жизни многих больных ХГБ значительно улучшилось. Подавляющее большинство детей с ХГБ имеют хорошие шансы дожить до взрослого возраста, а многие взрослые сегодня не только имеют хорошую работу, но и здоровых детей.

Полный текст:

Поддержание термогомеостаза обеспечивается интегративным взаимодействием различных систем организма, в том числе иммунной, при координирующем влиянии гипоталамуса. Температурный стресс при инфекционных заболеваниях активирует реакцию теплового шока, биохимическим последствием которого является инициация защиты организма от возбудителя. Клетки врожденного иммунитета (нейтрофилы и макрофаги) являются первой линией защиты от патогенных агентов и играют первостепенную роль в развитии бактериальных инфекций. Определенный интерес представляет изучение длительности воздействия гипертермии для достижения баланса между биоэнергетическими затратами указанных клеток, а также исследование течения патологического процесса в организме, предварительно подвергнутого воздействию температуры. На модели животных, подвергнутых воздействию низкой (+4°С) и высокой (+30°С) температуры, изучено функциональное состояние нейтрофилов и макрофагов, включая фагоцитоз, активность ферментов кислородзависимой системы: лактатдегидрогеназы, цитохромоксидазы, миелопероксидазы, показателя стимуляции клеток (внутриклеточное содержание АМФазы) и содержание метаболитов оксида азота. Установлено, что в условиях гипертермии, изменение функциональной активности клеток по уровню ферментов более выражено, чем при воздействии на животных низкой температуры, особенно при 4-часовом воздействии. У животных, предварительно подвергнутых тепловому стрессу, проявления псевдотуберкулезной инфекции были более тяжелыми с увеличением показателей летальности в 2,6 раза, по сравнению с животными, инфицированными Yersinia pseudotuberculosis. У этих животных в начальные сроки (до 7 сут) наблюдалась высокая стимуляция эффекторных клеток воспаления, усиливался их метаболизм, который выражался в повышении активности ферментов кислород-зависимой системы, а также в высокой нитроксидпродуцирующей активности. На фоне выраженного геморрагического компонента патологического процесса и слабой клеточной воспалительной реакции в органах мишенях, наблюдалось истощение компонентов иммунной системы (делимфатизация), что указывало на снижение защитных реакций организма и развитие иммунодефицита. Таким образом в условиях теплового стресса (+30°С), напряженность реакции клеток врожденного иммунитета по показателям функциональной активности (АМФазы, ЛДГ, ЦХО, МПО) была выше, чем при воздействии на животных низкой температуры (+4°С). В указанных температурных условиях определялся высокий уровень праймированности клеток, что снижало их киллинговый потенциал. Эти данные указывают на адекватность используемой модели с целью воспроизведения индуцированного вторичного иммунодефицита по системе врожденной защиты. Причем, в патогенезе псевдотуберкулезной инфекции на фоне пролонгированного действия высокой температуры обнаруживались последствия окислительного стресса фагоцитов в структурных изменениях иммунокомпетентных органов.

Плехова Наталья Геннадьевна – доктор биологических наук, заведующая Центральной научно-исследовательской лабораторией ТГМУ; ведущий научный сотрудник лаборатории клеточной биологии и гистопатологии НИИ ЭМ имени Г.П. Сомова.

690002, Владивосток, пр. Острякова, 4, тел.: 8 (423) 242-97-78 (служебн.)

Доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории клеточной биологии и гистопатологии.

Кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории клеточной биологии и гистопатологии.

Младший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории.

Кандидат биологических наук, зав. лабораторией клеточной биологии и гистопатологии.

Кандидат медицинских наук, доцент Института терапии и инструментальной диагностики.

Аспирант Центральной научноисследовательской лаборатории.

1. Баллюзек Ф.В., Баллюзек М.Ф., Виленский В.И., Горелов С.И., Жигалов С.А., Иванов А.А., Кузьмин С.Н., Определяков Г.А. Управляемая гипертермия. СПб.: Невский диалект, 2001. 110 с.

2. Мичурина С.В., Васендин Д.В., Ищенко И.Ю., Жданов А.П. Структурные изменения в тимусе крыс после воздействия экспериментальной гипертермии // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. 2010. № 1 (25). С. 30–33.

3. Arons M.M., Wheeler A.P., Bernard G.R., Christman B.W., Russell J.A., Schein R., Summer W.R., Steinberg K.P., Fulkerson W., Wright P., Dupont W.D., Swindell B.B. Effects of ibuprofen on the physiology and survival of hypothermic sepsis. Ibuprofen in Sepsis Study Group. Crit. Care Med., 1999, vol. 27, iss. 4, pp. 699–707. doi: 10.1097/00003246-199904000-00020

4. Casadevall A. Thermal restriction as an antimicrobial function of fever. PLoS Pathog., 2016, vol. 12, no. 5:e1005577. doi: 10.1371/journal.ppat.1005577

5. Evans S.S., Repasky E.A., Fisher D.T. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat. Nat. Rev. Immunol., 2015, vol. 15, no. 6, pp. 335–349. doi: 10.1038/nri3843

6. Frey B., Weiss E.M., Rubner Y., Wunderlich R., Ott O.J., Sauer R., Fietkau R., Gaipl U.S. Old and new facts about hyperthermia-induced modulations of the immune system. Int. J. Hyperthermia, 2012, vol. 28, iss. 6, pp. 528–542. doi: 10.3109/02656736.2012.677933

7. Fisher D.T., Chen Q., Skitzki J.J., Muhitch J.B., Zhou L., Appenheimer M.M., Vardam T.D., Weis E.L., Passanese J., Wang W.C., Gollnick S.O., Dewhirst M.W., Rose-John S., Repasky E.A., Baumann H., Evans S.S. IL-6 trans-signaling licenses mouse and human tumor microvascular gateways for trafficking of cytotoxic T cells. J. Clin. Invest., 2011, vol. 121, no. 10, pp. 3846–3859. doi: 10.1172/JCI44952

8. Grunwald M.S., Pires A.S., Zanotto-Filho A., Gasparotto J., Gelain D.P., Demartini D.R., Scholer C.M., de Bittencourt P.I.Jr., Moreira J.C. The oxidation of HSP70 is associated with functional impairment and lack of stimulatory capacity. Cell Stress Chaperones, 2014, vol. 19, iss. 6, pp. 913–925. doi: 10.1007/s12192-014-0516-5

9. Hasday J.D., Thompson C., Singh I.S. Fever, immunity, and molecular adaptations. Compr. Physiol., 2014, vol. 4, pp. 109–148. doi: 10.1002/cphy.c130019

10. Hevia A., Delgado S., Sanchez B., Margolles A. Molecular players involved in the interaction between beneficial bacteria and the immune system. Front. Microbiol., 2015, vol. 6:1285. doi: 10.3389/fmicb.2015.01285

11. Hume D.A. The many alternative faces of macrophage activation. Front. Immunol., 2015, vol. 6:370. doi: 10.3389/fimmu.2015.00370

12. Jaillon S., Galdiero M.R., Del Prete D., Cassatella M.A., Garlanda C., Mantovani A. Neutrophils in innate and adaptive immunity. Semin. Immunopathol., 2013, vol. 35, iss. 4, pp. 377–394.

13. Jin Y., Hu Y., Han D., Wang M. J. Chronic heat stress weakened the innate immunity and increased the virulence of highly pathogenic avian influenza virus H5N1 in mice. J. Biomed. Biotechnol., 2011, 10 p. doi: 10.1155/2011/367846

14. Martinez F.O., Helming L., Gordon S. Alternative activation of macrophages: an immunologic functional perspective. Annu. Rev. Immunol., 2009, vol. 27, pp. 451–483. doi: 10.1146/annurev.immunol.021908.132532

15. Mikucki M.E., Fisher D.T., Ku A.W., Appenheimer M.M., Muhitch J.B, Evans S.S. Preconditioning thermal therapy: flipping the switch on IL-6 for anti-tumour immunity. Int. J. Hyperthermia, 2013, vol. 29, no. 5, pp. 464–473. doi: 10.3109/02656736.2013.807440

16. Radek K.A. Antimicrobial anxiety: the impact of stress on antimicrobial immunity. J. Leukoc. Biol., 2010, vol. 88, no. 2, pp. 263–277. doi: 10.1189/jlb.1109740

17. Repasky E.A., Eng J., Hylander B.L. Radek K.A. Stress, metabolism and cancer: integrated pathways contributing to immune suppression. Cancer J., 2015, vol. 21, no. 2, pp. 97–103. doi: 10.1097/ppo.0000000000000107

18. Schmidt S., Moser M., Sperandio M. The molecular basis of leukocyte recruitment and its deficiencies. Mol. Immunol., 2013, vol. 55, no. 1, pp. 49–58. doi: 10.1016/j.molimm.2012.11.006

19. Singh I.S., Hasday J.D. Fever, hyperthermia and the heat shock response. Int. J. Hyperthermia, 2013, vol. 29, no. 5, pp. 423–435. doi: 10.3109/02656736.2013.808766

20. Small P.M., Tauber M.G., Hackbarth C.J., Sande M.A. Influence of body temperature on bacterial growth rates in experimental pneumococcal meningitis in rabbits. Infect. Immun., 1986, vol. 52, no. 2, pp. 484–487.

21. Takeuchi O., Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell, 2010, vol. 140, no. 6, pp. 805–820. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.022

22. Vujaskovic Z., Poulson J.M., Gaskin A.A., Thrall D.E., Page R.L., Charles H.C., MacFall J.R., Brizel D.M., Meyer R.E., Prescott D.M., Samulski T.V., Dewhirst M.W. Temperature-dependent changes in physiologic parameters of spontaneous canine soft tissue sarcomas after combined radiotherapy and hyperthermia treatment. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2000, vol. 46, iss. 1, pp. 179–185. doi: 10.1016/S0360-3016(99)00362-4

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.