Энцефалиты на фоне эпилепсии

Основные факты

• Эпилепсия представляет собой хроническое неинфекционное заболевание мозга, которому подвержены люди всех возрастов.
• Во всем мире около 50 миллионов человек страдают эпилепсией, одним из самых распространенных неврологических заболеваний в глобальных масштабах.
• Почти 80% людей, страдающих эпилепсией, проживают в странах с низким и средним уровнем дохода.
• По оценкам, до 70% людей с эпилепсией могут жить без приступов болезни при условии обеспечения надлежащей диагностики и лечения.
• Риск преждевременной смерти у больных эпилепсией почти в три раза превышает средний показатель по популяции.
• Три четверти людей, страдающих эпилепсией в странах с низким уровнем доходов, не получают лечения, в котором они нуждаются.
• Во многих странах мира люди, страдающие эпилепсией, и их семьи могут подвергаться стигматизации и дискриминации.

Эпилепсия представляет собой хроническое неинфекционное заболевание головного мозга, которое поражает около 50 миллионов человек во всем мире. Для заболевания характерны повторяющиеся припадки. Эти припадки проявляются в виде кратковременных непроизвольных судорог в какой-либо части тела (парциальные судороги) или по всему телу (генерализованные судороги) и иногда сопровождаются потерей сознания и утратой контроля над функциями кишечника или мочевого пузыря.

Припадки являются результатом избыточных электрических разрядов в группе клеток мозга. Такие разряды могут возникать в различных участках мозга. Припадки могут иметь форму как незначительных провалов в памяти или мышечных спазмов, так и тяжелых, продолжительных конвульсий. Припадки могут также различаться по частоте, случаясь как менее одного раза в год, так и до нескольких раз в день.

Один единственный припадок еще не говорит об эпилепсии (во всем мире до 10% людей имели в течение своей жизни один припадок). Определение эпилепсии применимо в случае двух или более неспровоцированных припадков. Эпилепсия является одним из старейших распознаваемых состояний в мире, о котором сохранились письменные свидетельства, относящиеся к 4000 до н.э. На протяжении столетий эпилепсия была окружена страхом, непониманием, дискриминацией и социальной стигматизацией. Во многих странах стигматизация в некоторых ее формах продолжается и поныне и может повлиять на качество жизни людей, страдающих этим заболеванием, а также их семей.

Признаки и симптомы

Характерные признаки приступов изменчивы и зависят от того, в каком участке мозга начинается нарушение, и как далеко оно распространяется. Могут иметь место временные симптомы, такие как, например, потеря ориентации или сознания, а также нарушения движения, ощущений (включая зрение, слух и вкус), настроения или других когнитивных функций.

Люди, у которых случаются припадки, как правило, чаще имеют и другие проблемы физического характера (такие как переломы и ушибы, связанные с припадками). У них также чаще встречаются психологические нарушения, в частности тревожные расстройства и депрессия. Риск преждевременной смерти среди людей, страдающих эпилепсией, в три раза превышает аналогичный показатель среди общего населения, причем самые высокие показатели наблюдаются в странах с низким и средним уровнем дохода, а также в сельских районах.

Причины смерти, связанные с эпилепсией, такие как падения, утопленения, ожоги и длительные припадки, в значительной мере можно предотвращать, в особенности в странах с низким и средним уровнем дохода.

Распространенность заболевания

На эпилепсию, от которой страдает около 50 миллионов человек во всем мире, приходится значительная доля глобального бремени болезней. По оценкам, доля общего населения с активной формой эпилепсии (то есть с продолжающимися припадками или потребностью в лечении) на данный момент времени составляет от 4 до 10 на 1000 человек.

По оценкам, в глобальных масштабах эпилепсия ежегодно диагностируется у пяти миллионов человек. В странах с высоким уровнем дохода ежегодно регистрируется 49 новых случаев заболевания на 100 000 населения. В странах с низким и средним уровнем дохода этот показатель может быть более чем в два раза выше (139 случаев на 100 000 населения).

Более высокие показатели в странах с низким и средним уровнем дохода, по всей вероятности, обсуловлены повышенным риском заболевания такими эндемическими болезнями, как малярия и нейроцистицеркоз; повышенными показателями дорожно-транспортного травматизма; родовыми травмами, а также различиями в медицинской инфраструктуре, наличием программ по профилактике и доступной медицинской помощи. Почти 80% людей с эпилепсией живут в странах с низким и средним уровнем дохода.

Причины

Лечение

Приступы эпилепсии поддаются профилактике. До 70% людей, страдающих эпилепсией, могут жить без приступов болезни при условии надлежащего лечения противосудорожными лекарственными средствами. Существуют недорогостоящие препараты для ежедневного приема, стоимость лечения которыми не превышает 5 долл. США в год. Если у пациента с эпилепсией в течение двух лет отсутствуют приступы заболевания, то можно рассмотреть вопрос о прекращении приема противосудорожных препаратов при отсутствии соответствующих клинических, социальных или индивидуальных противопоказаний. Два наиболее достоверных предиктора возобновления приступов – это выявленная этиология приступа и патологические изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).

Профилактика

По оценкам, до 25% случаев развития эпилепсии можно предотвратить.

• Предупреждение травм головы является самым эффективным способом предотвращения посттравматической эпилепсии.
• Надлежащая перинатальная помощь способствует уменьшению числа новых случаев эпилепсии, обусловленных родовыми травмами.
• Применение лекарственных средств и других методов снижения температуры тела у детей с лихорадкой может снизить вероятность фебрильных припадков.
• Профилактика эпилепсии, возникающей после инсульта, направлена на снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, что осуществляется посредством принятия мер по профилактике или контролю повышенного артериального давления, сахарного диабета и ожирения, а также отказа от курения и чрезмерного употребления алкоголя.
• Инфекции центральной нервной системы являются общей причиной эпилепсии в тропических районах, где находятся многие развивающиеся страны. Уничтожение паразитов в этих условиях и просветительская работа в отношении профилактики инфекций являются действенными способами уменьшения бремени эпилепсии во всем мире, например, эпилепсии, обусловленной нейроцистицеркозом.

Социальные и экономические последствия

На эпилепсию приходится 0,5% глобального бремени болезней, показателя на определенный момент времени, объединяющего годы жизни, утраченные вследствие преждевременной смерти, и годы, прожитые в состояниях ниже уровня полноценного здоровья. Эпилепсия имеет ощутимые экономические последствия с точки зрения удовлетворения потребностей в медико-санитарной помощи, преждевременной смертности и утраченной производительности труда.

Экономические последствия эпилепсии могут быть очень разными в зависимости от продолжительности и тяжести заболевания, реакции на лечение и условий оказания медицинской помощи. Необходимость оплачивать расходы на лечение из личных средств и утрата трудоспособности создают значительное экономическое бремя для домохозяйств. Экономическое исследование, проведенное в Индии, показало, что предоставление государственного финансирования для покрытия стоимости терапии первой и второй линий, а также других медицинских расходов, снижает финансовое бремя эпилепсии и является экономически эффективной мерой. 1

Дискриминацию и социальную стигматизацию, которые окружают эпилепсию в некоторых странах, часто бывает сложнее преодолеть, чем сами эпилептические припадки. Люди, страдающие эпилепсией, могут стать мишенью предрассудков. Стигматизация, закрепившаяся за этим расстройством, может препятствовать обращению людей за лечением симптомов и выявлению у них этого заболевания.

Права человека

Люди, страдающие эпилепсией, могут столкнуться с ограничением доступа к образованию, медицинскому страхованию и страхованию жизни, а также с отказом в праве водить машину или заниматься определенными видами профессиональной деятельности. В законодательстве многих стран отражается вековое непонимание эпилепсии. Например:

• В Китае и Индии эпилепсия часто считается причиной для запрещения или аннулирования браков.
• В Соединенном Королевстве Великобритании и Северной Ирландии закон, разрешающий отмену брака по причине эпилепсии, был отменен лишь в 1971 году.
• В Соединенных Штатах Америки до 1970-х годов людям с эпилептическими припадками можно было на законных основаниях отказать в доступе в рестораны, театры, увеселительные центры и другие общественные здания.

Законодательство, основанное на принятых на международном уровне стандартах прав человека, может препятствовать дискриминации и нарушениям прав человека, облегчать доступ к медико-санитарным службам и повышать качество жизни людей с эпилепсией.

Деятельность ВОЗ

Эти усилия способствовали существенному повышению внимания к проблеме эпилепсии во многих странах, что привело к принятию региональных деклараций по этому вопросу во всех шести регионах ВОЗ. В 2011 г. Американский регион ВОЗ одобрил Стратегию и План действий по борьбе с эпилепсией, а в 2015 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла резолюцию о глобальном бремени эпилепсии (WHA68.20). В ней содержался настоятельный призыв к государствам-членам принять координированные меры по борьбе с эпилепсией и ее последствиями.

Во многих странах были реализованы проекты по сокращению пробела в лечении эпилепсии и снижению заболеваемости людей с эпилепсией, направленные на тематическую подготовку и просвещение медицинских работников, борьбу со стигматизацией, определение возможных профилактических мероприятий и разработку моделей включения вопросов борьбы с эпилепсией в деятельность местных систем здравоохранения. Эти проекты, реализованные с использованием ряда инновационных стратегий, продемонстрировали наличие простых и экономически эффективных способов организации лечения эпилепсии в условиях ограниченных ресурсов.

Программа ВОЗ по уменьшению пробелов в области лечения эпилепсии и Программа действий по ликвидации пробелов в области психического здоровья (mhGAP) направлены на решение этих задач во Вьетнаме, Гане, Мозамбике и Мьянме. Эти проекты направлены на повышение квалификации работников первичной медико-санитарной помощи и непрофессиональных медицинских работников на уровне местных сообществ в области диагностики и лечения эпилепсии и последующего наблюдения за пациентами. Благодаря внедрению 4 пилотных проектов программа позволила охватить 6,5 миллиона человек услугами медицинских учреждений, в которых предоставляется помощь при эпилепсии.

1 Megiddo I, Colson A, Chisholm D, Dua T, Nandi A, and Laxminarayan R (2016). Health and economic benefits of public financing of epilepsy treatment in India: An agent-based simulation model. Epilepsia Official Journal of the International League Against Epilepsy doi: 10.1111/epi.13294.

Цель статьи: представить клинический случай ранней диагностики аутоиммунной эпилепсии с положительным клиническим исходом.

Основные положения. Статья посвящена актуальной проблеме современной неврологии — аутоиммунной эпилепсии. Освещены основные понятия, представлен клинический случай ранней диагностики аутоиммунной эпилепсии на фоне аутоиммунного лимбического энцефалита.

Заключение. Ранняя диагностика аутоиммунной эпилепсии имеет решающее значение, поскольку своевременное начало противоэпилептической терапии, иммуносупрессивного лечения увеличивает вероятность достижения ремиссии заболевания, уменьшает частоту и тяжесть эпилептических приступов.

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Аутоиммунные нарушения все чаще признают причинами фармакорезистентной эпилепсии. Аутоиммунный энцефалит представляет собой группу синдромов с развитием амнезии, поведенческими нарушениями и эпилептическими приступами. Эпилептические приступы регистрируются у 50% пациентов с диагнозом лимбического энцефалита (ЛЭ).

Различают два иммунологических субтипа ЛЭ: паранео-пластический и аутоиммунный. Паранеопластический ЛЭ встречается относительно редко, преимущественно у пожилых людей, практически всегда одновременно имеется системная онкопатология. В основе патогенеза данного вида ЛЭ лежит необратимый Т-клеточный цитотоксический ответ на внутриклеточные нейрональные антигены. Клиническое течение ЛЭ — монофазное, и ответ на лечение ограничен.

Аутоиммунный ЛЭ ассоциирован с LG1, GABABR, AMPAR, GAD и другими антителами к различным структурам ЦНС [1]. Встречается он значительно чаще, в любом возрасте, но особенно часто у детей, подростков, молодых взрослых, преимущественно у иммунокомпетентных. В основе патогенеза аутоиммунного ЛЭ лежит обратимая дисфункция нейронов в результате обратимого взаимодействия аутоантител с поверхностно-клеточными синаптическими антигенами нейронов. Аутоиммунный ЛЭ имеет рецидивирующее клиническое течение с хорошим ответом на терапию, достижением ремиссии заболевания в 70-80% случаев [2].

Около 15% пациентов страдают фармакорезистентной эпилепсией на фоне аутоиммунного энцефалита. Эпилептические приступы и фацио-брахиальная дистония могут предшествовать появлению когнитивных нарушений [3]. Некоторые специфические антинейрональные антитела с патогенным потенциалом присутствуют у пациентов с фармакорезистентной фокальной эпилепсией [4].

Дебют эпилепсии опережает диагностику аутоиммунных заболеваний в 30% случаев. В первые 1-2 года от дебюта аутоиммунного заболевания наблюдается тенденция к максимальному учащению эпилептических приступов. До 47-50% пациентов с аутоиммуннной эпилепсией могут иметь нормальную картину МРТ головного мозга на момент дебюта эпилептических приступов [5]. В остальных случаях обнаруживают патологические изменения на МРТ головного мозга, при этом у 50% больных они находятся на уровне амигдало-гиппокампального комплекса, у 20% — на уровне латеральных отделов височной доли и у 30% — на экстратемпоральном уровне. Отсутствие структурных изменений, по данным нейровизуализации, и патологических изменений ликвора не исключает аутоиммунную эпилепсию [6].

Важными диагностическими предикторами аутоиммунной эпилепсии являются специфические паттерны на ЭЭГ. ЭЭГ при данном заболевании позволяет оценить тяжесть и локализацию эпилептиформной активности, кроме того, такое исследование необходимо для наблюдения за пациентами с неконвульсивным эпилептическим статусом [7].

В большинстве опубликованных работ, связанных с оценкой электроэнцефалографических изменений при аутоиммунной эпилепсии, описаны следующие изменения на ЭЭГ [8, 9]:

фронтальная, бифронтальная, темпоральная, битемпоральная, фронтотемпоральная, париетальная и биокципитальная интериктальная/иктальная фокальная эпилептиформная активность;

диффузное замедление корковой ритмики в тета-/дельта-диапазоне частот с дельта-пароксизмами;

лобная и височная интермиттирующая ритмическая дельта-активность (1-4 Гц), продолжающаяся не менее 2 секунд (FIRDA, TIRDA);

бессудорожный эпилептический статус;

периодическая латерализованная эпилептиформная активность;

генерализованная периодическая эпилептиформная активность.

Специфическим ЭЭГ-коррелятом аутоиммунной эпилепсии, ассоциированной с антителами к NMDA-рецепторам, является ритмическая продолженная дельта-активность 1-3 Гц с наложенной бета-активностью от 20 до 30 Гц на каждой дельта-волне (экстремальные дельта-щетки) [10].

В анамнезе: обострения лабиального герпеса с подросткового возраста (у матери пробанда были частые обострения лабиального герпеса). В октябре 2017 г. отмечала нарушение моторной памяти (забывала танцевальные движения во время выступлений). В ноябре 2017 г. после депривации сна возникли выраженная диффузная головная боль, дневная сонливость. На следующий день пациентка не могла вспомнить события предыдущих двух суток.

Объективно: сознание ясное, контакт несколько затруднен, мышление замедлено, отмечаются нарушение памяти о событиях недельной давности, трудности концентрации внимания, спутанность мыслей; фон настроения варьирует, плаксива. Критика снижена. В неврологическом статусе: черепно-мозговые нервы — зрачки d = s, фотореакции живые, глазные щели d = s, движения глазных яблок в полном объеме, нистагма нет. Легкая асимметрия носогубных складок при мимической нагрузке. Язык по средней линии, глоточный рефлекс вызывается, глотание сохранено. Двигательная сфера: мышечный тонус и мышечная сила сохранены. Сухожильные рефлексы D = S живые. Чувствительность сохранена. Симптомов натяжения, менингеальных знаков, координаторных и тазовых нарушений нет.

По результатам нейропсихологического тестирования выявлен амнестический синдром (по типу фиксационной амнезии). МРТ головного мозга показала уменьшение размеров правого гиппокампа с повышением сигнала в Т2, FLAIR-взвешенных изображениях (ВИ) в области правого гиппокампа и миндалевидном теле справа ( рис. 1А ); повышение сигнала в Т2-ВИ в левом гиппокампе ( рис. 1Б ). Антитела к GAD, NMDA-рецепторам в крови и антинейрональные антитела (Hu, Yo-1, CV2, Ма2, Ri, амфифизин) отрицательные.

Рис. 1. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга больной А., 20 лет (декабрь 2017 года). А — уменьшение размеров правого гиппокампа с повышением сигнала в FLAIR-взвешенных изображениях (ВИ) в области правого гиппокампа и миндалевидном теле справа; Б — повышение сигнала в Т2-ВИ в левом гиппокампе. Иллюстрация авторов: Панина Ю.С., Дмитренко Д.В. (2018)

По данным ЭЭГ (в состоянии бодрствования) зарегистрирована продолженная интериктальная эпилептиформная активность в правой лобно-височной области, представленная медленными волнами тета- и дельта-диапазона частот амплитудой до 50 мкВ по лобно-теменно-височным отведениям, с периодическим распространением по полушариям, амплитудным преобладанием по правому полушарию головного мозга ( рис. 2 ).

Рис. 2. Фрагмент электроэнцефалограммы больной А., 20 лет (декабрь 2017 года): зарегистрирована продолженная интериктальная эпилептиформная активность в правой лобно-височной области, представленная медленными волнами тета- и дельта-диапазона частот амплитудой до 50 мкВ по лобно-теменно-височным отведениям, с периодическим распространением по полушариям, амплитудным преобладанием по правому полушарию головного мозга. Иллюстрация авторов: Панина Ю.С., Дмитренко Д.В. (2018)

По результатам исследования гормонов щитовидной железы, уровень тетрайодтиронина повышен, тиреотропного гормона — в пределах нормы, антитела к тиреопероксидазе значительно повышены (в пределах 192,7 Ед/мл).

Таким образом, по данным жалоб, анамнеза, неврологического осмотра, нейровизуализационного, нейрофизиологического и лабораторного обследования уточнен клинический диагноз: аутоиммунный ЛЭ с поражением медиобазальных отделов правой височной доли и левого гиппокампа с выраженными когнитивными, эмоционально-волевыми нарушениями. Аутоиммунная эпилепсия с приступами с фокальным началом, немоторными когнитивными приступами с заторможенностью поведенческих реакций; серийное течение. Аутоиммунный тиреоидит. Проведено лечение: в/в глюкокортикоиды (ГК) с последующим переходом на пероральную форму, в/в высокодозные иммуноглобулины, противоэпилептические препараты (леветирацетам в дозе 750 мг/сут).

В результате проводимой терапии через месяц, по данным ЭЭГ, на фоне доминирующей полиморфной низкоамплитудной активности зарегистрирована периодическая интериктальная эпилептиформная активность в правой лобно-центральной области, представленная острыми волнами альфа-1 и тета-диапазона частот амплитудой до 40 мкВ, продолжительностью 5-30 секунд, высокого индекса ( рис. 3 ).

Рис. 3. Фрагмент электроэнцефалограммы больной А., 20 лет (февраль 2018 года): периодическая интериктальная эпилептиформная активность в правой лобно-центральной области, представленная острыми волнами альфа-1 и тета-диапазона частот амплитудой до 40 мкВ, продолжительностью 5-30 секунд, высокого индекса. Иллюстрация авторов: Панина Ю.С., Дмитренко Д.В. (2018)

Отмечалась позитивная клиническая динамика в виде улучшения памяти о текущих событиях и событиях недавнего прошлого, а также внимания и эмоционального фона. Эпилептические приступы во время наблюдения не регистрировались. Через 3 месяца от дебюта заболевания, по данным ЭЭГ, изменения в сравнении с предыдущим исследованием положительные: иктальная и интериктальная эпилептиформная активность отсутствовала.

Через 5 месяцев от дебюта заболевания терапия ГК завершена, продолжен курс лечения в/в иммуноглобулином, антиконвульсантами. На ЭЭГ иктальная и интериктальная эпилептиформная активность не отмечена. Доминировала полиморфная низкоамплитудная активность. Индекс альфа-ритма низкий, амплитудой до 30 мкВ ( рис. 4 ). Эпилептических приступов не было, астенический синдром, эмоционально-волевые, когнитивные нарушения купированы.

Рис. 4. Фрагмент электроэнцефалограммы больной А., 20 лет (июнь 2018 года): иктальная и интериктальная эпилептиформная активность не зарегистрирована. Доминирует полиморфная низкоамплитудная активность. Индекс альфа-ритма низкий, амплитудой до 30 мкВ. Иллюстрация авторов: Панина Ю.С., Дмитренко Д.В. (2018)

Аутоиммунная эпилепсия является актуальной проблемой здравоохранения. Больные аутоиммунной эпилепсией нуждаются в комплексном подходе, своевременной диагностике и совместном ведении врачом неврологом-эпилептологом, психологом (по показаниям — психиатром), иммунологом. При поздней диагностике в условиях хронического течения аутоиммунного ЛЭ прогноз может быть неблагоприятным, а заболевание осложнено мезиальным темпоральным склерозом с развитием фармакорезистентной структурной фокальной эпилепсии, эмоционально-волевыми и когнитивными (дисмнестическими) расстройствами.

Ранняя диагностика аутоиммунной эпилепсии с помощью амбулаторного видеоЭЭГ-мониторинга с регистрацией характерных для нее ЭЭГ-коррелятов имеет решающее значение, поскольку своевременное начало противоэпилептической терапии, иммуносупрессивного лечения увеличивает вероятность достижения ремиссии заболевания, уменьшает частоту и тяжесть эпилептических приступов.

Этиология. Синдром (энцефалит) Кожевникова - Расмуссена (СКР) - прогрессирующее заболевание головного мозга, предположительно аутоиммунной природы. До настоящего времени этиология СКР неизвестна. Согласно современным представлениям, заболевание относится к медленным нейроинфекциям вирусной этиологии, но вирус не идентифицирован. Обсуждаются 3 основные причины патологического процесса [Granata и соавт., 2002]: хроническая вирусная инфекция; острая вирусная инфекция, приводящая к локальным иммунным изменениям; аутоиммунный механизм, не связанный с инфекцией. В последние годы появились публикации об обнаружении у больных СКР повышенного титра антител к глютаматным (GluR3) рецепторам [Hart & Andermann, 2002]. По Проекту классификации 2001 года, заболевание относится к группе симптоматической фокальной неокортикальной эпилепсии.

Эпилепсия Кожевникова (ЭК) представляет полиэтиологичное заболевание, проявляющееся определенным симптомокомплексом: облигатным наличием постоянного миоклонуса, обычно в сочетании с фокальными моторными, вторично – генерализованными эпилептическими приступами и очаговыми неврологическими симптомами. Принципиально важно, что эпилепсия Кожевникова – отдельная форма эпилепсии, но не нозологически самостоятельное заболевание. Симптомокомплекс ЭК встречается при большом количестве различных неврологических заболеваний: энцефалиты, другие инфекционные заболевания головного мозга с масс – эффектом, травматические, сосудистые поражения головного мозга, опухоли, фокальные кортикальные дисплазии [Walker & Shorvon, 1996]. В России эпилепсия Кожевникова наиболее часто встречается при клещевом энцефалите и синдроме Кожевникова – Расмуссена.

Диагностические критерии. Синдром Кожевникова - Расмуссена впервые был описан А.Я. Кожевниковым в 1894 году и идентифицирован T. Rasmussen, J. Olszewski и Lloyd - Smith в 1958 году. СКР представляет собой тяжелое заболевание головного мозга - подострый прогрессирующий очаговый энцефалит. Заболевание характеризуется клинической триадой: эпилептические приступы, двигательные нарушения (центральный гемипарез) и расстройство высших психических функций в сочетании с неуклонно прогрессирующим течением и возможным летальным исходом.

Дебют в широком возрастном диапазоне – от 1 до 14 лет, с пиком в 5-8 лет. Первым признаком СКР являются эпилептические приступы. Обычно заболевание начинается с фокальных моторных или вторично – генерализованных приступов, реже – диалептических пароксизмов. В 20% случаев эпилептический статус знаменует начало СКР. Наиболее характерны приступы, исходящие из моторной коры лобной доли: клонические судороги руки, лица, реже – ноги или гемиконвульсивные пароксизмы. Судорогам нередко предшествуют соматосенсорные ощущения (жжение, покалывание, онемение) контралатерально очагу поражения. Уже на начальных этапах заболевания типично развитие преходящего постиктального пареза (или гемипареза) в конечностях, которые были вовлечены в эпилептический приступ (парез Тодда).

Bancaud и соавт. (1992) выделили 3 стадии развития СКР. 1 стадия (продромальный период) характеризуется дебютом заболевания с простых парциальных моторных приступов (которым может предшествовать соматосенсорная аура) или со вторично – генерализованных пароксизмов. Частота приступов относительно невелика. После фокальных моторных приступов начинает появляться преходящий постприступный парез Тодда. Возможно также присоединение унилатеральных миоклонических приступов. В течение нескольких недель или месяцев с момента дебюта, происходит значительное нарастание частоты приступов. Средняя продолжительность этого периода составляет около 7 мес.

2 стадия (активный период) характеризуется частыми, продолжительными приступами, статусным течением, постоянным эпилептическим миоклонусом в одной половине тела (симптомокомплекс ЭК). Продолжительность постприступных симптомов выпадения увеличивается, и постепенно развивается перманентный гемипарез. Присоединяются нарушение чувствительности по проводниковому типу, выпадение полей зрения. Постепенно нарастают расстройства высших психических функций и речи. Продолжительность этой стадии заболевания – около 8 мес.

3 стадия (период стабилизации) в 80% случаев наступает в пределах 3-х лет от начала заболевания. Этот период характеризуется некоторой стабилизацией и урежением частоты эпилептических приступов при одновременном прогрессировании неврологических расстройств, нарушений высших психических функций и зрения.

В 25% случаев возможно присоединение нейроэндокринных нарушений: ожирение, преждевременное половое развитие [Калинина Л.В. и соавт., 1996].

Атипичные случаи СКР включают ранний (до 1 года) или поздний (после 14 лет) дебют заболевания, начало с прогрессирующего гемипареза с последующим присоединением эпилептических приступов, преобладание симптомов поражения затылочной доли, двухсторонний характер процесса.

При неврологическом осмотре в развернутой стадии заболевания выявляется центральный гемипарез, выпадение чувствительности по проводниковому типу, квадрантная гемианопсия, дизартрия, диспраксия; в терминальной стадии – псевдобульбарные нарушения, расстройство высших психических функций.

ЭЭГ исследование выявляет нарушения в 100% случаев в развернутой стадии заболевания. Наблюдается прогрессирующее замедление основной активности фона в сочетании с появлением продолженного регионального замедления (обычно в лобно – височных отведениях). Также констатируется продолженная пик – волновая активность, возникающая латерализовано от пораженной гемисферы. По мере прогрессирования, эпилептиформная активность захватывает обе гемисферы асинхронно.

СКР следует дифференцировать, прежде всего, с симптоматическими и предположительно симптоматическими неокортикальными формами эпилепсии; опухолями головного мозга; с другими воспалительными заболеваниями головного мозга и наследственно – дегенеративными заболеваниями с поражением ЦНС. Ранняя диагностика СКР важна для своевременного назначения иммуносупрессивной терапии. Диагноз СКР устанавливается на основании 3 основных критериев: клинического (анамнез, клиника заболевания, течение), нейрофизиологического (ЭЭГ) и анатомического (нейровизуализация, биопсия мозга) (табл. 5.4). При этом, лабораторные тесты (анализы крови, мочи и спинномозговой жидкости) имеют значение лишь для исключения других заболеваний. Специфических изменений лабораторных показателей при СКР нет. У отдельных пациентов описано повышение титра антител к глютаматным GluR3 рецепторам в сыворотке крови; белково – клеточная ассоциация в спинномозговой жидкости [Granata и соавт., 2003], что не имеет существенного диагностического значения. Диагностические критерии СКР представлены Bien и соавт. (2005) в таблице 9. Диагноз может быть установлен только при наличии всех 3 критериев части А (первый этап) или любых 2 критериев части В (второй этап). Второй этап включает проведение церебральной биопсии. При установлении диагноза СКР важно обследование пациентов в динамике: сравнение клинических данных, результатов ЭЭГ и МРТ исследования.

Инвалидизация при СР всегда выражена. Она обусловлена высокой частотой эпилептических приступов, наличием гемипареза и нарушения высших психических функций.

Терапия. Терапевтическая тактика имеет два слагаемых: лечение самого энцефалита и лечение кожевниковской эпилепсии. Кожевниковская эпилепсия, возникающая при ЭКР, относится к резистентным эпилептическим синдромам. Терапия АЭП имеет симптоматический поддерживающий характер.

Стартовая терапия – вальпроаты (конвульсофин, конвулекс, депакин). Назначается конвульсофин в дозе 1000-2500 мг/сут (30-80 мг/кг/сут). Вальпроаты особенно эффективны при вторично – генерализованных судорожных приступах.

Препарат второго выбора – топирамат. Назначается топамакс с постепенной титрацией дозы до 100-400 мг/сут (3-10 мг/кг/сут) в 2 приема. Топамакс особенно эффективен при фокальных моторных и вторично – генерализованных приступах.

Препарат третьего выбора – леветирацетам. Кеппра назначается с постепенной титрацией дозы до 1000-4000 мг/сут (30-60 мг/кг/сут) в 2 приема. Кеппра хорошо переносится и эффективна при фокальных моторных приступах и фокальном эпилептическом миоклонусе.

Препарат четвертого выбора – барбитуровая кислота. Назначается фенобарбитал в дозе 100-300 мг/сут (4-7 мг/кг/сут) в 2 приема. Фенобарбитал эффективен при вторично – генерализованных судорожных приступах.

Ввиду прогрессирования заболевания и резистентности приступов к АЭП, приходится переходить на политерапию. Рекомендуются комбинации: вальпроаты + топирамат; вальпроаты + леветирацетам; топирамат + леветирацетам. Назначение препаратов карбамазепина (финлепсин, тегретол) в монотерапии не рекомендовано ввиду возможной аггравации миоклонических приступов. Однако комбинация вальпроатов с карбамазепином может быть эффективна в урежении частоты фокальных моторных, диалептических и вторично – генерализованных приступов. С подключением бензодиазепинов спешить не следует, оставляя их для помощи пациентам с серийными приступами и статусным течением. Временным хорошим эффектом может обладать комбинация вальпроатов или фенобарбитала с бензодиазепинами (фризиум около 1 мг/кг/сут).

Нами с успехом апробировано лечение эпилептических приступов при СКР высокими дозами ноотропила: в дозе до 1 мг/кг/сут (максимум 40 г) при внутривенном капельном введении (10-20 инфузий на курс) [Мухин К.Ю. и соавт., 2006]. Отмечен хороший временный эффект в отношении широкого спектра приступов, особенно – миоклонических пароксизмов.

Задача медикаментозной терапии самого синдрома Кожевникова – Расмуссена заключается не только в облегчении эпилептических приступов, но и в попытке замедлить прогрессирующий характер атрофического процесса в головном мозге. Терапия включает применение иммуномодуляторов, иммуносупрессоров, стероидных гормонов, противовирусных, антиэпилептических, ноотропных препаратов и др. [Петрухин А.С. и соавт., 2000].

Терапевтическая схема с различными этапами разработана Bien и соавт. (2005). Стартовая терапия при установлении диагноза СКР включает назначение иммуноглобулинов (октагам, человеческий иммуноглобулин – IVIG). IVIG применяется в дозе 400 мг/кг/сут в течение 3-5 дней. Затем рекомендована поддерживающая доза 400 мг/кг однократно каждый месяц. При тяжелом течении заболевания возможно введение иммуноглобулинов каждые 5 дней каждого месяца в суммарной дозе 2000 мг/кг. Необходимо как можно более раннее назначение иммуноглобулинов.

В последние годы при неэффективности иммуноглобулинов и стероидов, и при дальнейшем прогрессировании процесса, рекомендуется длительное пероральное назначение препарата такролимус. Данный препарат представляет собой иммуносупрессор, селективно блокирующий Т лимфоциты, непосредственно задействованные в патогенезе СКР. Констатировано урежение эпилептических приступов, уменьшение моторного дефицита и улучшение когнитивных функций у больных СКР при применении такролимуса [Bien и соавт., 2005].

В отдельных исследованиях отмечена эффективность азатиоприна, циклофосфана, плазмофереза (каждые 8 недель), а также иммуноадсорбента белка А IgG [Калинина Л.В. и соавт., 1996; Granata и соавт., 2003; Bien и соавт., 2005]. Эффективность различных противовирусных препаратов (зидовудин, ацикловир, ганцикловир) и препаратов интерферона сомнительна.

Единственным реальным методом помощи больным СКР является нейрохирургическое вмешательство: функциональная гемисферотомия, которая должна быть выполнена на возможно ранних стадиях заболевания. Частота стойкой ремиссии после операции составляет 23-52% [Rasmussen & Andermann, 1991]. В России первая радикальная операция при синдроме Кожевникова – Расмуссена была проведена в марте 2007 в институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко при нашем предоперационном обследовании. При отсутствии хирургического вмешательства, СКР прогрессирует и заканчивается тяжелейшей инвалидизацией или летальным исходом в течение 2-15 лет (в среднем, - 3 года) с момента дебюта. Описаны случаи спонтанной стабилизации процесса.