Доксициклин от инфекций хламидиоз

В последние годы урогенитальный хламидиоз в ряде стран признан самым распространённым заболеванием, передающимся половым путём (ЗППП). При обследовании беременных в 5-25% случаев обнаруживаются хламидии в материале из цервикального канала. Ежегодно в мире урогенитальный хламидиоз диагностируют приблизительно у 80 млн. человек. И, главное, хламидиоз протекает бессимптомно у 46% мужчин и 67% женщин! По результатам некоторых масштабных обследований, не менее 30% молодых людей инфицировано хламидиями, и это число постоянно растёт. Какой получается огромный рынок сбыта для эффективных лекарственных средств! В нашей стране, традиционно, инфекциям, передающимся половым путём, оказывается повышенное внимание, оно и понятно, подобные болезни относят к социальным, опасным для общества. В том числе и хламидиоз, для которого разработаны Центральным научно-исследовательским кожно-венерологическим институтом (ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ) ещё в 2000 г. и утверждены МЗ РФ. Рассмотрим вкратце эти рекомендации:

азитромицин 1,0 г внутрь однократно

доксициклин 200 мг внутрь - первый приём, затем 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

эритромицин-основание 500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней

офлоксации 300 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней, 400 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 7 дней

рокситромицин 150 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней

джозамицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Ну, что же, очень утешает, что все препараты пероральные, срок лечения не более недели и то только в том случае, если у вас непереносимость азитромицина. Лечение можно проводить дома, под наблюдением специалиста. И не нужны никакие сложные и дорогостоящие процедуры. ЦНИКВИ даёт понять, что неосложнённый хламидиоз можно несложно победить. Это очень нас радует. Однако, обратимся за помощью в какой-нибудь центр лечения ИППП и узнаем, как нас там собираются лечить.

Медицинский центр при Днепропетровской академии чётко привязывает к антибиотикотерапии хламидиоза инъекции циклоферона. Лечить они начнут только после третьей внутримышечной инъекции циклоферона. После четырёх дней (именно столько уйдёт на схему из 3-х инъекций) специалисты предлагают азитромицин по схеме: 500 мг один раз в день в течение 7 дней (т.е. 11 всего, считая циклоферон) или 5-6 дней по 500 мг 1 раз в день, а потом 4-5 дней по 250 мг один раз в день (т.е. 13-15 дней на курс). Хотя только что мы уверились в однократном приёме препарата и надеялись, что уж платно нас полечат не хуже, чем рекомендует ЦНИКВИ. Если по какой-то причине нас угораздит отказаться от азитромицина, то придётся принимать кларитромицин по 0,25 дважды в день 10-14 дней (довольно токсичен, предупреждают специалисты клиники, только непонятно, почему?!). Спасибо, хоть предупредили. Получается, что вместе с незаменимым циклофероном лечение займёт 14-18 дней, вместо одного. Напомним, что в течение терапии рекомендуется воздержаться от половых контактов. Разница между 1 и 18 днями налицо. Какое-никакое, а качество жизни.

Схема лечения нижнего отдела урогенитального тракта

I этап — подготовительный (7 дней):

Иммунокоррекция (при нарушениях иммунного статуса) — амиксин по 250 мг 1 раз — 2 дня, затем по 125 мг через день 4 недели (или полиоксидоний по 6 мг в/м через день, на курс 5 инъекций). Системная энзимотерапия — трипсин 10 мг в/м ежедневно 2 недели (или вобэнзим по 2 таб. 3 раза в день за 40 мин до еды 2-3 недели). Местное лечение — инстилляции, ванночки, микроклизмы 0,05% раствором хлоргексидина. Витаминотерапия — ундевит по 2 драже 3 раза в день. Антиоксиданты (витамин Е) и их синергисты.

II этап — базистный:

Антибиотикотерапия (2 недели) на фоне продолжающегося I-го этапа лечения. Доксициклин 100 мг 2 раза в день или вильпрафен 500 мг 2 раза в день. Антимикотики по показаниям в терапевтических концентрациях. Ферменты, улучшающие пищеварение (фестал, мезим-форте и др.).

III этап — восстановительный (2 недели):

Гепатопротекторы (карсил, эссенциале и др.). Восстановление нормального биоценоза (бификол по 5 доз 2 раза внутрь 3-4 недели и эубиотики в свечах, тампонах во влагалище). Местное лечение очагов поражения с использованием антиоксидантных препаратов или перфторана. Физиотерапия по показаниям.

А как обстоят дела на Западе? Не поверите, все схемы практически идентичны приведённым выше Рекомендациям ЦНИКВИ МЗ РФ.

Так что это? Попытка продать больше препаратов и получить б о льшую выгоду? Желание заработать на сомнительной добавочной терапии там, где эффект не вызывает сомнений? А может, действительно, не всё так просто, и схема с однократным приёмом азитромицина неполноценна? Ох, не дай Бог заболеть неосложнённым хламидиозом и обратиться в какую-нибудь частную клинику

хламидиоз, терапия, азитромицин

М.А. ГОМБЕРГ, кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией вирусных урогенитальных инфекции. В соавторстве с А. М. СОЛОВЬЕВЫМ. СОВРЕМЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ НЕОСЛОЖНЕННОЙ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ ХЛАМИДИЙНОЙ ИНФЕКЦИИ

Хламидии, вызывающие воспалительный процесс в урогенитальной области, относятся к виду Chlamydia trachomatis. В принципе, этот возбудитель может вызывать поражение и других мест, покрытых цилиндрическим эпителием: конъюнктивы глаз, ротоглотки, способен он попадать и в нижние отделы дыхательных путей, вызывая пневмонию (так бывает у новорожденных, проходящих зараженными хламидиями родовыми путями матери). Наиболее часто все же С.trachomatis поражает именно урогенитальную область, по праву считаясь одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем.

Неосложненными принято считать лишь те случаи урогенитального хламидиоза, при которых воспалительный процесс ограничивается уретрой у мужчин и цервикальным каналом у женщин. Все остальные проявления этой инфекции, кроме уретрита и эндоцервицита, можно рассматривать как осложнения. Их терапия в каждом отдельном случае должна выбираться индивидуально в зависимости от характера поражения, состояния макро- и микроорганизма.

Принципиальных проблем при лечении неосложненной инфекции, как правило, не возникает. Если при правильном выборе антибиотика и схемы его применения все же встречаются неудачи, это скорее свидетельство недооценки ситуации, ошибочно расцененной как неосложненный процесс, чем неэффективности рекомендованной схемы терапии.

Для лечения хламидийной инфекции применяются антибиотики всего трех фармакологических групп: тетрациклины, макролиды и фторхинолоны. В принципе, любой антибиотик из этих групп демонстрирует достаточно высокую степень противохламидийной активности.

Антибиотики тетрациклинового ряда

Препараты тетрациклинового ряда являются основными лекарственными средствами для лечения хламидийной инфекции.

Однако следует помнить, что все тетрациклины противопоказаны при беременности и нецелессообразно их применение для лечения урогенитальных инфекций у детей до 8-9 лет.

Согласно рекомендациям ВОЗ, для лечения урогенитального хламидиоза тетрациклина гидрохлорид применяется в дозе 500 мг 4 раза в сутки не менее 7-10 дней. Более удобно использовать доксициклин, поскольку этот антибиотик, в отличие от тетрациклина, назначается 2 раза в сутки, а не 4.

Длительность лечения определяется биологическими особенностями микроорганизмов, в частности продолжительностью жизненного цикла хламидии - около 72 часов. При свежем неосложненном хламидиозе доксициклин назначают по 100 мг после еды 2 раза в сутки в течение 7-10 дней. Первая доза при приеме препарата составляет 200 мг.

Можно лечить хламидиоз и другими тетрациклинами: миноциклином (дозировка аналогична доксициклину), метациклином (по 300 мг 4 раза в сутки 7-10 дней).

К сожалению, при использовании этих препаратов возможны побочные эффекты, наиболее частыми являются тошнота и рвота. Важное побочное действие тетрациклинов - фототоксичность, что следует учитывать при назначении в солнечные дни.

В последние годы не регистрируются новые антибиотики тетрациклинового ряда. Весь прогресс, касающийся антибиотиков этой группы, заключается в совершенствовании уже известных препаратов. Так, например, улучшается фармакокинетика антибиотика за счет изменения его растворимости и всасываемости. Соответственно, улучшается и переносимость таких препаратов. Примером может служить Юнидокс Солютаб - доксициклин в форме моногидрата, который переносится заметно лучше, чем отечественный доксициклин. В этой форме он обладает меньшим раздражающим действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта по сравнению с доксициклином в форме гидрохлорида, и риск развития побочных эффектов минимален.

Важным преимуществом доксициклина, как и всех тетрациклинов, перед антибиотиками других групп является их относительная дешевизна.

Схемы назначения макролидов, азалидов

• Джозамицин - по 500 мг 2 раза в сутки 10 дней.
• Рокситромицин -по 150 мг 2 раза в сутки 10 дней.
• Кларитромицин - по 250 мг 2 раза в сутки 10 дней.
• Азитромицин - по 1,0 г 1 раз в сутки, однократно

Макролиды

К числу наиболее активных противохламидийных препаратов относятся макролиды, в частности эритромицин, который назначается при этой инфекции по 500 мг 4 раза в день 7-14 дней. Однако при приеме эритромицина часто наблюдаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения функции печени. В отличие от тетрациклинов эта группа антибиотиков очень активно расширяется за счет появления новых препаратов. Лучшей, чем у эритромицина, терапевтической эффективностью и переносимостью обладают недавно внедренные в широкую практику макролиды последнего поколения - джозамицин, кларитромицин и рокситромицин.

Азалиды

Высокой терапевтической активностью в отношении хламидий обладает единственный известный на сегодня представитель азалидов - Сумамед (азитромицин). Этот антибиотик является производным эритромицина, содержащим дополнительно атом азота. Благодаря этой структурной перегруппировке азитромицин был выделен в отдельную группу, получившую название "азалиды". Его противомикробная активность не уступает современным макролидам. Если добавить к этому уникальные фармакокинетические характеристики - продолжительный период полувыведения, высокий уровень всасывания и устойчивость в кислой среде, способность транспортироваться лейкоцитами к месту воспаления, высокую и длительную терапевтическую концентрацию в инфицированных тканях, а также возможность проникновения внутрь клетки, то понятно, почему азитромицин является препаратом выбора для лечения урогенитального хламидиоза. Было продемонстрировано, что однократный прием 1,0 г Сумамеда не уступает по эффективности стандартному 7-10-дневному курсу лечения антибиотиками других групп. Впервые возникла возможность эффективного лечения хламидийной инфекции однократным приемом антибиотика внутрь.

Препарат эффективен также в отношении бледной трепонемы, что делает этот антибиотик особенно привлекательным при сочетании хламидиоза с ранними формами сифилиса. Есть работы по успешному лечению им гонореи. Западные исследователи сообщают об очень высокой эффективности Сумамеда при шанкроиде. Таким образом, применение этого препарата позволяет контролировать и ряд других инфекций, передаваемых половым путем.

На сегодняшний день Сумамед - единственный антибиотик, с помощью которого можно рассчитывать на излечение неосложненной хламидийной инфекции после однократного применения. Это удобно и врачу, и больному, особенно когда соблюдение пациентом сложного режима лечения находится под вопросом.

Фторхинолоны

Следующую группу препаратов, обладающих противохламидийной активностью, составляют фторхинолоны. Это не самые активные в отношении Chlamydia trachomatis антибиотики, но излечивать эту инфекцию они способны. Показанием к их использованию может быть смешанная гонорейно-хламидийная инфекция или сочетание С.trachomatis с другими микроорганизмами, демонстрирующими чувствительность к этим антибиотикам (например, сопутствующая кокковая или палочковая флора). Современными препаратами, которые можно применять для лечения хламидийной инфекции, являются офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин.

Только своевременная адекватная антибактериальная терапия способна предотвратить появление серьезных осложнении, связанных с хламидиинои инфекцией, в частности бесплодие.

Офлоксацин является наиболее предпочтительным для терапии хламидиоза препаратом этой группы. Его назначают по 200-300 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Пефлоксацин - по 400 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Ломефлоксацин (максаквин) - по 400 мг 1-2 раза в сутки в течение 10 дней или по 600 мг 1 раз в сутки 7-10 дней.

Ломефлоксацин очень неплохо проявил себя при лечении неосложненной хламидийной инфекции. Он показывает высокую активность in vitro в отношении широкого спектра инфекционных агентов, встречающихся в венерологической практике, обеспечивает высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, превышающие МПК большинства возбудителей ИППП, хорошо переносится больными. Препарат особенно привлекателен при смешанной гонорейно-хламидийной инфекции.

В последние годы появляется все больше сообщений о нецелесообразности лечения хламидиоза хинолоновыми препаратами, особенно ципрофлоксацином, из-за часто возникающих после их применения рецидивов. Препараты этой группы, как и тетрациклины, противопоказаны беременным и детям.

Лечение беременных и новорожденных

Огромное число наблюдений, накопившихся за почти 50 лет существования эритромицина, показало его безопасность для плода и позволяет считать этот антибиотик едва ли не единственным разрешенным к применению у беременных и новорожденных.

Эритромицин назначают по 500 мг 4 раза в сутки в течение 7-10 дней (для детей с массой тела до 45 кг разовая доза составляет 50 мг на кг массы тела).

Достаточно высокой терапевтической эффективностью и лучшей, чем у эритромицина, переносимостью обладает еще один давно известный представитель макролидов - спирамицин. Его назначают по 3 млн ЕД 3 раза в сутки в течение 10 дней.

Амоксициллин хотя и относится к группе пенициллинов, но есть сообщения о его успешном применении при беременности в дозе 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней.

Антибиотики, которые не следует применять для лечения хломидийной инфекции

Особенно хочется отметить антибиотики, которые не следует назначать при лечении урогенитального хламидиоза, поскольку неадекватное лечение не только приводит к потере времени, средств и надежд пациентов, но может быть и по-настоящему вредным.

В частности, совершенно неэффективными в лечении хламидийной инфекции являются аминогликозиды (гентамицин, гарамицин и др.), спектиномицин, триметоприм, метронидазол и цефалоспорины 3-го поколения.

Сульфаниламиды, левомицетин, пенициллины и цефалоспорины 1-го и 2-го поколения имеют ограниченную активность в отношении хламидий и могут лишь подавлять размножение микроорганизмов и способствовать образованию персистирующих форм инфекции. При этом возбудитель прекращает развитие, не исчезает из организма и не поддается адекватной антибиотикотерапии.

Показатели МПК не могут являться определяющим фактором при выборе антибиотика. Так, у рифампицина этот показатель один из наиболее высоких среди всех антибиотиков в отношении хламидийной инфекции. Однако, во-первых, к нему очень быстро развивается устойчивость, а во-вторых, ВОЗ не рекомендует использовать его для лечения ИППП, так как он является единственным антибиотиком, эффективным при лепре и туберкулезе, а при хламидийной инфекции выбор всегда есть.

Таким образом, выбор антибиотиков для лечения хламидийной инфекции оказывается достаточно широким. Для каждого из этих антибиотиков известна схема лечения, приводящая к эффективному излечению неосложненного хламидиоза. Между тем в каждой конкретной ситуации (предшествующее лечение, переносимость, беременность) врач должен решать, какой именно антибиотик следует назначить пациенту.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: хламидиоз, хламидии, уретра, левофлоксацин, моксифлоксацин, Юнидокс Солютаб

Возбудителем инфекции мочеполовых органов является Chlamydia trachomatis, имеющая два биовара: trachoma, включающий 14 сероваров и LGV – 4 серовара.

Хламидии – мелкие грамотрицательные облигатно паразитирующие бактерии, не обладающие подвижностью. В современной таксономии бактериальных агентов выделен порядок Chlamydiales, включающий хламидии и подобные им по циклу развития микроорганизмы. Выделение четырех семейств, родов и видов хламидий основано на гомологичности состава нуклеотидной последовательности генов 16S и 23S рРНК.

Представители рода Chlamydia, к которому относится единственный патогенный для человека вид – Chlamydia trachomatis, содержат сходные по ультраструктуре экстрахромосомные элементы. Элементарные тельца представителей этого рода, внедрившись в живую клетку, обладают тенденцией к слиянию в одно общее включение, что приводит к обмену генетической информацией и обусловливает большую генетическую вариабельность возбудителя (12).

Как и для N. gonorrhoeae для C. trachomatis характерен тропизм к цилиндрическому эпителию, что обусловливает наиболее частое поражение слизистой уретры и цервикального канала. В настоящее время существует более 20 нозологических единиц, связанных с хламидийной инфекцией.

По клиническому течению выделяют свежий урогенитальный хламидиоз (давность заболевания менее 2 месяцев) и хронический (более 2 месяцев). Свежий урогенитальный хламидиоз подразделяется на острую, подострую и торпидную стадии.

При урогенитальном хламидиозе отсутствуют патогномоничные клинические проявления и выраженная симптоматика заболевания, у 50-75% женщин инфекция протекает бессимптомно. Отсутствие клинических симптомов заболевания лишь указывает на временное равновесие между паразитом и хозяином в условиях ограничивающих, но не препятствующих размножению патогенного внутриклеточного микроорганизма. Хламидийная инфекция с клинически бессимптомным течением является не менее опасной, чем ее манифестные формы, требует проведения лечебных и профилактических мероприятий, воздействующих на возбудитель и повышающих защитные силы организма (1, 9).

Первичное инфицирование Chlamydia trachomatis зафиксировать практически не удается. В связи с этим деление хламидийной инфекции на острую, хроническую и торпидную формы весьма условно.

Клиническая манифестация заболевания, как правило, имеется при наличии смешанной инфекции или на фоне снижения местной или общей реактивности организма. При этом именно ассоциированные возбудители обусловливают клинические проявления заболевания (10, 17).

Формирование клинического диагноза может основываться только на результатах комплексного клинического и лабораторного обследования. Обязательным является выделение возбудителей (этиологический диагноз), определение топики поражения и ассоциированных осложнений.

Известно, что микроорганизмы обладают высокой степенью приспосабливаемости к изменениям окружающей среды. Относится это также и к взаимоотношениям микробов и применяемых против них лекарственных средств. Еще в 1976 г. в США появилось первое сообщение о том, что выделен штамм гонококка, устойчивый к пенициллину. Эта устойчивость объясняется способностью гонококков вырабатывать фермент β-лактамазу, который разрушает β-лактамное кольцо пенициллина и, таким образом, инактивирует препарат (14, 15, 16).

Незнание состояния антибиотикорезистентности возбудителей урогенитальных инфекций чревато неудачами терапии, дальнейшим нарастанием числа резистентных штаммов и распространением инфекции в целом.

Учет вышеизложенных факторов является одним из первостепенных при отборе лекарственных средств для национальных, региональных формуляров и стандартов лечения.

В последнее время в связи с эпидемической ситуацией звучат призывы воспользоваться так называемым синдромным лечением. Синдромное лечение возможно в тех регионах, где нет возможности проводить лабораторную диагностику инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). В тех случаях, когда возможность проведения лабораторной диагностики имеется, нет необходимости в применении синдромного лечения (12).

Таким образом, в современных условиях выбор эффективного этиотропного препарата для лечения урогенитальной инфекции должен быть основан на результатах микробиологических исследований.

За рубежом уже давно уделяется большое внимание разработке стандартов лечения данного заболевания. Так, например, в США единые стандартные схемы лечения хламидийной инфекции официально представлены центром по профилактике и контролю за заболеваниями (CDC) в разделе диагностики и лечения ИППП; также имеются аналогичные Европейские рекомендации, одобренные Европейским отделением ВОЗ. Безусловно, национальные рекомендации не должны быть точной копией зарубежных стандартов – при их разработке необходимо учитывать специфику каждой страны, состояние локальной резистентности возбудителей к тем или иным препаратам, а также спектр лекарственных средств, которые находятся в распоряжении врачей.

В настоящее время для лечения хламидийной инфекции используются три группы антибактериальных препаратов: тетрациклины, макролиды и фторхинолоны (2, 3, 4).

Доксициклин зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат для лечения хламидийной инфекции не только в клинических исследованиях, но и в многолетней широкой медицинской практике. При хламидийной инфекции доксициклин разрешено применять у детей старше 8 лет. При свежем неосложненном хламидиозе взрослым и подросткам доксициклин назначают внутрь по 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней; при остальных формах и осложнениях – в течение 14 дней. Первая доза препарата обычно составляет 200 мг (7, 16). В период беременности и лактации препарат противопоказан (12, 13, 21).

Важное место в терапии урогенитального хламидиоза занимают макролиды. Их антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка рибосомами микробной клетки. Первый природный препарат этого класса – эритромицин – долгое время был единственным антибиотиком, который применялся для лечения урогенитального хламидиоза во время беременности (7, 8, 17). Однако одной из проблем при использовании эритромицина является низкая комплаентность, связанная с частыми нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта и неудобным режимом приема (4 р/сутки за 1 час до или через 2 ч после еды). Такие макролиды, как джозамицин, азитромицин имеют по сравнению с эритромицином более высокую активность в отношении C. trachomatis in vitro, обладают лучшими фармакокинетическими характеристиками и профилем безопасности (12).

Целью настоящего исследования явилось сравнение микробиологической и клинической эффективности препаратов разных классов для лечения женщин с урогенитальным хламидиозом.

Проведено обследование 314 больных с симптомами урогени­тальных инфекций. Из исследования исключались больные с гнойными тубовариальными воспалительными заболеваниями придатков матки. Средний возраст пациенток составил 28,61±3,08 года, 65,9% женщин на момент осмотра не предъявляли выраженных жалоб, инфекция сопровождалась минимальными проявлениями воспалительного процесса. В течение предшествующего месяца 26,4% больных получали антибактериальную терапию по поводу воспалительных заболеваний гениталий.

В исследование было включено 120 женщин с урогенитальной хламидийной инфекцией, которые случайным образом распределялись на группы по 30 человек в каждой. Первую группу составили женщины, получавшие доксициклин (Юнидокс Солютаб) по 100 мг 2 раза в сутки на протяжении 10 дней. Во второй группе использовали однократный прием 1,0 г азитромицина. Третья группа больных получала ломефлоксацин по 400 мг 1 раз в стуки на протяжении 10 дней. Лечение проводили также половым партнерам.

Частота нозологических форм генитального хламидиоза у женщин, вошедших в исследование в группах достоверно не отличалась.

В качестве микробиологического контроля эффективности терапии использовали следующую схему лабораторного мониторинга (рисунок 1).

В ходе исследования препараты продемонстрировали различную скорость наступления клинического эффекта. Так, в первой группе жалобы и воспалительные явления купировались уже к 3-4 дню терапии, при назначении азитромицина – на 4-5 день, а у больных, получавших ломефлоксацин, сохранялись до 7-8 дня лечения (рисунок 2). Общие показатели клинической эффективности составили в группе доксициклина (Ююнидокс Солютаб) 100%, азитромицина – 96,7%, ломефлоксацина – 86,7%.

В результате проведенного исследования было показано, что микробиологическая эффективность доксициклина (Юнидокс Солютаб) составила 96,7%, азитромицина – 93,3%, ломефлоксацина – 96,7%.

В то же время, проведение отсроченного культурального исследования (не менее 4-х недель после окончания лечения) после применения азитромицина позволило обнаружить хламидии у 13,3% пациенток. Как известно, продолжительность жизненного цикла развития хламидий в среднем составляет 72-168 часов. Следует помнить о том, что при возникновении неблагоприятных биохимических условий продолжительность жизненного цикла развития хламидий может значительно увеличиваться. Вероятно, снижение эффективности азитромицина связано с высокой частотой хронического течения хламидиоза и предшествовавшей антибактериальной терапией, что привело к увеличению длительности развития хламидий и снижению эффективности азитромицина. Возможность реинфекции у больных была исключена режимом ограниченной сексуальной активности и синхронным лечением всех половых партнеров.

Частота нежелательных явлений (НЯ) во всех трех группах лечения была достаточно низкой. Так при приеме доксициклина (Юнидокса Солютаб) НЯ зарегистрировано не было, на фоне применения азитромицина в 1 случае (3,3%) отмечены кожные высыпания по типу крапивницы, при использовании ломефлоксацина у 1 пациента наблюдалось развитие фотодерматита (3,3%), у 2-х – диспептических расстройств (6,7%). Немотивированных отказов от лечения не было.

Таким образом, высокие показатели эффективности и переносимости, а также более быстрое купирование клинический симптоматики по сравнению с азитромицином и ломефлоксацином, позволяют рекомендовать доксициклин (Юнидокс Солютаб) как препарат выбора при неосложненных формах хламидиоза у небеременных женщин.

В.А.Аковбян
НИИЭМ им Н.Ф.Гамалеи РАМН

V.A. Akovbyan
N.F. Gamaleya Research Institute of Experimental Medicine of the Academy of Medical Science of Russia

Немного истории: негонококковые уретриты

Со времени открытия Нейссером гонококка в 1879 году воспалительные урогенитальные заболевания, передаваемые половым путем, как бы разделились на две части те, которые вызывались гонококком (собственно гонорея) и так называемые неспецифические негонококковые уретриты (НГУ). Изучению этиологии НГУ было посвящено огромное количество исследований, причиной их назывались самые разнообразные патогены бактериальные, вирусные, микотические, трихомонадные, так называемые L-организмы и другие [4]. Эмпирически было установлено, что пенициллины, цефалоспорины и спектиномицин не приводят к клиническому выздоровлению НГУ, тогда как эритромицин, рифампицин, макролиды и фторхинолоны оказались достаточно эффективными. Объяснение этого явления стало возможным тогда, когда удалось установить, что одной из причин НГУ являются хламидии.

Макролиды

Азитромицин

Азитромицин является первым представителем подкласса азалидов, отличающимся по структуре от классических макролидов он имеет 15 членное макроциклическое кольцо, но присутствие в кольце метилированного азота придает ему особые свойства - высокую кислотоустойчивость, расширение спектра антимикробной активности, способность проникать через клеточную стенку [20]. Азитромицин был разработан специалистами фармацевтической компании PLIVA (Хорватия), патент на препарат был получен в 1980 г. Фармакокинетика и фармакодинамика препарата стали неожиданным открытием даже для самих создателей препарата после орального применения концентрация азитромицина в различных тканях и клетках оказалась в 100 и более раз выше, чем в крови; еще более высокая концентрация наблюдается в воспаленных тканях 21. Стало ясным, что данный препарат может оказаться эффективным против инфекционных агентов, располагающихся внутриклеточно, и поражающих ткани. Связывая азитромицин в лизосомах, клетки накапливали препарат, одновременно превращаясь в своеобразный резервуар, который способствовал значительному расширению времени полужизни препарата в тканях. Накопление азитромицина в больших количествах в фагоцитах создавало идеальные условия для доставки препарата к местам воспаления [24]. Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о том, что доставка азитромицина с помощью фагоцитов играет важнейшую роль в достижении клинического эффекта и позволяет справиться с большинством инфекций в пределах 5 дней [25].

Очень важно, что азитромицин, в отличие от эритромицина и кларитромицина, не ингибирует цитохром Р-450 и не влияет на метаболизм других препаратов в печени. Это имеет значение, поскольку азитромицин не взаимодействует с препаратами, расщепляющимися системой цитохрома Р-450 в печени при совместном назначении, 50% препарата выводится с желчью в неизмененном виде, а около 6% от дозы выводится с мочой в зависимости от путей введения и дозы [26].

Механизм действия

Антибактериальный эффект макролидов заключается в угнетении РНК-зависимого синтеза белков у чувствительных прокариотов. Азитромицин активен против многих грамположительных бактерий, включая Str. pneumoniae, Str. pyogenes [18,27]. Известно, что С. trachomatis, М. pneumoniae, L. pneumophila не реагируют на бета-лактамные антибиотики, поскольку у них нет соответствующих для этих антибиотиков рецепторов, так называемых пенициллинсвязывающих белков. Более того, С. trachomatis и М. pneumoniae не имеют клеточных стенок (в классическом представлении). Поскольку C. trachomatis является облигатным внутриклеточным патогеном, способность макролидов создавать высокие внутриклеточные концентрации, приводящие к угнетению синтеза белка микроорганизмами, значительно усиливает действие азитромицина против хламидий.

Фармакокинетика

Для некоторых антибиотиков, в частности, азитромицина, определение концентрации в сыворотке крови не является демонстративным показателем для оценки клинической эффективности, тогда как определение антибиотиков в клетках и тканях представляет трудную задачу. Особенности фармакокинетики азитромицина заключаются в том, что он концентрируется в местах воспаления более чем в сыворотке или неповрежденной ткани. Ключевые показатели фармакокинетики азитромицина представлены в таблице [28,29].

Таблица. Фармакокинетика азитромицина

Всасывание при приеме внутрь (%)	37
Максимальная концентрация в сыворотке, мкг/мл (1,4 при инфузии)	0,4
Время достижения максимальной концентрации (час) (1-2 при инфузии)	2-3
Время полужизни в сыворотке (час)	40
Объем распределения (л/кг веса)	31,1

После назначения внутрь азитромицин быстро всасывается: пик концентрации (0,4 мкг/мл) после приема 500 мг наступает через 2-3 часа. При внутривенном введении добровольцам 500 мг, 1, 2 и 4 г толерантность препарата была хорошей, а время полужизни Т1/2 составило более 60 часов [22]. Биодоступность внутривенной формы составляет 100%. Препарат продолжал определяться в крови через 192 ч после внутривенного введения 1 г, через 240 ч после введения 2 и 4 г. Высокая продолжительность периода полужизни связана с тем, что азитромицин характеризуется быстрым захватом клетками и тканями и медленным высвобождением из тканей. Есть еще одно свойство препарата, которое трудно объяснить с позиций сегодняшних знаний. Добавление сыворотки крови в среду Мюллера-Хинтона при изучении чувствительности микроорганизмов к азитромицину приводит к уникальному падению значений минимальной ингибирующей концентраций (МИК) азитромицина против St. aureus с 0,25 до 0,004 мкг/мл (уменьшение более чем в 60 раз), против S. pneumoniae с 0,12 до 0,004 мкг/мл (уменьшение в 30 раз), в отношении хламидий подобные данные не приводятся [30].

Тканевая и клеточная фармакокинетика

Концентрации азитромицина в тканях превышают таковые в сыворотке в 80-1000 раз [28,29]. Пик концентрации обычно наступает через 24-48 ч после назначения первой дозы. Отличие азитромицина от других макролидов в том, что высокие тканевые концентрации поддерживаются в течение многих дней после завершения лечения, это явление получило название постантибиотического эффекта. При однократном приеме 500 мг азитромицина концентрация препарата в миндалинах, легких, почках, простате, желудке была выше, чем 2 мкг/мл, причем она сохранялась на этом уровне в течение более чем 8 дней [31]. В этих же исследованиях показано, что Т1/2 азитромицина в простате составила 2,3 дня.

Исследования показали, что пероральное назначение азитромицина в дозе 500 мг в течение 3-х дней по результатам сопоставимо с 10-ти дневным назначением амоксициллина-клавуланата в дозе 625 мг 3 раза в день при лечении респираторных заболеваний [32].

В исследованиях in vitro показано, что азитромицин накапливается в различных клетках - полиморфноядерных лейкоцитах, макрофагах и фибробластах, причем концентрация препарата в фагоцитирующих клетках превышает его концентрацию в интерстициальной жидкости более чем в 200 раз, а в фибробластах в 4000 раз [33].

Таким образом, азитромицин характеризуется высокой антимикробной (антихламидийной) активностью, способностью проникать и накапливаться внутри клеток, дополнительно доставляться в очаги воспаления внутри макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов и не вступать во взаимодействие с другими одновременно назначаемыми лекарственными препаратами. Следует отметить, что все указанные свойства установлены только для оригинального препарата, т.е. впервые синтезированного и прошедшего цикл всех экспериментальных и клинических исследований. Единственным оригинальным препаратом азитромицина распространяемым в России и странах Восточной Европы, является Сумамед (PLIVA).

Оригинальный препарат всегда один, тогда как его воспроизведенных копий, т н генериков (дженериков) может быть множество. Многочисленные исследования показывают, что стандарты качества дженериков часто не соответствуют показателям оригинального препарата, а качество различных генерических препаратов неодинаково [35]. Основным требованием, предъявляемым к дженерикам, является необходимость его соответствия оригиналу по показателям биоэквивалентности. Это всегда необходимо учитывать при выборе лечебного протокола.

Лечение

Невозможность стандартизации условий культивирования хламидий создали определенные трудности для определения их чувствительности к антибиотикам. Кроме того, как и для других бактерий, полученные in vitro данные чувствительности хламидий к определенным антибиотикам не всегда соответствуют результатам их реального клинического применения. Поэтому, использование в настоящее время различных антибиотиков и схем лечения урогенитального хламидиоза основано, как на данных фармакокинетики и фармакодинамики, так и на результатах клинических наблюдений. В настоящее время имеется значительное число научных публикаций, посвященных лечению урогенитального хламидиоза. Препаратом сравнения для азитромицина почти всегда является доксициклин, как наиболее изученный и близкий по результатам лечения к азитромицину.

В упомянутых руководствах по лечению ИППП, рекомендуемая для лечения УХ доза азитромицина составляет 1 г внутрь однократно [1,2]. В зарубежных источниках не делается различий между лечением не осложненных и осложненных форм УХ, тогда как в отечественных методических материалах для лечения последних предлагается назначение препарата по 1 г раз в неделю, на курс З г [3]. Представляется целесообразным привести данные, обобщающие результаты крупных рандомизированных исследований. Огромный фактический материал, единый протокол исследования и статистическая обработка полученных результатов значительно повышают достоверность представляемых данных.

Lau и Qureshi провели метанализ 12 рандомизированных контролируемых исследований по результатам применения азитромицина (1 г однократно) и доксициклина (100 мг дважды в день, 7 дней) у мужчин старше 15 лет и не беременных женщин, страдающих генитальной хламидийной инфекцией. Микробиологическое излечение оценивалось у 1543 пациентов, побочные эффекты у 2171. Оказалось, что микробиологическое излечение для азитромицина составило 97%, для доксициклина 98%, побочные эффекты наблюдались соответственно у 25% и 23% больных [37]. В другом сообщении были обобщены результаты 9 рандомизированных исследований - 1800 больных УХ мужчин и женщин. Клиническое излечение через 2 недели после окончания приема антибиотиков составило: у больных, получивших азитромицин 91,4%, доксициклин 92,7%; микробиологическое излечение 92,7% и 96,0% соответственно, причем статистически различия подтверждены не были. В этом же исследовании сообщается, что через 5 недель показатели микробиологического излечения у больных после азитромицина были выше, чем у больных, получавших доксициклин, в связи с большим количеством рецидивов в последнем случае [38]. Аналогичные результаты приведены в обзорах других авторов [39,40]. Если раньше специалисты воздерживались от назначения азитромицина беременным, то в настоящее время эти ограничения сняты, т к отсутствие тератогенного действия у этого антибиотика считается доказанным [17]. Об эффективности и безопасности применения азитромицина при лечении хламидиоза у беременных сообщают и отечественные исследователи [41].

Новые возможности и перспективы

Международные руководства по терапии инфекций передаваемых половым путем при выборе препарата требуют наличия активности в отношении основных возможных возбудителей, например С. trachomatis, N. gonorrhoae и т.д. Следует отметить, что отрицательные результаты ПЦР на наличие C. trachomatis в соскобах из эндоцервикального канала не исключают возможного инфицирования верхних отделов репродуктивной системы [1,2].

В 2001 году появились сообщения о новой схеме назначения азитромицина для лечения осложненных форм урогенитального хламидиоза препарат назначался внутрь по 1 г раз в неделю в течение 3-х недель, всего на курс З г [46] После приема азитромицина по данной схеме микробиологическое излечение у женщин составило 96,1%, у мужчин 97,8%, а у больных в группе сравнения, получавших доксициклин, эти показатели были соответственно 85,5% и 87,0%. Нежелательные реакции при назначении азитромицина наблюдались реже, чем доксициклина (2 и 12 % соответственно). Отдаленные результаты лечения УХ азитромицином по указанной схеме оказались следующими: в сроки до 2-х лет рецидивы наблюдались у 1,2% мужчин и 2,5% женщин; в группе сравнения (доксициклин) рецидивы отмечались у 7,8 и 10,2% мужчин и женщин соответственно [47]. Об успешном применении данной схемы назначения азитромицина сообщают и другие авторы [48]. Микробиологическое излечение в этом исследовании отмечалось у 87,1% мужчин и 89,3% женщин с осложненными формами хламидийной урогенитальной инфекции, клинический эффект был несколько ниже: 80,6% и 85,7% соответственно. При лечении не осложненных форм показатели микробиологического излечения были выше - у мужчин 93,1 и 90,5% у женщин.

При анализе клинических работ обращает на себя внимание, что разброс результатов эффективности при лечении хламидийной инфекции азитромицином лежит в пределах 85-100%, причем, сравнение результатов в пределах 90-100% статистически недостоверны. При анализе различий результатов клинических и микробиологических данных после проведенного лечения, как нам кажется, следует иметь в виду сведения, представленные в интересном обзоре Мортона и Кингхорна [5]:

Представленные соображения интересны, хотя и не бесспорны. Но в практической медицине необходимо придерживаться определенных принципов, обеспечивающих рациональное поведение врача для достижения конечной цели - излечения больного. Таковыми, на наш взгляд, являются следующие:

• С. trachomatis являются абсолютным патогеном для человека, эрадикация которого является целью проводимой терапии;
• использование сертифицированных диагностических тест систем позволит свести к минимуму ошибки в идентификации возбудителя;
• лечение урогенитального хламидиоза должно проводиться на основе единых стандартов, имеющих широкую доказательную базу.

Практически одинаковая клиническая и микробиологическая эффективность азитромицина и доксициклина считается доказанной. Дальнейшее сравнение этих препаратов показывает, что единственным преимуществом доксициклина является его низкая цена, тогда как недостатков значительно больше: длительные сроки лечения, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, токсико-аллергические реакции со стороны кожи, фотосенсибилизация к ультрафиолету, противопоказания для назначения беременным и детям.

Высокая клинико-микробиологическая эффективность, удобство применения, незначительное количество побочных эффектов, возможность применения для лечения беременных и детей, разнообразие лекарственных форм азитромицина делают его препаратом первого выбора при лечении урогенитального хламидиоза. В этой ситуации значение ценового фактора перестает быть решающим: после подробного информирования окончательный выбор препарата остается за больным.