Цитомегаловирусные инфекции наиболее опасны в перинатальном периоде

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Ж.Р. Идрисова,, А.А. Сейтказыкызы,, С.Г. Сафина,, Р.С. Идрисова

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Ж.Р. Идрисова,, А.А. Сейтказыкызы,, С.Г. Сафина,, Р.С. Идрисова

PERINATAL INJURY OF CNS IN SMALL AGE CHILDREN WITH INTRANATAL CMV INFECTION

This article is presented clinical, diagnostical and therapeutic aspects of perinatal injuries of CNS (clinical form Child cerebral palsy) in children with persistent CMV infection

Ж.Р. ИДРИСОВА, А.А. СЕЙТКАЗЫКЫЗЫ, С.Г. САФИНА, Р.С. ИДРИСОВА

Алматинский Институт усовершенствования врачей

ПЕРИНАТАЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЦНС У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА С ВНУТРИУТРОБНОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

В данной статье дана клиника, диагностика и терапия перинатальных поражений ЦНС (в форме ДЦП) у детей с персистиррующей ЦМВ инфекцией.

Ключевые статьи: дети, ЦНС, внутриутробные инфекции, перинатальные поражения, терапия.

Распространенность перинатальной и постнатальной ЦМВ инфекции варьирует в различных популяциях и ее роль в патологии детей раннего возраста велика. По данным российских и зарубежных авторов первичная ЦМВ-инфекция во время беременности когда беременная впервые инфицируется ЦМВ и происходит сероконверсия, встречается достаточно редко - в 0,74,1% случаев. Однако эта ситуация наиболее опасна в плане внутриутробной передачи инфекции плоду. Еще около 13-14% серопозитивных женщин подвержены во время беременности вторичной инфекции, которая может представлять собой как активацию латентной инфекции (рецидив), так и реинфекцию новым штаммом вируса [1]. По данным ГетияЕ.Г, 2008, инфекционно активный цитомегаловирус выявляется у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных в 16,5% случаев.[2] Также в Москве по данным Кудашова Н.И., 2008, с 1988-1993 в сравнении с 2000-2002 антитела класса ^ у матерей и их новорождённых больных детей стали выявлялись в 2 раза чаще (40-50 % и 90-95 % случаев соответственно). [3]

В целом суммируя литературные данные необходимо резюмировать, что общее число инфицированных и/или реактивировавших цитомегаловирусную инфекцию во время данной беременности составляет от 15 до 18 % всех беременных (таблицы 1 и 2).

В большинстве случаев (>90%) клинические проявления заболевания у инфицированных или реактивировавших ЦМВ в данную беременность отсутствуют. У некоторых беременных (особенно при первичном инфицирование) возможно появление симптомов, характерных для инфекционного мононуклеоза (субфебрильная температура, слабость, головная боль, миалгия, кашель, боли в горле, тошнота, диарея, лимфаденопатия, редко гепатоспленомегалия и сыпь). При лабораторном обследовании крови отмечают незначительное повышение уровня печеночныхтрансаминаз,

лимфопению или лимфоцитоз с атипичными лимфоцитами в мазке периферической крови, тромбоцитопению. Длительность проявлений составляет от 1-2 нед при легком и до 6 нед при тяжелом течении заболевания.

Таблица 1 - Распространенность (в %) ЦМВ-инфекции среди женщин и новорожденных (А.П.Никонов, О.Р.Асцатурова, 2007)

Регионы мира Общая популяция Беременные Пути передачи ЦМВ- инфекции новорожденномц Частота инфицирования новорожденного, %

Азия 85-90 80-100 Антенатально 0,2-2,2

Европа 40-60 50-70 Интра- и постнатально 1-15

Африка 90-95 90-100

Таблица 2 - Частота ЦМВ-инфекции у беременных и риск внутриутробного инфицирования (в %) (А.П.Никонов, О.Р.Асцатурова, 2007)_

Тип материнской инфекции Частота у беременных Риск внутриутробного инфицирования

Первичная 0,7-4,1 30-40

Вторичная 13-14 1-2

При этом (таблица 2) несмотря на низкий процент первичной ЦМВ - инфекции во время беременности (максимально до 4 %), риск ее передачи в этом случае плоду максимален, каждый третий ребенок даст манифестную тяжелую инфекцию. Частота обострения

уже существовавшей ЦМВ-инфекции значительно выше (до 14 %), но роль ее в патологии новорожденного минимальна, а тяжесть достоверно ниже. Каковы же симптомы манифестации перинатальной и или ранней постнатальной инфекции у новорожденного?

Они многообразны, но наиболее рано (непосредственно в первый месяц жизни) манифестирует генерализованный ЦМВ-инфекция, которая

характеризуется появлением специфической

В отдаленном периоде (в 3-4 года жизни) у детей при маломанифестной ЦМВ-инфекции, в отличие от детей не имевших в перинатальный период маркеров ЦМВ, в 1530 % выявляется отставание в психомоторном развитии разной степени выраженности, а также снижение слуха и нарушения зрения [9].

Таблица 3 - Вирусологические данные в исследуемых группах до лечения.

Показатель лабораторногоподтверждении ЦМВ Группа Виферона (n=32), число позитивных (%) Группа контроля (n=8), число позитивных (%)

Ig M 5 (15,6%) 2 (25%)

Ig G 32 (100%) 8 (100%)

ПЦР крови 12 (37,5%) 3 (37,%)

ПЦР мочи 32 (100%) 8 (100%)

В анамнезе у 25 детей (62,5 %) имела место затяжная желтуха новорожденных, при это у 3 был

диагностирован ЦМВ гепатит с повышение трансаминаз в 5-7 раз от нормы (АЛТ и АСТ) а у остальных желтуха была расценена как конъюгационная, при этом у 5 из 22

детей уровень билирубина превышал 220 мкмоль/л. В то же время у 15 из 40 детей без перинатальной желтухи был зафиксирован дефицит веса к возрасту гестации, у 5 детей выставлен диагноз недоношенность. У всех 40 детей с новорожденности отмечалось отставание в психомоторном развитии, у 4 (10 %) судороги, у 28 (70%) пирамидная недостаточность, у 12 (30 %) после 1 месяца стали выявляться гиперкинезы, а еще у 12 (30 %) непаралитическая гипотония (атонически-астатический синдром).

Клинически у 10 детей (25%) в стационаре (как и в анамнезе) отмечалась персистирующая лихорадка до 38оС, у 25 детей (62,5 %) умеренная лимфоаденопатия, у 4 детей (12,5 %) - увеличение печени и усиление эхогенности на УЗИ печени при некотором повышении до 1,7 норм трансаминаз.

атетоидными гиперкинезами, а у 5 (12,5%) гиперкинезы включали дистонические атаки. Непаралитическое снижение мышечного тонуса в сочетании с атаксией разной степени выраженности было отмечено у 15 детей (37,5%).

Все дети получали базисную неврологическую терапию, включая сосудистые препараты (цитиколин, винпоцетин), по показаниям терапию для снижения мышечного тонуса (мидокалм), противосудорожную терапию (4 детей с симптоматической эпилепсией и ДЦП). На этом фоне с момента получения позитивных результатов ПЦР 32 ребенка получали рекомбинантный интерферон альфа-2Ь человеческий (Виферон) в суппозиториях в дозе 25- 30 ЕД на килограмм веса в течении 30- 45 дней, а 8 детей не получали препарата интерферона. Кроме того, среди детей получивших Виферон (основная группа) 5 получили гипреиммунныйиммунглобулин к ЦМВ (Нео-цитотект), аналогичныйиммунглобулин вводили и 2 детей контрольной группы. Курс лечения Нео-цитотектом у этих 7 детей составил 5 введений каждые 48 часов. Клинически и вирусологически (ПЦР-исследование мочи на ЦМВ) все дети обследовались через 30-45 дней от начала терапии Вифероном (таблица 4).

Таблица 4 - Вирусологические данные в исследуемых группах после лечения.

Показатель Группа Виферона (п=32), число позитивных Группа контроля (п=8), число позитивных (%)

ПЦР крови 0 (0%) 1 (12,5%)

ПЦР мочи 11 (34,37 %) 6 (75%)

После курса терапии у 21 детей (65,6 %) ПЦР ЦМВ было отрицательной. Семь детей получили еще и гипериммунный иммуноглобулин к ЦМВ (5 из них с вифероном, а 2 ребенка без). При сочетании виферона и иммуноглобулина у 4 из 5 вирус в ПЦР отсутствовал. Побочных реакций аллергического или других типов выявлено не было. Из 8 детей, не получивших Виферон,

2-х вводился специфический иммуноглобулин, в динамике после лечения ПЦР на ЦМВ у них отрицательно, а у 6 детей сохранились положительные ПЦР на ЦМВ.

Клиническая динамика соматических и неврологических симптомов представлена в таблице 5.

Таблица 5 - Клиническая динамика соматических и неврологических симптомов у детей с ДЦП и персистирующей ЦМВ-инфекцией

Динамика 0 симптомов Группа Виферона Группа контроля

Дети с Дети с позитивным Дети с отрицательным Дети с позитивным

отрицательным ПЦР на ЦМВ ПЦР на ЦМВ ПЦР на ЦМВ

Пирамидная 1,1 +0,45* 0,9+0,2* 1,2+0,2 0,5+0,2

Гиперкинезы 0,7 +0,4 0,5+0,3 0,6+0,2 0,6+0,3

Гипотония 1,4+0,7* 0,8+0,3* 0,9+0,4 0,5+0,3**

Уровень 1,35+0,45** 1,2+0,6 1,05+0,4 0,7+0,25**

Все симптомы были оценены по 5 бальной шкале выраженности до (Х1) и после (Х2) терапии, а далее сравниваются Х1-Х2 в баллах.

*р 0.05 между группами

На фоне неврологического лечения (сосудистые препараты и симптоматические противоспастические и противосудорожные средства) в совокупности с Вифероном и без Виферона есть достоверная разница между детьми с отрицательным результатом ПЦР на ЦМВ после лечения и лицами с продолжающейся персистенцией вируса. Более значительно уменьшился относительный объем очагов

перивентрикулярнойлейкомаляции у лиц с отсутствием вируса в моче на фоне терапии Вифероном (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1 А.П.Никонов, О.Р. Асцатурова.Цитомегаловирусная инфекция и беременность. Гинекология, Журнал для практических врачей, Том 09. -N 1. -2007.

2 Гетия Е.Г. Клинические варианты течения и принципы иммунотерапии врожденных инфекций, вызванных вирусами простого герпеса и цитомегалии, у детей различного гестационного возраста. - 2011 (автореф. на соиск. ст. к.м.н.).

4 Шерлок Ш, Дули Дж., Заболевания печени и желчных путей. - 1999. - C. 237.

5 Malinger G., Lev D., Zahalka N., Aroia Z.B. et al. Fetal Cytomegalovirus infection of the brain: The spectrum of somographic findings. // Am. J. neuroradiol. - 2003. - 24. - P. 28-32.

6 Drose J.A., Dennis M.A., Thickman D. Infection in utero: us findings in 19 cases // Radiology. - 1991. - 178. - P. 369-374.

7 Daneman A., Lobo E., Mosskin M. Periventricular band of increased echogenecity: edema or calcification? // Pediatr. Radiol. -1998. - 28. - P. 83-85.

8 Stagno S., Pass R.F., Cloud I. et al. Primary citomegalovirus infection in pregnancy: incindence, transmission to fetus and clinical outcome // JAMA. - 1986. - 256. - P. 1904-1908.

9 Boppana S.B., Fowler K.B. Vaid et al. Neuroradiolographic findings in the newborn period and long-term outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection // Pediatr. Radiol. - 1998. - 28. - P. 83-85.

10 Anthony N. van den Pol,1* Michael D. Robek,2 Prabhat K et al. Cytomegalovirus Induces Interferon-Stimulated Gene Expression and Is Attenuated by Interferon in the Developing Brain. JOURNAL OF VIROLOGY, Jan. - 2007. - P. 332-348. - Vol. 81. - No. 1.

Ж.Р. ИДРИСОВА, А. СЕЙТКАЗЬЩЫЗЫ, С.Г. САФИНА, Р.С. ИДРИСОВА

1ШК1 ЖАТЫРЛЫ^ ЦИТОМЕГАЛОВИРУС ИНФЕКЦИЯЛЫ ЕРТЕ ЖАСТАГЫ БАЛАЛАРДЫН, ОЖЖ

ТYйiн: Осы ма;алада персистирлеушл ЦМВ инфекциялы балалардыц ОЖЖ перинатальды за;ымдануыныц (БЦС турЫде) клиникасы, диагностикасы жэне eMi бертген.

ZH. IDRISSOVA, A. SEITKAZYKYZI, S.G. SAFINA, R.S. IDRISSOVA

PERINATAL INJURY OF CNS IN SMALL AGE CHILDREN WITH INTRANATAL CMV INFECTION

Resume: This article is presented clinical, diagnostical and therapeutic aspects of perinatal injuries of CNS (clinical form Child cerebral palsy) in children with persistent CMV infection

Posted December 26th, 2013 by kaznmu & filed under Неврология.

УДК 616.83-091:618.33-022.1:616.98:578.825.12

Ж.Р. Идрисова, А.А. Сейтказыкызы, С.Г. Сафина, Р.С. Идрисова

В данной статье дана клиника, диагностика и терапия перинатальных поражений ЦНС (в форме ДЦП) у детей с персистиррующей ЦМВ инфекцией.

Ключевые статьи: дети, ЦНС, внутриутробные инфекции, перинатальные поражения, терапия.

Распространенность перинатальной и постнатальной ЦМВ инфекции варьирует в различных популяциях и ее роль в патологии детей раннего возраста велика. По данным российских и зарубежных авторов первичная ЦМВ-инфекция во время беременности когда беременная впервые инфицируется ЦМВ и происходит сероконверсия, встречается достаточно редко — в 0,7-4,1% случаев. Однако эта ситуация наиболее опасна в плане внутриутробной передачи инфекции плоду. Еще около 13-14% серопозитивных женщин подвержены во время беременности вторичной инфекции, которая может представлять собой как активацию латентной инфекции (рецидив), так и реинфекцию новым штаммом вируса [1]. По данным ГетияE.Г, 2008, инфекционно активный цитомегаловирус выявляется у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных в 16,5% случаев.[2] Также в Москве по данным Кудашова Н.И., 2008, с 1988-1993 в сравнении с 2000-2002 антитела класса IgG у матерей и их новорождённых больных детей стали выявлялись в 2 раза чаще (40–50 % и 90-95 % случаев соответственно). [3]

В целом суммируя литературные данные необходимо резюмировать, что общее число инфицированных и/или реактивировавших цитомегаловирусную инфекцию во время данной беременности составляет от 15 до 18 % всех беременных (таблицы 1 и 2).

В большинстве случаев (>90%) клинические проявления заболевания у инфицированных или реактивировавших ЦМВ в данную беременность отсутствуют. У некоторых беременных (особенно при первичном инфицирование) возможно появление симптомов, характерных для инфекционного мононуклеоза (субфебрильная температура, слабость, головная боль, миалгия, кашель, боли в горле, тошнота, диарея, лимфаденопатия, редко гепатоспленомегалия и сыпь). При лабораторном обследовании крови отмечают незначительное повышение уровня печеночныхтрансаминаз, лимфопению или лимфоцитоз с атипичными лимфоцитами в мазке периферической крови, тромбоцитопению. Длительность проявлений составляет от 1-2 нед при легком и до 6 нед при тяжелом течении заболевания.

Таблица 1 — Распространенность (в %) ЦМВ-инфекции среди женщин и новорожденных (А.П.Никонов, О.Р.Асцатурова, 2007)

Регионы мира	Общая популяция	Беременные	Пути передачи ЦМВ-инфекции новорожденномц	Частота инфицирования новорожденного, %
Азия	85-90	80-100	Антенатально

0,2-2,2 Европа 40-60 50-70

Интра- и постнатально 1-15 Африка 90-95 90-100 США 60-65 65

Таблица 2 — Частота ЦМВ-инфекции у беременных и риск внутриутробного инфицирования (в %) (А.П.Никонов, О.Р.Асцатурова, 2007)

Тип материнской инфекции	Частота у беременных	Риск внутриутробного инфицирования
Первичная	0,7-4,1	30-40
Вторичная	13-14	1-2

При этом (таблица 2) несмотря на низкий процент первичной ЦМВ-инфекции во время беременности (максимально до 4 %), риск ее передачи в этом случае плоду максимален, каждый третий ребенок даст манифестную тяжелую инфекцию. Частота обострения уже существовавшей ЦМВ-инфекции значительно выше (до 14 %), но роль ее в патологии новорожденного минимальна, а тяжесть достоверно ниже.

Следующим типом клинического поражения является острая манифестация инфекции, возникающая как правило, в конце периода новорожденности (после 20 дня) и до 3 месяцев жизни, часто в форме острого энцефалита, а иногда первично-хронического гепатита[4]. Энцефалит ЦМВ-этиологии характеризуется очагами перифентрикулярнойлейкомаляции, а также поражение подкорковых ганглиев, реже мозжечка. Некротические очаги в сером веществе полушарий не характерны (в отличии от инфекции вируса простого герпеса ) [2]. Третий вариант манифестации ЦМВ-инфекции характеризуется подострым течением, инфицирование происходит главным образом во время родов или сразу после них, хотя возможно и антенатальное заражение. Клинически инфекция может проявляться желтухой с гепатитом или коъюгационной желтухой, в сочетании с поражением ЦНС. При этом зафиксировать именно острый, энцефалитический период поражения ЦНС зафиксировать не удается.

Скрининговое УЗИ-исследование и последующая магнитно-резонансная томография в большинстве случаев доказанной перинатальной инфекции ЦМВ доказывают, что наиболее частыми изменениями в ЦНС являются периветрикулярные очаги лейкомаляции, уменьшение объема передних отделов мозга (лобная и височная доли), кортикальные дисплазии, некрупные перивентрикулярные кисты, очаги глиоза в подкорковых областях и редко гипоплазии мозжечка и мозолистого тела [7].

В отдаленном периоде (в 3-4 года жизни) у детей при маломанифестной ЦМВ-инфекции, в отличие от детей не имевших в перинатальный период маркеров ЦМВ, в 15-30 % выявляется отставание в психомоторном развитии разной степени выраженности, а также снижение слуха и нарушения зрения [9].

В этой связи нами была поставлена цель изучить роль текущей ЦМВ инфекции в развитии поражения ЦНС перинатального генеза (имевших рабочий диагноз детский церебральный паралич), а также отработать противовирусную терапию данной группе пациентов.

В связи с высоким уровнем персистерующей ЦМВ-инфекции у детей раннего возраста с диагнозом детский церебральный паралич, мы провели собственное клиническое исследование роли ЦМВ в перинатальной патологии ЦНС. В ходе скринингового исследования методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) было выявлено, что среди 325 детей с диагнозом ДЦП в возрасте от 3 мес до 1,5 лет (с 2009-2011 гг) у 95 (29,2 %) имелись маркеры ЦМВ-инфекции (суммарные IgG).

Целью нашего исследования было установить роль текущей ЦМВ-инфекции в патологии ЦНС перинатального генеза, особенно при ДЦП, а также разработать доступное, безопасное лечение этой инфекции у данного контингента больных.

Противовирусную терапию проводили всем детям, 32 ребенка (80 %) получили рекомбинантный интерферон альфа-2b человеческий (Виферон) в суппозиториях в дозе 25-30 ЕД на килограмм веса в течении 45 дней. После курса терапии у 21 детей (65,6 %) ПЦР ЦМВ было отрицательной. Семь детей получили еще и гипериммунный иммуноглобулин к ЦМВ (5 из них с вифероном, а 2 ребенка без).

Таблица 3 — Вирусологические данные в исследуемых группах до лечения.

Проблемы цитомегаловирусной инфекции

Раиса Викторовна Вартанян, канд. мед. наук, ст. научн. сотр. клинического отдела
Научно-исследовательского института вирусологии им.Д.И.Ивановского РАМН.

За последние 25 лет выявлено более 30 видов новых инфекционных заболеваний, среди которых уже известные и хорошо контролируемые болезни получили широкое распространение. В этом ряду особое место занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ, цитомегалия), которая вызывается вирусом, относящимся к семейству герпесов. Несмотря на то что история этой болезни насчитывает более 100 лет, наши знания о ее значении в патологии детей и взрослых далеко не полные. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), цитомегалия - новая таинственная инфекция.

27 июня 1881 г. на заседании Нижнерейнского общества врачей немецкий патологоанатом Х.Риберт впервые описал гипертрофию почечных канальцев при нефрите у мертворожденного младенца с врожденным сифилисом. Обнаружив в эпителии почечных канальцев необычные гигантские клетки с ядерными включениями, он предположил, что их возникновение обусловлено специфической инфекцией. Позднее, в 1904 г., он описал подобные клетки в различных органах новорожденных детей [1].

В 1921 г. Е.Гоодпастун и Ф.Талбот впервые высказали мнение, что гигантские клетки образуются из нормальных эпителиальных клеток в результате хронического воспаления, и назвали их цитомегалами, а состояния, при которых они встречаются, - детской цитомегалией. Спустя четыре года были описаны такие же клетки в печени и кишечнике умершего тридцатилетнего мужчины, страдавшего язвенным колитом и абсцессом печени.

В 1926 г. Р.Коле и А.Куттнер доказали вирусную природу цитомегалии у животных, выделив вирус из слюнных желез грызунов и проведя его семь пассажей. А спустя шесть лет К.Фарбер и К.Вольбах предположили, что цитомегалия у детей также вирусного происхождения. Только в 1956 г. А.Смит и В.Рове независимо друг от друга изолировали цитомегаловирус (ЦМВ) из ткани почек и подчелюстной железы. Через год А.Веллер с сотрудниками обнаружили этот вирус в моче у детей с клиническими симптомами цитомегалии и рекомендовали использовать свой метод для диагностики. В нашей стране первые работы, посвященные этому заболеванию, относятся к 1958 г., а в 1961 г. вирус был выделен из мочи, слюны и молока кормящих матерей. В 1967 г. ЦМВИ вошла как нозологическая единица в международную номенклатуру ВОЗ.

Известно, что источник инфекции - человек, носитель вируса или больной острой формой. В большинстве случаев цитомегалия протекает латентно, но становится опасной при беременности, в перинатальном периоде, у детей раннего возраста, а также при иммунодефиците. После первичного инфицирования вирус не выводится из организма хозяина, а циркулирует в нем всю жизнь. Отсюда и довольно высокая (до 100%) его выявляемость в отдельных популяциях.

Семейство Herpes viridae, к которому принадлежит цитомегаловирус (HHV5, или Cytomegalovirus ), объединяет около 70 вирусов и включает три подсемейства: Alphaherpesvirinal, куда входят вирусы простого герпеса человека, ветряной оспы и опоясывающего герпеса; Gammaherpesvirinal, к которому относится вирус Эпштейн-Барра; Bethaherpesvirinal, включающее вирус цитомегалии человека и мышей.

Все вирионы герпеса имеют примерно одинаковый размер (120-150 нм в диаметре) и сложное строение. Сердцевина, заключенная в белковый капсид, содержит ДНК. Геном вируса представляет линейная двунитчатая ДНК с молекулярной массой 80-150·106. Капсид, состоящий из 162 мономеров, окружен липопротеидной оболочкой с шипиками на поверхности. Между капсидом и оболочкой расположен слой, размер которого значительно варьирует у разных вирусов. Молекулярная масса вирионов более 10·108.

Пять гликопротеидов (oA, oB, oC, oD и oE) расположены на наружной поверхности липопротеидной оболочки. Ряд вирусных антигенов связан и с внутренними белками, и с гликопротеидами. Основные иммуногены - гликопротеиды (gB, gC, gD), которые индуцируют синтез антител, нейтрализующих вирус, и клеточный иммунный ответ организма.

Вирусы термолабильны, чувствительны к эфиру, детергентам, инактивируются при pH

Схема строения цитомегаловируса.

Очень ранняя фаза продолжается первые 24 ч после инфицирования. В этот период образуются протеины, обеспечивающие начало вирусной репликации. Антигены аккумулируются в клеточном ядре и синтезируются в течение вирусной репликации.

Ранняя фаза определяется от начала синтеза вирусной ДНК (спустя 2-4 ч от инфицирования) и длится 24-72 ч. На этом этапе возникают ферменты, необходимые для размножения ДНК, - ДНК-полимеразы.

Поздняя фаза начинается спустя 24-48 ч после инфицирования и заканчивается гибелью клетки. Вирус строится в ядре клетки, а затем вымывается через цитоплазму к поверхности клетки.

На электронно-микроскопических снимках цитоплазматические и внутриядерные вирусные частицы имеют различное строение. Чаще всего в ядрах вирусных клеток видны частицы в виде колечек, реже - кольцевидные двухконтурные частицы. Встречаются электронно-плотные образования округлой, овальной форм различной величины, часто в виде скоплений.

Морфологии цитомегаловирусных поражений посвящено много работ как в нашей стране, так и за рубежом. Основной, наиболее типичный признак - появление гигантских (диаметром 25-40 мкм) клеток с ядерными и цитоплазматическими включениями, похожих на совиный глаз. Они имеют типичную структуру, разнообразную форму и размеры, зависящие от стадии метаморфоза. Обнаружение подобных клеток в моче, слюне и других выделениях позволяют поставить диагноз цитомегалии.

Цитомегаловирусные включения, напоминающие совиный глаз,
в почечном канальце ( слева ) и в протоках слюнной железы.
Увел. 320.

Наиболее часто цитомегалы встречаются в слюнных железах, почках, печени, поджелудочной железе, кишечнике, надпочечниках, щитовидной железе, мозге и легких. Поскольку вирус выделяется с мочой, носоглоточным секретом, слюной, спермой, молоком, кровью, заражение соответственно может быть перинатальным, трансплацентарным, через грудное молоко, трансфузию крови и ее препаратов, половым и контактно-бытовым. Когда-то из-за частого обнаружения в слюне пациентов цитомегаловирусных включений даже существовал термин “болезнь поцелуев”. Распространенность этой инфекции зависит от социально-экономических и гигиенических условий жизни. У лиц, имеющих более низкий уровень жизни и проживающих в условиях скученности, антитела к цитомегаловирусу определяются чаще.

Механизм развития заболевания зависит от пути передачи вируса, его особенностей, а также от состояния организма в момент инфицирования, и в первую очередь иммунитета. Первичная репродукция вируса вероятнее всего происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы и эндотелия в результате его непосредственного перехода из одной клетки в другую.

Отдельные специалисты считают, что вирус попадает в слюнные железы, где может длительно циркулировать, проходя своеобразную тренировку вирулентности. Эпителиальные клетки слюнных желез - хорошая питательная среда для вируса, в которой его активность, а значит, и способность проникать в клетки, достаточно высоки. При носительстве или латентной инфекции, когда подавлен иммунитет (вирусные инфекции, гиповитаминозы, облучение, беременность), вирус реактивируется и может привести к активному процессу. В настоящее время активно изучается роль иммунной системы в патогенезе заболевания, в основном клеточного звена иммунитета.

Многообразие клинических форм этой инфекции обусловлено способностью вируса поражать различные ткани и органы. Это дало повод сравнивать цитомегаловирус с многоликим Протеем - мифологическим чудовищем, принимающим облик различных существ.

Вспомним, что впервые цитомегалия была обнаружена у новорожденного. И сегодня эта инфекция особое значение имеет для беременных и детей, среди которых она распространяется из-за увеличения числа инфицированных женщин. Вирус в основном попадает к детям от матерей-носителей. В ходе беременности плод получает его через плаценту. Во время родов источником может быть инфицированная шейка матки. Наиболее опасны для плода первые 20 недель беременности при первичном заражении женщины. Инфицирование в ранние сроки беременности приводит к мертворождению, выкидышам и различным уродствам. Заражение во второй половине беременности или реактивация хронической цитомегалии вызывает внутриутробное поражение различных органов и систем у плода. После родов важную роль в передаче инфекции играет грудное вскармливание. У 8-10% детей, рожденных от матерей с первичной цитомегалией, имеются клинические признаки - гепатоспленомегалия, гидроцефалия, микроцефалия, тромбоцитопения, петехии, гепатит. Спустя несколько лет после заражения у 5-15% детей может возникнуть слепота, глухота, умственная отсталость, т.е. дети с такими расстройствами становятся инвалидами [3, 4].

Наиболее часто страдает печень, при этом гепатит протекает в безжелтушной и желтушной форме. У новорожденных цитомегалы находят в эпителии желчных протоков, в капиллярах и реже в паренхиме.

В головном мозге в результате инфекции развивается гидроцефалия или микроцефалия. Инфицированию, особенно у новорожденных, подвергаются нервные клетки и глия [5]. При УЗИ выявляют кисты, хореоретинит с атрофией зрительного нерва, нередко приводящий к слепоте.

При поражении желудочно-кишечного тракта возникает диспептический синдром, энтероколит, ведущий к дистрофии. Особенно часто ЦМВ-антиген выявляется в клетках пищевода, тонкой и толстой кишке, в прямой кишке.

Когда вирус проникает в нижние дыхательные пути, картина характеризуется появлением бронхита, бронхиолита и интерстициальной пневмонии.

Цитомегалия способствует возникновению миокардитов, васкулопатий, атеросклероза [4]. Постоянные носители или резервуары вируса - больные СПИДом, которые и распространяют инфекцию [6]. Высокий риск заражения отмечен также для онкологических больных, проходящих курс агрессивной химиотерапии.

В настоящее время ведется поиск новых локализаций цитомегаловируса и генеза самого заболевания. Как довольно часто бывает, прогресс в одной области создает проблемы в смежных областях. Так, достижения трансплантологии породили новые проблемы в отношении вирусных заболеваний, сопровождающих пересадку органов. Ведущим инфекционным фактором в трансплантологии считается цитомегаловирус. После пересадки различных органов риск заражения резко возрастает (от 69 до 92%) и зависит от иммунного статуса реципиента (пациента), донора и от наличия (или отсутствия) профилактики инфекции. Особенно отчетливо такая тенденция проявляется при трансплантации костного мозга: очень часто наблюдается тяжелая пневмония, нередко заканчивающаяся летальным исходом. В то же время успехи реконструктивной хирургии одновременно стимулируют и поиск новых диагностических технологий и терапевтические подходы к цитомегаловирусной инфекции.

В отличие от других вирусных заболеваний клинический диагноз цитомегалии нельзя установить без соответствующего лабораторного подтверждения. В настоящее время существует целый ряд лабораторных методов. Сравнительно простым и доступным считается присутствие в осадках слюны и мочи характерных внутриядерных включений. Для клинициста более значимы вирусологические методы, основанные на выделении вируса или его белковых антигенов в культуре ткани, зараженной материалами от больных. Наряду с этим используют также и иммунологические тесты - определение специфических антител различных классов. Так, наличие IgM антител свидетельствует об острой форме инфекции или ее реактивации, IgG - о латентной или хронической форме.

В последнее время для обнаружения вирусной ДНК широко применяются молекулярно-биологические методы: молекулярная гибридизация, полимеразная цепная реакция. Помимо специфических лабораторных данных, необходимо учитывать клинические проявления, анамнез и результаты других методов исследования (УЗИ, биохимии крови, состояния Т-клеточного иммунитета и др.).

Несмотря на то что цитомегаловирусную инфекцию изучают более 100 лет, единой классификации этого заболевания нет ни в нашей стране, ни за рубежом. В повседневной практике мы используем рабочий вариант, предложенный сотрудниками Института вирусологии им.Д.И.Ивановского (с учетом срока и механизма инфицирования): врожденная и приобретенная ЦМВИ, острая и хроническая форма, реактивация инфекции, латентное течение (табл.). Правомерная интерпретация лабораторных показателей, определение формы и типа течения болезни способствуют выбору оптимальной терапии [7].

Эффективное лечение цитомегалии сопряжено с определенными трудностями как в диагностике, так и в выборе медикаментов. В арсенале врачей сегодня имеются несколько терапевтических средств - антивирусные препараты (ганцикловир, фоскарнет, валганцикловир) и человеческие иммуноглобулины, оказывающие антиинфекционное и иммуномодулирующее действие.

Ганцикловир подавляет синтез ДНК вируса при активной фазе болезни. Показания для его применения очень строгие: наличие вируса в культуре клеток, определение цитомегаловирусного антигена в крови, моче или методом молекулярной гибридизации ДНК цитомегаловируса. Если анализы не подтверждают активную инфекцию, то ставить диагноз только по присутствию антител к ЦМВ или по обнаружению вирусных включений в биоптатах нужно осторожно.

Специфические анти-ЦМВ-иммуноглобулины (Цитотект, Мегалотект) в отличие от противовирусных препаратов способствуют нейтрализации свободного и внутриклеточного вируса, тем самым предотвращая инфицирование других клеток.

Однако и противовирусные препараты, и иммуноглобулин Цитотект весьма дорогостоящие, и их применение в наших условиях проблематично. Для нейтрализации ЦМВ-антигена и ограничения размножения вируса в организме мы используем отечественный нормальный человеческий иммуноглобулин для внутримышечного введения (титр антител к ЦМВ в иммуноферментном анализе 1:640 000).

Многолетние наблюдения за пациентами, инфицированными цитомегаловирусом, выявили дисбаланс иммунокомпетентных клеток (снижение субпопуляций хелперов-индукторов и увеличение супрессоров-киллеров, снижение соотношений хелперов-супрессоров

1. Демидова С.А., Семенова Е.И., Жданов В.М. и др. Цитомегаловирусная инфекция человека. М., 1976.

2. Букринская А.Т. // Вирусология. 1986. С.198-200.

3. Фарбер Н.А., Кетиладзе Е.С. // Сов. медицина. 1982. №2. С.68-71.

4. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. // Инфекции и антимикробная терапия. 2002. Т.4. №4. С.116-119.

5. Лещинская Е.В., Мартыненко И.Н., Демидова С.А. и др. // Вопр. охраны материнства и детства. 1985. №5. С.610-615.

6. Fuomcissi D., Tosti A., Baldelli F. et al. // AIDS. 1997. V.11. P.1341-1345.

7. Чешик С.Г., Малышев Н.А., Досев С.Д. и др. // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 1995. Т.40. №2. С.15-18.

8. Вартанян Р.В. // Врач. 2002. №3. С.26-28.