Что такое периодическая лихорадка
Если вы страдаете от редкого заболевания, например, аутовоспалительного, или растите ребенка с таким заболеванием, ваша жизнь может немного отличаться от жизни других людей. Вероятно, что вы можете столкнуться с дополнительными сложностями. Ознакомьтесь с информацией и статьями на этой странице — это поможет вам разобраться с некоторыми неясностями и трудностями.
Итак, с чего же начать? Как приступить к объяснению?
Полезные истории детей, страдающих аутовоспалительнымм заболеваниеями
- ‘Наука’: Раздел, рассказывающий о заболеваниях иммунной системы и аутовоспалительных заболеваниях: виды, распространенность, симптомы, течение и причины заболеваний.
- ‘Образ жизни’: В этом разделе представлена информация для людей, страдающих аутовоспалительными заболеваниями или ухаживающих за пациентами с такими заболеваниями, относящаяся к различным сферам жизни: семья, работа, личная жизнь и обучение детей
- ‘Детям’: Раздел, предназначенный для юных пациентов. Здесь вы найдете истории двоих детей, страдающих аутовоспалительным заболеванием, и узнаете, как им удается справляться с ним и жить полноценной жизнью!
Загляните в эти разделы. Надеемся, что в них вы найдете нужную информацию!
Национальная Организация по редким болезням (NORD, National organization of rare disorders) - это независимая, освобожденная от налогов некоммерческая организация по защите прав пациентов, занимающаяся лицами, страдающими редкими заболеваниями, и обслуживающими их организациями. NORD занимается выявлением, лечением и лекарственными средствами для редких заболеваний посредством образовательных программ, защиты прав пациентов, исследований и обслуживания пациентов.
Лига против ревматизма в Женеве (LGR, La ligue genevoise contre le rhumatisme) - это экспертно-консультационный центр в области заболеваний костей и суставов. Это некоммерческая организация, в которую входит группа медсестер, специализирующихся на взрослой и детской ревматологии, а также физиотерапевтов. Деятельность центра направлена на улучшение качества жизни пациентов путем оказания помощи и информирования, с особым акцентом на профилактике.
Лига против ревматизма в Базеле (Rheumaliga beider Basel) - это некоммерческая организация по защите прав пациентов, представляющая интересы людей, страдающих ревматологическими заболеваниями. Организация тесно сотрудничает со специалистами, чтобы удовлетворить нереализованные потребности пациентов и повысить осведомленность общества.
Итальянская ассоциация по изучению периодических лихорадок (AIFP, Associazione Italiana Febbri Periodiche) - это (ассоциация социальной деятельности, занимающаяся продвижением информационных мероприятий, связанная с UNIAMO FIMR the FIMR — некоммерческой Итальянской федерацией по редким заболеваниям (Federazione Italiana Malattie Rare). Основные цели AIFP — привлечь внимание врачей к периодическим лихорадкам путем организации мероприятий, а также помощь пациентам и их семьям путем предоставления информации (публикации, сайт) и данных о группах поддержки.
Ассоциация по изучению ревматических заболеваний детского возраста (AMRI, Associazione per le Malattie Reumatiche Infantili) — это некоммерческая организация, оказывающая поддержку детям, страдающим ревматическими заболеваниями. Ассоциация была основана в 1992 г. в S. Matteo Hospital (Павия, Италия) группой пациентов и врачей, а в настоящее время располагается в Giannina Gaslini Institute (Генуя, Италия), где отделение педиатрии возглавляет проф. Мартини. Основные цели AMRI — обеспечение финансовой, социальной и медицинской поддержки детей и их семей, а также финансирование научных исследований при участии волонтеров.
Ассоциация по аутовоспалительным заболеваниям — это освобожденная от налогов некоммерческая общественная благотворительная организация, занимающаяся вопросами распространения информации, точной диагностики и лечения, а также усовершенствованного ухода за пациентами, страдающими аутовоспалительными заболеваниями. Существует множество аутовоспалительных заболеваний, симптомы которых наблюдаются с детства или младенчества. Симптомы некоторых из них проявляются во взрослом возрасте или позднем детстве.
RareConnect — это безопасная, простая в использовании платформа, где пациенты с редкими заболеваниями, их семьи и организации пациентов из разных стран могут создавать онлайн-сообщества и общаться на разных языках. RareConnect сотрудничает с крупнейшими мировыми группами пациентов с редкими заболеваниями, позволяя им создавать глобальные онлайн-сообщества, где люди, страдающие редкими заболеваниями, могут обсудить волнующие их вопросы.
Европейская организация по редким болезням (EURORDIS, European Rare Diseases Organization) - это неправительственная, созданная по инициативе пациентов ассоциация организаций пациентов и активистов в области редких заболеваний. Ее цель — повышение качества жизни всех жителей Европы, страдающих редкими заболеваниями.
Международная организация по исследованиям в детской ревматологии (PRINTO, The Pediatric Rheumatology International Trials Organization) - это некоммерческая неправительственная международная исследовательская сеть, цель которой — развитие, поддержание и координация разработки, проведения, анализа и отчетности об исследованиях в области ревматических заболеваний детского возраста. PRINTO поддерживает проект EUROFEVER. …
Данный Проект направлен на привлечение внимания педиатров и детских ревматологов к своевременному распознаванию аутовоспалительных заболеваний, предоставление надлежащей информации семьям пациентов, страдающих такими заболеваниями, и повышение информированности о клинических проявлениях, реакции на лечение и осложнениях данных редких заболеваний.
Мы спросили профессора Озена из Турции поделиться профессиональным мнением о жизни с синдромами периодической лихорадки и дать рекомендации
Многие люди не осознают, что редкие заболевания (такие как сЮИА) и периодические синдромы лихорадки могут влиять на жизнь детей
Здесь, с точки зрения современной науки, рассказываем о незначительных изменениях ДНК, приводящих к возникновению редких разновидностей периодических лихорадок
История маленького мальчика с аутовоспалительной болезнью
сЮИА (системный ювенильный идиопатический артрит) — одна из разновидностей ревматических заболеваний, встречающихся в детском возрасте. От этого заболевания обычно страдают дети в возрасте 5 лет или младше..
…вы столкнетесь с дополнительными трудностями. К счастью, Вы не одиноки.
Рассказ о девочке-подростке с аутовоспалительной болезнью, о ее повседневной жизни, школе и общении с друзьями
HIDS это редкое аутовоспалительное заболевание, и один из синдромов периодической лихорадки, которое обычно начинается в раннем детстве.
Полный текст:
Fietta P. Autoinflammatory disease: the hereditary periodic fever syndromes. Acta Biol Aten Parmen 2004;75:92-9.
Drenth G., van der Meer G.W. Hereditary Periodic fever. New Engl J med 2001:345:1748-57.
Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Ann Int Med 1945;23:1-21.
Reimann H.A. Periodic disease A probable syndrome including periodic fever, benign paroxysmal peritonitis, cyclic neutropenia and intermittent arthralgia. JAMA 1948;136:239-44.
Виноградова О.М. Периодическая болезнь. М.: Медицина, 1973.
Simon A., van der Meer J.W.S. Pathogenesis of familial periodic fever syndromes or hereditary inflammatory syndromes. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292:86-98.
Lidar M., Livnech А. Familial Mediterranean fever: clinical, molecular and management advancements. Netherl J Med 2007; 65:318-24.
Рамеев В.В., Симонян А.Х., Саркисова И.А. и др. Амилоидоз и наследственные перио дические аутовоспалительные синдромы. Клиницист 2008; 2:6-15.
Амарян Г.Г. Периодическая болезнь у детей: клинико-генетические аспекты и современный подход к лечению. Автореф дисс.. докт. мед. наук. Ереван, 2010.
Ozen S. Familial mediterranean fever: revisiting an ancient disease. Eur J Pediatr 2003;162:449-54.
Stojanov S., Kastner D.L. Familial autoinflammatory disease: genetics, pathogenesis and treatment. Cur Opin Rheum 2005;17:586-99.
Notamicola C., Didelot M.N., Seguret F. et al. Enchanced cytokine mRNA levels in attack-free patients with familial Mediterrnean fever. Genes Immun 2002;3:43-5.
Kuijk L.M., Hoffman H.L., Neven B., Frenkel J. Episodic Autoinflammatory Disorders in Children. In: Handbook of Systemic Autoimmune Disease.V.6. Pediatrcs in Systemic Autoimmune Disease. R. Cimas, T. Lehman (eds). Elselvier, 2008; 119-35.
Drenth G., van der Meer G.W. Hereditary Periodic fever. N Engl J Hed 2001;345(24):1748—57.
Арутюнян В.М., Акопян Г.С. Периодическая болезнь (этиопатогенетические и клинические аспекты). М.: МИА, 2000.
Аствацатрян В.А., Торосян Е.Х. Периодическая болезнь у детей. Ереван: Айастан, 1989.
Айвазян А.А. Периодическая болезнь. Ереван: Айастан, 1982.
Оганесян Л.С. Клиническая характеристика суставного синдрома при ПБ. Во просы диагностики и лечения ПБ. Сб. науч. трудов МЗ Арм. ССР. Ереван: ЕрМИ, 1987;67—72.
Diri E., Korkmaz C., Кasapcopur O. et al. Joint involvement as the presenting signs in FMF. Familial mediterranean fever (Abstracts). 1st international conference. Jerusalem, 1997;7—11, 21.
Galeazzi M., Gasbarrini G., Ghirandello A. et al. Autoinflammatory syndromes. Clin Exp Rheum 2006;24(Suppl 40):79-85.
Langevitz P., Livnech A., Zemer D. et al. Protracted febrile mysalgia in patients with FMF. J Rheum 1994;21:1708-9.
Eliakim M., Ehrenfeld E.N. Electocardiographic changes in recurrent polyserositis (Periodic disease). Am J Сardiol 1961;7:517-21.
Livneh A., Langevitz P., Zemer D. et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthr Rheum 1997;40:1879-85.
Kalinich T., Haffer D., Niehues T. et al. Colchicine Use in Children and Adolescents With Familial Mediterranean Fever. Literature Review and Consensus Statement. Pediatr 2007;119:474-83.
Ureten K., Calguneri M., Mesut Onat A. et al. Iterferon alfa in protracted arthritis of familial Mediterranean fever: a robust alternative for synovectomy. Ann Rheum Dis 2004;64:1527.
Frenkel J., Kuijk L., Hofhuis W. et al. Anakinra in colchicin resistant Familial Mediterranean Fever in 14th European Paediatric Rheumatology Congress. Sept. 5-9, 2007. Istanbul/Turkey. Abstr book:252.
Metyas S., Arkfeld D.G., Forrester D.M., Ehresmann G.R. Infliximab treatment of Familial Mediterranean Fever and its effect to secondary AA amyloidоsis. J Clin Rheum 2004;10:134-7.
Yuksel S., Yalcinskaya F., Acar B. et al. Clinical improvement with infliximab in a child with amyloidosis secondary to familial Mediterranean fever. Rheumatology 2006;45:1307-8.
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.
, MD, Stony Brook University School of Medicine
Last full review/revision November 2018 by Apostolos Kontzias, MD
Семейная средиземноморская лихорадка (ССР) – заболевание людей, происходящих из бассейна Средиземного моря, преимущественно евреев-сефардов, североафриканских арабов, армян, турков, греков, итальянцев. Тем не менее, заболевание выявляли и у представителей достаточно отдаленных групп (например, евреев амшкенази, кубинцев, японцев), что предостерегает от постановки диагноза исключительно на основе родословной. До 50% больных имеют семейную историю заболевания, как правило, с вовлечением братьев и сестер.
Этиология
Семейная средиземноморская лихорадка вызвана
Мутации гена MEFV на коротком плече хромосомы 16
Мутация наследуется в аутосомно-рецессивному типу. Мутации, ассоциированные с ССР (FMF), являются мутациями усиления функции, то есть они придают белку новую или повышенную активность с эффектом дозы гена (т. е. увеличение количества копий аномального гена дает больший эффект). Ген MEFVMEFV в норме кодирует белок (так называемый, пирин), который экспрессируется в циркулирующих нейтрофилах.
PYRIN представляет собой неотъемлемый структурный компонент врожденной иммунной системы и участвует в защитных реакциях от бактериальных токсинов, которые деполимеризуют актин и активируют инфламмасомы. Бактерии, которые производят подобные токсины, включают Clostridium difficile,Burkholderia cenocepacia, а также Vibrio cholerae (1). Предполагается, что пирин притупляет воспалительный ответ, возможно, путем ингибирования хемотаксиса и активации нейтрофилов. Генные мутации приводят к появлению измененных молекул пирина, которые не ингибируют активацию инфламмасом и, следовательно, не могут подавлять незначительные, неизвестные пусковые механизмы воспаления, которые обычно контролируются неповрежденным пирином. Клинические последствия – спонтанные приступы воспаления с преобладанием нейтрофилов в брюшной полости и других местах.
1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457.
Клинические проявления
Начало семейной средиземноморской лихорадки обычно наблюдается в возрасте 5–15 лет, однако заболевание может возникнуть гораздо позже или раньше, даже в младенческом возрасте. Приступы повторяются без какой-либо закономерности. Они обычно длятся 24–72 ч, но могут длится дольше. Частота варьируется от 2 приступов в неделю, до 1 в год (чаще всего один раз каждые 2–6 недель). Тяжесть и частота имеют тенденцию к снижению в период беременности и у больных амилоидозом. Спонтанная ремиссия может длиться годы.
Лихорадка до 40 ° С, как правило, сопровождающаяся перитонитом, является одним из основных проявлений. Боли в животе (обычно начинающиеся в одном квадранте и распространяющиеся на весь живот) встречаются примерно у 95% пациентов, и их тяжесть может варьироваться между приступами. Уменьшение кишечных звуков, вздутие живота, спазм и возобновление болезненности могут возникнуть на пике приступа, и их невозможно дифференцировать от перфорации внутренних органов без объективного обследования. Следовательно, некоторые пациенты нуждаются в срочной лапаротомии до установки правильного диагноза. При вовлечении диафрагмы может произойти шинирование груди и боль в одном или обоих плечах.
Другие проявления ССЛ включают острый плеврит (в 30%); артрит (в 25%), как правило, с вовлечением коленных, голеностопных и тазобедренных суставов; рожеподобную сыпь на голенях; а также отек и болезненность мошонки, вызванную воспалением влагалищной оболочки семенника. Перикардит встречается крайне редко. Частота плевральных, синовиальных и кожных проявлений ССЛ варьируется среди различных групп населения, и в США они встречаются реже, чем в других местах.
Несмотря на тяжесть симптомов во время острых приступов, большинство пациентов быстро выздоравливают и пребывают в состоянии ремиссии до следующего приступа.
Наиболее существенным продолжительным осложнением ССЛ является
Хроническая почечная недостаточность, вызванная отложением амилоидного белка в почках
Амилоид также может откладываться в желудочно-кишечном тракте, печени, селезенке, сердце, семенниках и щитовидной железе.
ССЛ является причиной бесплодия или спонтанных абортов приблизительно у 1/3 женщин из-за формирования тазовых перитонеальных спаек, препятствующих зачатию. У женщин с семейной средиземноморской лихорадкой примерно 20–30% беременностей заканчиваются гибелью плода.
Диагностика
Постановку диагноза семейной средиземноморской лихорадки осуществляют в основном по клиническим данным, но также доступно генетическое тестирование, которое особенно полезно при оценке атипичных случаев. Тем не менее, в настоящее время генетическое тестирование не является безошибочным; у некоторых пациентов с очевидными фенотипическими признаками ССЛ есть только один мутантный ген, а иногда отсутствуют явные мутации в гене MEFV .
Неспецифические признаки включают повышение содержания лейкоцитов с преобладанием нейтрофилов, увеличение СОЭ, С-реактивного белка и фибриногена. Экскреция с мочой > 0,5 г белка за 24 ч предполагает амилоидоз почек.
Дифференциальная диагностика включает острую перемежающуюся порфирию, наследственный ангионевротический отек с приступами боли в животе, рецидивирующий панкреатит и другие наследственные рецидивирующующие лихорадки.
Лечение
Колхицин (в РФ не зарегистрирован)
Иногда канакинумаб, анакинра или рилонацепт
Профилактический прием колхицина по 0,6 мг перорально (некоторым пациентам требуется 4-кратный прием в день; другим однократный) обеспечивает полную ремиссию или значительное улучшение у порядка 85% больных. Если приступы или субклиническое воспаление сохраняется, доза колхицина должна быть увеличена. Пациентам с нечастыми приступами, имеющими постепенное начало, колхицин можно не давать до появления начальных симптомов и начать принимать его с 0,6 мг перорально каждый 1 ч в течение 4 ч, затем каждые 2 ч в течение 4 ч, затем каждые 12 ч в течение 48 ч. Начало терапии колхицином на пике приступа вряд ли будет действенным. Детям часто требуется назначение взрослой дозы для эффективной профилактики. Широкое применение колхицина для профилактики привело к резкому снижению заболеваемости амилоидозом и последующему развитию почечной недостаточности.
Колхицин не повышает риск бесплодия и выкидышей у пострадавших женщин; при приеме во время беременности колхицин не увеличивает риск тератогенных изменений. Отсутствие реакции на колхицин часто является причиной плохого соблюдения режима терапии, однако также была отмечена корреляция между плохим ответом и сниженной концентрацией колхицина в циркулирующих моноцитах.
Для неотвечающих на обычную терапию пациентов применяют альтернативную – анакинра 100 мг подкожно 1 раз/день, рилонацепт 2,2 мг/кг подкожно еженедельно или канакинумаб 150 мг подкожно каждые 4 недели (1, 2).
Опиаты иногда необходимы для облегчения боли, но их следует использовать осмотрительно, чтобы избежать привыкания.
1. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690.
2. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314.
Основные положения
Семейная средиземноморская лихорадка вызвана аутосомно-рецессивной мутацией в белке, который помогает модулировать воспалительную реакцию в нейтрофилах.
Чаще всего (но не исключительно) страдают люди с генетическим происхождением из бассейна Средиземного моря.
Пациенты имеют краткие эпизоды лихорадки, боли в животе, а иногда и другие симптомы, такие как плеврит, артрит и сыпь.
Амилоидоз почек, иногда вызывает почечную недостаточность, является наиболее частым осложнением, но профилактический прием колхицина обеспечивает защиту от амилоидоза.
Диагноз ставится на основе клинических проявлений, но для атипичных случаев делают генетическое тестирование.
Ежедневный прием колхицина – это значительная защита против атак у большинства пациентов, но некоторые нуждаются в иммуномодуляторах, таких как анакинра, рилонацепт или канакинумаб.
Периодическая болезнь (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный пароксизмальный перитонит, рецидивирующий полисерозит, еврейская болезнь, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, распространенное сред
Периодическая болезнь (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, доброкачественный пароксизмальный перитонит, рецидивирующий полисерозит, еврейская болезнь, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, распространенное среди представителей древних народов Средиземноморья. Наиболее часто периодическая болезнь (ПБ) встречается у евреев-сефардов, армян, арабов, греков, турков, народов Кавказа и т. д., отсюда другие названия заболевания. Встречаемость ПБ среди евреев-сефардов по разным данным составляет от 1:250 до 1:2000 (частота носительства мутантного гена от 1:16 до 1:8), среди армян — от 1:100 до 1:1000 (частота носительства — от 1:7 до 1:4).
Среди 15 детей с ПБ, наблюдавшихся в Российской детской клинической больнице (РДКБ) в течение последних лет, 8 были армянами, 4 — дагестанцами, 1 — грек, 1 — с чеченскими и еврейскими корнями, 1 — русский.
Этиология и патогенез
В основе ПБ лежит точечная мутация в гене белка пирина, расположенного в коротком плече 16-й хромосомы (16q) рядом с генами аутосомно-доминантного поликистоза почек и туберозного склероза. Пирин — белок первичных гранул нейтрофилов, активно участвующий в регуляции процессов воспаления. Считается, что пирин стимулирует выработку противовоспалительных медиаторов, позволяет контролировать хемотаксис, стабилизирует мембрану гранулоцитов. Нарушение структуры этого белка, имеющее место при ПБ, приводит к повышению выработки провоспалительных медиаторов в лейкоцитах, активации микротубулярного аппарата и спонтанной дегрануляции первичных гранул лейкоцитов, активации молекул адгезии и усиленному хемотаксису лейкоцитов, результатом чего является воспаление.
ПБ протекает в виде приступов, основой которых является спонтанная или спровоцированная дегрануляция нейтрофилов с выбросом медиаторов и развитием асептического воспаления преимущественно на серозных и синовиальных оболочках. В периферической крови повышается количество нейтрофилов и острофазовых белков (СРБ — С-реактивный реактивный белок, SAA — сывороточный белок амилоида А и др.). Раздражение медиаторами воспаления рецепторов приводит к развитию болевого синдрома, а воздействие большого количества эндогенных пирогенов на центр терморегуляции — к развитию лихорадки.
Клиническая картина и течение
Клинически ПБ проявляется возникающими через определенные интервалы (дни — недели — месяцы) стереотипными приступами лихорадки. Лихорадке могут сопутствовать болевые синдромы, связанные с развитием неспецифического воспаления в серозных и синовиальных покровах. В зависимости от пенетрантности генов эти синдромы могут быть изолированными или сочетаться, но каждый из них сохраняет свой ритм. Любая атака сопровождается лейкоцитозом, увеличением СОЭ и других воспалительных белков, повышением a- и b-фракции глобулинов, снижением активности миелопероксидазы нейтрофилов. Вне приступа дети чувствуют себя хорошо, лабораторные показатели постепенно нормализуются.
Длительность лихорадочного и абдоминального вариантов ПБ обычно составляет от 1 до 3 дней, реже удлиняется до 1–2 нед.
Перитонит, как и суставной синдром, наиболее закономерен для детского возраста.
Торакальный вариант с плевральным синдромом встречается реже — около 40% случаев, изолированно — в 8%, в сочетании с абдоминальным синдромом — в 30%. При торакальном варианте развивается одно-двусторонний плеврит со стерильным выпотом. Длительность этого синдрома — 3–7 дней. Как правило, таким больным ошибочно устанавливается диагноз плеврита или плевропневмонии.
Кожные изменения во время приступа ПБ встречаются в 20–30% случаев. Наиболее типичной является рожеподобная сыпь, но могут встречаться пурпурные высыпания, везикулы, узелки, ангионевротические отеки. Иногда клинически ПБ протекает подобно аллергической реакции вплоть до отека Квинке и крапивницы.
Другими проявлениями ПБ могут быть головная боль, асептический менингит, перикардит, миалгия, гепатолиенальный синдром, острый орхит.
Манифестация заболевания может приходиться на различный возраст. Описаны случаи довольно позднего манифестирования ПБ, после 20–25 лет. По нашим наблюдениям, у большинства больных первый приступ ПБ отмечался в возрасте 2–3 лет (9 пациентов), у 1 — с рождения, у 2 — в 0,5–1,5 года, у 2 — в 4–5 лет, у 1 — в 11–12 лет.
Частота и периодичность приступов варьируются у разных больных в широких пределах: от нескольких раз в неделю до 1–2 раз в несколько лет. У большинства больных приступы имеют довольно стабильный ритм. Однако в литературе описаны случаи, когда приступы могли прекратиться на несколько лет или, наоборот, возобновиться после длительного перерыва под воздействием внешних факторов (смена места жительства, женитьба или замужество, рождение ребенка, служба в армии и др.). У наших пациентов периодичность приступов была довольно постоянной: у 1-го — 2 раза в нед, у 4-х — 1 раз в нед, у 5-ти — 1 раз в 2–3 нед, у 2-х — 1 раз в мес, у 1 — 1 раз в 2–3 мес, у 1-го — 1 раз в 6–12 мес.
Через некоторое время от начала манифестации у большинства больных отмечается гепатомегалия, которая, по нашим наблюдениям, может варьироваться от +1 до +5 см. Постепенно развивается и спленомегалия, величина которой у некоторых пациентов достигала +7 см. Однако увеличение печени и селезенки выявляется не у всех больных. Очевидно, эти процессы зависят от частоты и количества перенесенных приступов и развития амилоидоза.
Амилоидоз как осложнение периодической болезни
Амилоидоз (от лат. amylum — крахмал) — собирательное понятие, включающее группу заболеваний, характеризующихся внеклеточным отложением белков в виде характерных амилоидных фибрилл. Эти нерастворимые фибриллярные белки могут быть локализованы в одном специфическом месте или могут быть распространены в различных органах, в том числе таких жизненно важных, как почки, печень, сердце и др. Такое накопление приводит к органной дисфункции, недостаточности органа и в конечном итоге смерти.
Структура амилоида идентична при всех его типах и представляет собой жесткие неразветвляющиеся фибриллы диаметром около 10 нм, обладающие складчатой β-кросс-конформацией, благодаря которой возникает эффект двойного лучепреломления в поляризованном свете при окраске Конго-красным. Окраска щелочным Конго-красным является наиболее распространенным и доступным методом выявления амилоида.
Амилоид состоит из фибриллярных белков (фибриллярный компонент, F-компонент) и гликопротеидов плазмы крови (плазменный компонент, P-компонент). Предшественники F-компонента различаются при различных видах амилоидоза (на сегодняшний день известно до 30 белков-предшественников, они определяют тип амилоидоза); предшественник Р-компонента один — сывороточный амилоидный Р-компонент (SAP), схожий с α-глобулином и СРБ.
Фибриллы амилоида и плазменные гликопротеиды образуют комплексные соединения с хондроитинсульфатами ткани с участием гематогенных добавок, среди которых основными являются фибрин и иммунные комплексы. Связи между белковыми и полисахаридными составляющими в амилоидном веществе особо прочные, что объясняет отсутствие эффекта при воздействии на амилоид различных ферментов организма, т. е. амилоид нерастворим.
При ПБ основой формирования фибриллярного компонента амилоида является сывороточный острофазовый белок SAA. SAA является a-глобулином, близким по своим функциональным свойствам к СРБ. SAA синтезируется клетками разных типов (нейтрофилами, фибробластами, гепатоцитами), его количество повышается во много раз при воспалительных процессах и опухолях. У человека выделено несколько типов SAA, и только фрагменты некоторых из них входят в состав амилоидных фибрилл, что, возможно, объясняет развитие амилоидоза только у части больных, несмотря на повышенную выработку SAA. Из сывороточного SAA-предшественника в тканях образуется АА-белок (белок амилоида А), который и является основой амилоидных фибрилл. Поэтому тип амилоидоза, развивающегося при ПБ, называется АА-амилоидоз.
Таким образом, основой развития амилоидоза при ПБ является избыточное образование белка-предшественника SAA. Но для образования амилоидного белка необходимы клетки, которые будут его синтезировать — амилоидобласты. Эту функцию выполняют в основном макрофаги-моноциты, а также плазматические клетки, фибробласты, ретикулоциты и эндотелиальные клетки. Макрофаги перерабатывают АА-белок в полноценные амилоидные фибриллы на своей поверхности и откладывают его в межуточной ткани. Поэтому наибольшее накопление амилоида при ПБ отмечается в органах, где макрофаги занимают фиксированное положение: почки, печень, селезенка. Постепенно все увеличивающиеся отложения амилоида приводят к сдавливанию и атрофии паренхиматозных клеток, склерозу и недостаточности органа.
Амилоидоз при ПБ болезни развивается по различным данным у 10–40% больных. Некоторые пациенты, несмотря на довольно частые приступы, не развивают амилоидоз вовсе. Вероятно, развитие амилоидоза зависит от особенностей строения белка-предшественника у данного пациента и генетической способности макрофагов синтезировать амилоид.
Несмотря на то, что амилоидоз может развиваться в любом органе и ткани, амилоидное поражение почек играет определяющую роль для прогноза и жизни больного ПБ. При развитии АА-амилоидоза почки поражаются в 100% случаев.
В почках роль амилоидобластов выполняют мезангиальные и эндотелиальные клетки.
В процессе отложения амилоида в почечной ткани и вызванного им поражения органа можно проследить определенную стадийность. Выделяют 4 стадии амилоидоза почек: латентную (диспротеинемическую), протеинурическую, нефротическую (отечную) и уремическую (азотемическую).
В латентную стадию изменения в почках незначительны. Отмечаются нарушения гломерулярного фильтра в виде очагового утолщения, двухконтурности мембраны и аневризм ряда капилляров. В гломерулах амилоида нет или он обнаруживается не более, чем в 25% клубочков.
Ведущим в патогенезе этой стадии амилоидоза является значительный синтез и повышение в плазме крови концентрации белков-предшественников амилоидоза, т. е. диспротеинемия. Клинически у детей на фоне приступов ПБ может развиваться гипохромная железодефицитная анемия, гиперпротеинемия, диспротеинемия с увеличением глобулинов α2, β и γ, отмечается высокое содержание фибриногена и сиалопротеинов. Характерны увеличение и уплотнение печени и селезенки.
Изменения в моче поначалу отсутствуют или носят транзиторный характер, однако со временем протеинурия становится постоянной и более выраженной, часто наблюдается микрогематурия и цилиндрурия. Появление постоянной протеинурии характеризует переход во вторую, протеинурическую, стадию.
В протеинурической стадии амилоид появляется не только в пирамидах, но и в половине клубочков почек в виде небольших отложений в мезангии, отдельных капиллярных петлях, а также артериолах. Отмечается выраженный склероз и амилоидоз стромы, сосудов, пирамид и интермедиарной зоны, что приводит к атрофии многих глубокорасположенных нефронов.
Продолжительность этой стадии, как и предыдущей, колеблется от нескольких месяцев до многих лет. По мере нарастания тяжести амилоидоза усугубляются лабораторные показатели выраженной активности процесса: значительная протеинурия и диспротеинемия, гиперфибриногенемия, СРБ, гиперкоагуляция. Дальнейшее отложение амилоида в почечной ткани и нарастающая протеинурия приводят к развитию отечного синдрома, появление которого свидетельствует о переходе заболевания в третью, отечную, стадию.
В отечную (нефротическую) стадию амилоидоза количество амилоида в почках увеличивается. Пораженными оказываются более чем 75% гломерул. Прогрессирует склероз интерстиция и сосудов, в пирамидах и интрамедиарной зоне склероз и амилоидоз имеют выраженный диффузный характер.
Клинически эта стадия амилоидоза представлена полным нефротическим синдромом, хотя иногда может наблюдаться неполный (безотечный) нефротический синдром. Протеинурия становится массивной и, как правило, неселективной; нарастают циллиндры. Гематурия бывает редко и, как правило, незначительна. Нарастают гепатоспленомегалия, гипопротеинемия, усиливаются диспротеинемия с дальнейшим повышением уровня α1-, α2-, и γ-глобулинов, гиперфибриногенемия, гиперлипемия. Со временем появляется артериальная гипертензия, нарастает азотемия, прогрессирует почечная недостаточность.
Уремическая (азотемическая) стадия развивается в финале заболевания. В связи с нарастающим амилоидозом и склерозом наблюдаются гибель большинства нефронов, их замещение соединительной тканью, развивается ХПН (хроническая почечная недостаточность).
Клиническими особенностями ХПН при амилоидозе, отличающими ее от ХПН вследствие других заболеваний, является сохранение нефротического синдрома с массивной протеинурией, часто определяются большие размеры почек, характерно развитие гипотензии.
Часто выражен ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови) в виде пурпуры, носовых, желудочных и кишечных кровотечений. Возможны тромбозы почечных сосудов с развитием инфарктов ишемического или геморрагического типа.
Мы наблюдали развитие амилоидоза у 4-х детей с ПБ (26% наблюдаемых больных). Транзиторная протеинурия у них появлялась на 7–8 год от манифестации заболевания, через 2–3 года она принимала постоянный характер. У 2-х детей через 1,5–2 года после установления постоянной протеинурии развился нефротический синдром, который у одного ребенка перерос в ХПН.
Развитие амилоидоза в определенной степени зависит от количества перенесенных ребенком приступов ПБ. Среди наших пациентов амилоидоз почек выявлялся у тех, кто перенес более 130–150 приступов, тогда как у детей с меньшим количеством приступов признаков амилоидоза и поражения почек не отмечалось. Причем дети с нефротическим синдромом перенесли наибольшее число приступов — около 240 и 260. Следует отметить, что подобная закономерность не является абсолютной и амилоидоз может развиться и при меньшем количестве приступов ПБ.
Диагностика периодической болезни и амилоидоза
При типичном течении периодической болезни ее диагностика не представляет трудностей. Наибольшая проблема заключается в незнании большинством врачей этой патологии, что приводит к плохой выявляемости даже при наличии симптомов.
Диагностика ПБ основывается на 5 пунктах.
При постановке диагноза ПБ в большинстве случаев у врача возникает настороженность в отношении амилоидоза. Но часто первые подозрения на АА-амилоидоз могут возникнуть у педиатра при лечении больных с нефротическим синдромом, резистентных к стандартной глюкокортикоидной терапии.
Только изучение материалов биопсии с обязательным окрашиванием Конго-красным и поляризационной микроскопией позволяет поставить окончательный диагноз АА-амилоидоза. Помимо этого для диагностики можно использовать специфические антитела к АА-фибриллам. Наиболее достоверной является биопсия почки. Частота выявления АА-амилоидоза в этом случае достигает 90–100%. Чем более распространен процесс, тем больше вероятность выявления АА-амилоида в других местах (желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) — слизистая и подслизистая, слизистая десны, прямая кишка, жировая биопсия). Наиболее информативной среди непочечных биопсий является биопсия стенки ЖКТ и прямой кишки, при которой вероятность выявления амилоида составляет 50–70%.
Лечение
При периодической болезни основой терапии является назначение колхицина. Колхицин обладает антимитотическим эффектом в отношении амилоидобластов при периодической болезни — макрофагов и стабилизирует мембрану нейтрофилов, препятствуя выбросу пирина. Колхицин назначается пожизненно в дозе 1–2 мг/сут. Он хорошо переносится, иногда возникают диспептические явления, которые не требуют полной отмены препарата. Колхицин в большинстве случаев полностью предотвращает появление приступов ПБ или значительно снижает их частоту и выраженность, предотвращает развитие амилоидоза почек, снижает выраженность его проявлений. При почечной недостаточности дозу снижают исходя из степени снижения клубочковой фильтрации. Препарат может быть временно отменен при острых инфекциях у ребенка.
Нами наблюдался мальчик, который был направлен в РДКБ с генетически установленным диагнозом периодической болезни в возрасте 16 лет. Приступы ПБ отмечались у него с 4-летнего возраста, протекали с периодичностью 1 раз в 2–3 нед в виде лихорадки с абдоминальным болевым синдромом, 1–2-кратной рвотой, головной болью и выраженной слабостью. Приступы длились около суток, затем в течение 1–2 дней была столь выраженная слабость, что мальчик не мог встать с постели, не посещал школу. Признаков амилоидоза не выявлялось.
В РДКБ ребенку был назначен колхицин в дозе 2 мг/сут. За последующие 2 года наблюдения число приступов резко снизилось до 1–2 раз в год, а в течение последних 10 месяцев не было ни одного. Сейчас юноша успешно обучается в вузе, живет в общежитии в другом городе, чувствует себя хорошо.
В лечении ПБ и профилактике амилоидоза необходима организация правильного питания ребенка. Увеличение общего количества белка в рационе стимулирует амилоидогенез, тогда как белок печени и мышцы сердца ингибируют его. Рекомендуется диета со сниженным на 50% содержанием животного (особенно казеина) и растительного белков и увеличением продуктов, содержащих крахмал. Диета должна быть достаточно обогащенной фруктами, овощами и другими шлакогонными продуктами. Белок предпочтительнее давать ежедневно (100 г печени, сырой или кулинарно обработанной). Печень употребляют годами, в виде повторных многомесячных курсов. Используют гепатотропные препараты повторными курсами: по 2–4 мес Эссенциале, Липоевую кислоту.
Прогноз
При своевременной постановке диагноза и назначении колхицина прогноз ПБ благоприятен.
При отсутствии терапии наибольшую опасность представляет развитие почечного амилоидоза, который, по сути, является единственной причиной смерти больных с ПБ. Анализ заболеваемости у взрослых и детей показывает, что при естественном течении периодической болезни приблизительно у 50% больных терминальная стадия почечной недостаточности развивается через 5 лет от момента появления протеинурии, у 75% — в течение 10 лет.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. В. Малкоч, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва
Читайте также:
