Что такое папилломавирусной инфекцией cin 1

Е.В. Файзуллина
Казанский государственный медицинский университет

Генитальная папилломавирусная инфекция является распространенным заболеванием, передающимся половым путем. Вирус папилломы человека (ВПЧ) — высокоспецифичная в отношении человека инфекция, обладающая способностью инфицировать эпителиальные клетки, вызываемая вирусом из семейства Papovaviridea. Инфицирование ВПЧ половых органов, так же как и кожных покровов, происходит при наличии микротравм, при этом резервуаром ВПЧ-инфекции служат уретра, бартолиниевы железы, семенная жидкость. Идентифицировано более ста видов ВПЧ, из которых 35 инфицируют урогенитальный тракт человека, вызывая поражение покровного эпителия кожи и слизистых оболочек половых органов. ВПЧ-инфекция является наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП), которой инфицирована большая часть сексуально активного населения. Кроме этого, папилломавирусы — единственная группа вирусов, для которых доказана индукция опухолей у человека. Число инфицированных в мире за последнее десятилетие увеличилось в 12 раз (Молочков В.А., 2004).

МКБ X пересмотра, раздел А 63. Аногенитальные бородавки.

Этиология

Вирус, относящийся к роду А семейства Papovaviridea, сохраняется при температуре 50?С в течение 30 минут. В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов; за онкогенные свойства вируса ответственны онкопротеины Е6 и Е7. По онкогенной активности различают ВПЧ низкой степени риска — HPV6, 11,42,43,44; средней – HPV31,33,35, 51,52, 58 и высокой — HPV16, 18,45,56 степени риска. Одним или более типами ВПЧ инфицировано не менее 50% взрослого населения, живущего активной половой жизнью, в большинстве случаев генитальная ВПЧ-инфекция у них является нераспознанной, протекающей субклинически или асимптомно. Генитальная ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность; заражение при однократном половом контакте происходит примерно в 60% случаев.

Патогенез

Инвазия вируса происходит через микроповреждения тканей. ВПЧ инфицирует стволовые клетки базального слоя, которые затем являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток. Вирусы инфицируют делящиеся незрелые клетки базально-клеточного слоя, находящиеся близко к поверхности, что во многом объясняет частоту инфицирования шейки матки и нижней трети влагалища и вульвы.

Вирусная ДНК включается в ядерный материал клетки хозяина. Интегрированная форма ВПЧ способна к злокачественной трансформации, поскольку вирусная ДНК начинает контролировать клеточный генетический материал для воспроизводства ВПЧ-кодированных белков. Интеграция ВПЧ высокого риска в клеточный геном хозяина усиливает продукцию двух онкопротеинов — Е6 и Е7, взаимодействующих с эндогенными клеточными регуляторными белками, ведущими к дерегуляции цикла клеточной прогрессии, что является разрешающим моментом в формировании цервикальной неоплазии, образованию плоских кондилом, невидимых вооруженным глазом (Прилепская В.Н., 1997).

Однако по мнению В.А. Молочкова и соавт. (2004), инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ является необходимым, но не достаточным событием для развития рака. Для формирования необратимой неоплазии необходимы следующие факторы: во-первых, активная экспрессия генов Е6 и Е7, причем высокоонкогенных типов ВПЧ-16 и 18; во-вторых, индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16-ОН; в третьих, индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.

Первая стадия неоплазии CIN I характеризуется активной репликацией вируса и его бессимптомным выделением. Опухолевая трансформация возникает с большей вероятностью при взаимодействии ВПЧ с другими инфекционными агентами (цитомегаловирусы, вирус простого герпеса 2 типа, С. trachomatis, микоплазма и уреаплазма).

Факторы риска

ВПЧ является необходимым, но не достаточным фактором цервикальной неоплазии. Предрасполагающими факторами риска для развития заболевания могут быть: неблагополучный социально-экономический статус и сексуальное поведение, нарушения клеточного и гуморального иммунитета, сопутствующие сексуально-трансмиссивные заболевания (гонорея, сифилис герпес, трихомониаз хламидиоз и т.д.), молодой возраст, курение, беременность, дисбиоз вагинального биотопа, гипо- и авитаминозы (Марченко Л.А., 2001).

Риск ВПЧ-инфекции наиболее высок у гомосексуалистов. Не исключены случаи перинатальной передачи инфекции младенцам, рожденным от инфицированных матерей во время родоразрешения через естественные родовые пути, за счет аспирации околоплодных вод, цервикального или вагинального секрета; случаи папилломатоза гортани, трахеи, бронхов у детей, рожденных с применением операции кесарева сечения, что, по мнению ряда авторов, свидетельствует о возможности трансплацентарной передачи инфекции и нецелесообразности применения кесарева сечения с единственной целью — предупреждения заражения новорожденного ВПЧ (Koutsky L.A., Kiviar N.B.,1999).

Течение заболевания и клинические разновидности

Инкубационный период при аногенитальных бородавках составляет от 1 до 3 месяцев. В большинстве случаев ВПЧ-инфекция не манифестирует сразу, оставаясь некоторое время асимптомной. Прогрессия ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска в цервикальную интраэпителиальную неоплазию и рак in situ обычно происходит в сроки от 5 до 30 лет.

1. Клинические формы (видимые невооруженным взглядом):
1.1. Экзофитные кондиломы (остроконечные типичные, паппилярные, папуловидные);
1.2. Вестибулярный паппиломатоз ( мелкие паппиломовидные образования преддверья влагалища).

2. Субклинические формы (не видимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/ или цитологическом или гистологическом исследовании):
Плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);
Малые формы (различные поражения метапластического эпителия с единичными койлоцитами);
Кондиломатозный цервицит/вагинит.

3. Латентные формы (отсутствие клинических, морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ);

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения):
CIN - CIN 1 — слабо выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз;
4.2 CIN II — выраженная дисплазия +/- койлоцитоз, дискератоз;
4.3 CIN III или CIS - тяжелая дисплазия или карцинома in situ+/- койлоцитоз, дискератоз;
4.4 Микроинвазивная плоскоклеточная карцинома.

Поверхность покрыта многослойным плоским эпителием по типу дискератоза. В подлежащей строме имеются атипичные сосуды, явления воспаления. Локализация ОК различна, в основном, в местах возможной мацерации: клитор, малые половые губы, устье уретры, влагалище, шейка матки, анус.

Манифестация генитальной ВПЧ-инфекции сопровождается появлением генитальных бородавок. Экзофитные формы остроконечных кондилом представляют из себя типичное проявление инфекции, обусловленной доброкачественными типами вируса ВПЧ6 и ВПЧ11. Эндофитные кондиломы могут быть плоскими и инвертированными, располагаются на шейке матки и имеют вид плоских или слегка возвышающихся бляшек, определяются при расширенной кольпоскопии.

Субклиническая форма болезни обнаруживается только при кольпоскопии в виде мелких плоских бородавок или устанавливается на основании характерной гистологической картины в виде койлоцитоза. Отсутствие клинических и гистологических признаков инфекции при выявлении ДНК ВПЧ свидетельствует о латентной или асимптомной инфекции.

Наружное отверстие уретры у женщин поражается в 4-8% случаев, более глубокое поражение мочеиспускательного канала вызывает явления вялотекущего уретрита.

Анальные бородавки чаще встречаются у лиц, практикующих анальный секс, и редко располагаются выше зубчатой линии прямой кишки. У лиц, практикующих орально-генитальные контакты, генитальные бородавки могут поражать губы, язык, небо.

Генитальные бородавки, как правило, бессимптомны, и часто случайно выявляются при осмотре или на основании Pap-мазка. В связи с этим вначале больные не предъявляют жалоб на связанный с ними дискомфорт. Однако, крупные, травмированные, изъязвленные или подвергшиеся вторичной инфекции бородавки сопровождаются зудом, болью, неприятным запахом. Уретральные бородавки у мужчин могут вызывать раздвоение струи мочи, обструкцию уретрального отверстия.

У больных с нарушением клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, иммуносупрессивная терапия, беременность), — развиваются очень крупные генитальные бородавки — гигантская кондилома Бушке-Левенштейна, инвазивная и деструирующая опухоль, ассоциирующаяся с ВПЧ 6 и 1 1 типа.

ВПЧ-инфекция, обусловленная типами вируса высокого онкогенного риска (ВПЧ-16 и 18), является этиологическими агентами довольно гетерогенной группы заболеваний: бовеноидный папулез, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, рак шейки матки, реже - рак влагалища, вульвы, ануса (Баткаев Э.А. с соавт., 2001; Киселев В.И., Киселев О.И., 2003).

Бовеноидный папулез ассоциируется с ВПЧ-16, а также с другими типами ВПЧ - 1, 6, 11, 18, 31-35, 39, 42, 48, 51-54 и проявляется плоскими папулами и пятнами с гладкой, бархатистой поверхностью. Заболевание обычно развивается у мужчин, имеющих много половых партнеров. У партнерш таких пациентов выявляется инфекция ВПЧ шейки матки и цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Течение бовеноидного папулеза обычно доброкачественное. У некоторых больных бовеноидный папулез может персистировать годами, трансформируясь (особенно у лиц пожилого возраста) в плоскоклеточный рак.

Диагностика папилломавирусной инфекции

Лабораторная диагностика ВПЧ-инфекции проводится на основании цитологического, гистологического исследования биоптатов, определения антител к ВПЧ, обнаружения ДНК ВПЧ и онкобелка Е7.

Клинический осмотр наружных половых органов, вульвы, влагалища следует проводить при хорошем освещении. Для выявления субклинической генитальной ВПЧ-инфекции проводится расширенная кольпоскопия. Ложноположительные результаты при этом методе обычно являются следствием воспалительных и дискератических процессов вульвы и влагалища.

Кольпоскопия и биопсия показаны всем женщинам с цервикальной интраэпителиальной неоплазией класса II (CIN II) или класса III (CINIII), независимо от подтверждения у них наличия ВПЧ-инфекции.

Наиболее простые методы для идентификации ВПЧ — иммунологические методы: РСК, ИФА, ПИФ.

Диагностика ВПЧ-инфекции шейки матки включает тестирование по Папониколау (РАР-тест). Молекулярно-биологические методы реакция гибридизации in situ, ПЦР, ДНК-зонд. Гистологическое исследование биоптатов тканей эпителия и эпидермиса используются и при малосимптомных или асимптомных формах вирусных заболеваний гениталий. Использование молекулярно-биологических методов исследования целесообразно для доказательства наличия ВПЧ с его типированием, так как и ДНК-гибридизация, и полимеразная цепная реакция позволяют выявить онкогенные типы вируса 16 и 18.

Основным методом диагностики ВПЧ является цитологический — обнаружение койлоцитарных клеток в биоптате эпителия шейки матки (клетки МПЭ промежуточного и поверхностного типа с многоядерным строением), патогномоничные для ВПЧ.

При гистологическом исследовании генитальных бородавок обнаруживается умеренное утолщение рогового слоя с папилломатозом, паракератозом и акантозом; могут присутствовать фигуры митоза. Диагностически важным считается наличие в глубоких участках мальпигиева слоя койлоцитов — больших эпителиальных клеток с круглыми гиперхромными ядрами и выраженной перинуклеарной вакуолизацией.

Лечение

При выборе метода лечения ВПЧ-инфекции учитывается анамнез, соматический статус, предшествующая противовирусная терапия, локализация, количество, размеры остроконечных и плоских кондилом. Тактика лечения должна быть индивидуальной с учетом переносимости тех или иных методов лечения. Местное лечение АБ направлено на удаление кондилом и атипически измененного эпителия, с применением различных видов химических коагулянтов, цитостатиков и физиохирургических методов лечения. После удаления папилломатозных разрастаний для профилактики рецидива АБ необходима местная и общая терапия противовирусными препаратами, индукторами интерферона, неспецифическими иммуномодуляторами. Больных с папилломавирусной инфекцией следует предупредить, что данное заболевание является сексуально трансмиссивным, поэтому обследование и лечение необходимо проводить обоим партнерам, а на период терапии и ближайшие 6-9 месяцев рекомендовать барьерные методы контрацепции.

Местное лечение ВПЧ (данные приведены по Подзолковой Н.М. с соавт, 2007).

В течение трех лет (2006-2008 гг.) нами были обследованы и пролечены 650 женщин с аногенитальными бородавками (АБ). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Группы пациенток по локализации и распространенности АБ

Группа	Локализация ОК	Количество пациенток	%
1.	Влагалище	17	2,6
2.	Вульва	173	23,6
3.	Влагалище + вульва	258	39,7
4.	Влагалище + большие половые губы	126	19,4
5.	Влагалище + вульва + большие половые губы	76	11,7
Всего		650	100

Таблица 2.
Число сеансов радиоволновой деструкции АБ, требующихся для достижения стойкой ремиссии заболевания у женщин

Группа	1 сеанс		2 сеанс (10-12 дней)		3 сеанс (14-21 день)		Более 3 сеансов		Всего
	Чел.	%	Чел.	%	Чел.	%	Чел.	%	Чел.	%
1	7	41,2	10	58,82352941	0	0	0	0	17	100
2	121	69,9	41	23,69942197	11	6,4	0	0	173	100
3	118	45,7	112	43,41085271	25	9,7	3	1,2	258	100
4	13	10,3	77	61,11111111	29	23,0	7	5,6	126	100
5	0	0,0	23	30,26315789	41	53,9	12	15,8	76	100
Итого:		650

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) на сегодняшний день относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний, передаваемых половым путем [1]. Чаще всего данная инфекция обнаруживается у женщин от 18 до 30 лет [2]. 17,6-20,8% - это та доля женского населения данной возрастной категории, которая подвергается заражению ПВИ [3]. К 50 годам вирус папилломы человека (ВПЧ) присутствует у 80% пациенток гинекологического профиля. У большего числа инфицированных данное заболевание имеет бессимптомную форму течения [4; 5], что имеет свои последствия для беременных. Было проведено большое количество исследований, в ходе которых выяснилось, что ПВИ поражает не только саму женщину, но и существует риск вертикальной передачи данной инфекции плоду, что повышает актуальность данной темы [6].

ВПЧ попадает в организм через незначительные дефекты слизистых и кожи. К сожалению, даже студенты медицинских вузов мало применяют методы контрацепции, способные предупредить передачу инфекции половым путем [7]. Заражение может происходить в общественных местах (бани, спортивные залы, бассейны). Но чаще всего инфицирование происходит половым путем. Вирус поражает в основном клетки базального слоя, размножаясь в них, в остальных слоях эпидермиса он только персистирует.

ДНК вируса состоит из нескольких участков: ранних (Е), поздних генов (L) и регуляторной зоны. В своем развитии ПВИ имеет две стадии: репродуктивную и интегративную. В первую стадию ДНК вируса папилломы человека существует отдельно от ДНК клетки, в которую он внедрился. Происходит размножение вирусных частиц. При этом продукт гена E2 угнетает транскрипцию генов E6 и Е7, которые способны переводить клетку в интерфазу. Поэтому в эту стадию наблюдаются доброкачественные процессы в тканях, подвергшихся инфицированию. Во вторую - генетический материал вируса интегрируется с таковым человеческой клетки. При этом происходит потеря гена E2, утрачивается его репрессирующее влияние на E6 и Е7. Последние инактивируют белок p53 и белок ретинобластомы. Вследствие этого нарушается дифференцировка клеток, наблюдается их бесконтрольная пролиферация, что может привести к малигнизации. Поражается в основном зона перехода многослойного плоского неороговевающего эпителия в цилиндрический, так как в ней находятся незрелые делящиеся клетки. Вероятность развития рака шейки матки повышается при сочетании ВПЧ с другими ИППП, в т.ч. c хламидиозом. Если вирус не переходит во вторую стадию, то инфекция может спонтанно регрессировать. Помимо персистенции вируса для развития рака шейки матки необходимо наличие гормонального сбоя в организме женщины в сторону гиперэстрогенемии. При взаимодействии эстрогена со своими рецепторами на клетках, инфицированных ВПЧ, наблюдается изменение метаболизма данного гормона, что сопровождается образованием 16а-гидроксистерона, который прочно связывается с этими же рецепторами. Вследствие этого активируются вирусные гены E6 и Е7, которые ответственны за продукцию онкобелков, что провоцирует онкопатологию [9].

Существует 180 видов ВПЧ, но инициировать раковую опухоль могут только некоторые из них. Исходя из способности вызывать опухолевую трансформацию, вирусы делятся на группы низкой (6, 11, 40, 42-44, 54,61,70, 72, 81), средней (26, 31, 33, 35, 51-53, 58, 66) и высокой (16, 18, 39, 45, 56, 59, 68, 73, 82) степени онкогенного риска. Рак шейки матки занимает 1 место среди онкологических заболеваний пациенток акушеров-гинекологов и 4 место в структуре всей онкологической патологии в мире.

Помимо риска развития рака, ВПЧ вызывает у женщины и косметические дефекты. Если говорить об аногенитальной зоне, то заболевание может протекать с образованием остроконечных кондилом, что также зависит от вида вируса. В 90% случаев этому способствуют 6-й и 11-й типы. Папилломы бывают нескольких видов: типичные, напоминающие по форме цветную капусту и располагающиеся, как правило, в области преддверия влагалища и заднего прохода; гиперкератотические, появляющиеся на коже больших половых губ и имеющие роговые наслоения; папулезные и плоские. Последние чаще всего локализуются на шейке матки и во влагалище, они не возвышаются над поверхностью кожи.

Также ВПЧ негативно влияет на фертильность женщины путем нарушения имплантации зиготы. В настоящее время диагноз бесплодие ставится все чаще. В связи с этим семейные пары, желающие иметь ребенка, прибегают к процедуре экстракорпорального оплодотворения. Spandorfer S.D. [10] провел исследование, целью которого было сравнение успехов ЭКО у 106 пациенток. Женщины были разделены на 2 группы: 17 из них имели в анализах ВПЧ, у остальных пациенток вирус не был обнаружен. Группы не различались по причине обращения к процедуре ЭКО, возрасту, количеству забранных яйцеклеток и подсаженных эмбрионов. В группе неинфицированных ВПЧ женщин беременность наступала чаще в два раза по сравнению с теми, у кого наблюдалось данное заболевание. Таким образом, авторами было выяснено, что вирус ВПЧ оказывает влияние на приживание эмбриона [11].

Вирус папилломы человека обладает высокой контагиозностью, поэтому если в семейной паре он обнаруживается у женщины, то с долей вероятности 65-70% он присутствует и у мужчины. Данный факт также сказывается на репродуктивном потенциале пары, так как ВПЧ у зараженного мужчины локализуется на экваториальной зоне головки сперматозоидов, что вызывает снижение их подвижности.

В случае наступления беременности данный вирус поражает клетки трофобласта, что провоцирует спонтанные выкидыши. А также нарушает развитие нервной трубки плода, что может привести к функциональным и органическим патологиям нервной системы.

Также, по данным разных авторов, есть указания на такие осложнения беременности у ВПЧ-инфицированных женщин, как мало- и многоводие [13].

ПВИ в своем течении имеет 3 формы: манифестная, субклиническая и латентная. При наличии беременности инфекция может переходить из латентной формы в вариант с клиническими проявлениями, что связано с физиологическим снижением иммунитета. Манифестный тип инфекции протекает с появлением кондилом. Во время беременности возможен их быстрый рост, и в некоторых случаях наблюдается их слияние в гигантские кондиломы. В связи с этим возникает ряд осложнений для женщины: затруднения при мочеиспускании и дефекации, болезненность при ходьбе, травматизация разрастаний в родах и, как следствие, кровотечения, трудности при прохождении плода по родовым путям, разрывы стенок влагалища [14]. Для того чтобы избежать всего вышеперечисленного, необходимо проводить лечение экзофитных разрастаний на ранних сроках беременности при помощи физических методов: криодеструкции, лазерного удаления, диатермокоагуляции и др.

Трансмиссия вируса плоду может происходить трансплацентарно, что доказывается наличием ВПЧ в абортивных тканях, интранатально, и постнатально (контактно-бытовым путем от родителей).

Вероятность вертикальной передачи ВПЧ зависит от варианта течения инфекции и колеблется в широком диапазоне от 1 до 85% [15]. При наличии кондилом риск инфицирования плода возрастает в несколько раз, что еще раз подтверждает необходимость их удаления. На возможность трансмиссии вируса влияет количество ВПЧ в генитальном тракте более 3,9 lg на 100 000 эпителиальных клеток, наличие дисбиоза влагалища, уменьшение секреторного Ig A в слизи цервикального канала до 3,26 мкг/мл, присутствие дисплазии шейки матки (SIL), а также увеличение длительности родов до 9 часов и более, интервала от излития околоплодных вод до родоразрешения более 6 часов [16].

С целью уменьшения вероятности передачи инфекции имеется опыт применения рекомбинантного интерферона альфа-2b и 0,1% глицирризированной кислоты, что снизило риск инфицирования новорожденного в 4 раза [17; 18]. Согласно исследованию Рева Н.Л. и соавт., применение (внутривенно струйно в количестве № 5) препарата панавир имеет высокую эффективность лечения папилломавирусной инфекции у беременных. Спустя месяц у 90% из 36 женщин вирус элиминировался из генитального тракта. Исчезновение кондилом наблюдалось у 28% [19]. У женщин, имеющих по результатам цитологического мазка CIN1 и CIN2, после проведенного лечения дисплазия элиминировалась. Также панавир можно применять в виде вагинальных суппозиториев, но при использовании такой лекарственной формы эффективность на 1-3% ниже. У пациенток, применяющих данный препарат, во время беременности не было угрозы выкидыша и преждевременных родов.

Роды у беременных с ПВИ лучше проводить путем кесарева сечения. По данным Кравченко С.С. и соавт., роды через естественные пути увеличивали риск передачи ВПЧ в 5 раз, а оперативные роды при ненарушенных оболочках плода снижали риск заражения в 10 раз.

При заражении от матери у детей чаще всего встречаются вирусы с 1 по 4, с 26 по 29, 49, 57-й типы. Клинически папилломавирусная инфекция чаще проявляется появлением вульгарных, подошвенных и плоских бородавок.

Обычные бородавки встречаются чаще всего на пальцах рук в виде узелков, возвышающихся над кожей, имеют неровную поверхность, безболезненны. Подошвенные – имеют желто-серый цвет, не выступают над поверхностью кожи, четко ограниченны. В центре имеют стержень, при ходьбе вызывают боль у ребенка. Плоские – появляются на коже лица в виде папул, имеющих чечевицеобразную форму с гладкой поверхностью [20].

При вертикальной передаче вируса 6, 8, 11, 16, 18, 30, 31 типов плоду возникает риск развития у новорожденного поражения дыхательных путей папилломавирусной инфекцией. В таком случае развивается респираторный папилломатоз, который может привести к нарушению дыхания и голосообразования. Классифицируется данное заболевание по нескольким критериям. Выделяют одиночные, конгломератные и диффузные формы. По частоте возникновения папиллом различают: редко рецидивирующий – не более одного раза за год, часто – один-три раза, непрерывный. Существуют ограниченная форма (закрывает менее 1/3 голосовой щели), распространенная (более 1/3) и обтурирующая (образования полностью перекрывают просвет). Проявляет себя данное заболевание в большинстве случаев в периоде от 3 до 5 лет. Папилломы располагаются чаще всего в гортани (на голосовых и вестибулярных складках, в гортанных желудочках), немного реже в носоглотке и очень редко в ротовой полости и трахее. Они представляют собой образования на тонкой ножке розового цвета с зернистой поверхностью. Проявляется заболевание ощущением инородного тела, сменой тембра, охриплостью голоса, афонией. Также наблюдается нарушение дыхания, ребенок начинает избегать быстрой ходьбы, бега. Затем затруднение дыхания беспокоит ребенка и в покое, появляется одышка. Если имеются папилломы на длинной ножке, то они могут перекрывать просвет дыхательных путей, что приведет к летальному исходу от асфиксии. Данные типы вирусов достаточно агрессивны, поэтому после проведение оперативного вмешательства по поводу удаления разрастаний возможны рецидивы. Вследствие этого некоторым детям приходится переносить несколько идущих друг за другом операций. Нарушение дыхания и психоэмоциональный стресс, связанный с оперативными вмешательствами, приводит к нарушению физического и психомоторного развития ребенка [21; 22].

Для лечения детей применяются индукторы собственного интерферона, экзогенные интерфероны противопоказаны, так как могут вызывать аллергические реакции. Для удаления бородавок используются все те же методы деструкции.

Лазеротерапия имеет высокую эффективность, излечение наступает после одного сеанса, она безопасна, но не распространена из-за высокой стоимости.

Плазменная коагуляция применяется достаточно часто, эффект наступает быстро, нет вероятности развития кровотечения, метод дешевый, но имеет свои особенности: во время его проведения ДНК вируса папилломы человека выделяется вместе с дымом, который образуется во время проведения процедуры. Поэтому необходимо обеспечивать условия для его аспирации.

В России проводится вакцинопрофилактика, которая помогает снизить количество зараженных женщин, а, следовательно, в будущем и детей. Для предупреждения инфицирования ВПЧ в нашей стране существуют два типа вакцин: бивалентная (против онкогенных типов – 16, 18) и квадривалентная (дополнительно защищает от заражения 6-м и 11-м типом). Вакцинация проводится для подростков, не имевших половых контактов, с 11 лет. А также для девушек до 26 лет, уже имеющих один или два из перечисленных типов, для предупреждения инфицирования другими [23; 24]. Противовирусный иммунитет после применения данных вакцин сохраняется на протяжении 5 лет, при этом напряженность иммунитета выше, чем у женщин после естественного перенесения данной инфекции. Чаще используется Гардасил (квадривалентная вакцина). Она вводится в область дельтовидной мышцы по схеме: 0 месяц – через 2 месяца – через 6 месяцев. При этом вакцинация только уменьшает риск развития РШМ, но не нивелирует его полностью. Поэтому эти женщины, так же как и невакцинированные, нуждаются в постоянном проведении скрининговых методов и профилактических осмотров. Также вакцина способствует выработке антител только к высокоонкогенным вирусам, но не обладает тем же эффектом по отношению к другим типам [25].

Проводилось исследование Garolla A. et al., в ходе которого авторы оценивали влияние на репродуктивный исход вакцинации против ВПЧ мужчин в бесплодных парах. В исследовании участвовали 151 семейная пара, в которых у мужчин в сперме был обнаружен ВПЧ. 79-и мужчинам была проведена вакцинация, а 72 человека составляли контрольную группу. У пациентов производили анализ спермы через 6 и 12 месяцев после прививания. Было выяснено, что в группе мужчин, которые получили вакцину, повысилась подвижность сперматозоидов, вследствие чего наступило 30 беременностей. В контрольной группе число беременностей было ниже – 11 [26].

Таким образом, персистенция папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста сказывается на способности к зачатию, вынашиванию беременности и рождению здорового ребенка. Также в сочетании с гиперэстрогенемией может инициировать развитие рака шейки матки. Существует значительный риск заражения ВПЧ плода, что приводит к появлению различного вида бородавок и развитию тяжелого заболевания – респираторного папилломатоза, который, в свою очередь, сказывается на росте и развитии ребенка. Проведение вакцинопрофилактики, прегравидарной подготовки женщины, обследование на наличие ВПЧ, лечение данного заболевания, правильное ведение беременности и родов помогают в несколько раз снизить распространение папилломавирусной инфекции.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Межевитинова Е.А., Абакарова П.Р., Хлебкова Ю.С.

Истинным предраковым состоянием являются неопластические изменения эпителия (цервикальные интраэпителиальные неоплазии , CIN). Причиной развития неопластических процессов считается вирус папилломы человека .

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Межевитинова Е.А., Абакарова П.Р., Хлебкова Ю.С.

PRECANCEROUS CERVICAL LESIONS

Treatment approach Neoplastic epithelial changes (cervical intraepithelial neoplasia , CIN) can be precancerous. Human papillomavirus is considered to be the cause of neoplastic processes.

Е.А. МЕЖЕВИТИНОВА, д.м.н., П.Р. АБАКАРОВА, к.м.н., Ю.С. ХЛЕБКОВА

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова, Москва

ПРЕДРАКОВЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ШЕИКИ МАТКИ

Истинным предраковым состоянием являются неопластические изменения эпителия (цервикальные интраэпителиальные неоплазии, CIN). Причиной развития неопластических процессов считается вирус папилломы человека.

Ключевые слова: предрак шейки матки, интраэпителиальные неоплазии, вирус папилломы человека, папиллома-вирусная инфекция.

E.A. MEZHEVITINOVA, MD, P.R. ABAKAROVA, PhD in medicine, Y.S. KHLEBKOVA

Scientific center for obstetrics, gynecology and perinatology named after V.I. Kulakov, Moscow

PRECANCEROUS CERVICAL LESIONS. Treatment approach

Neoplastic epithelial changes (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) can be precancerous. Human papillomavirus is considered to be the cause of neoplastic processes.

Keywords: precancerous conditions of the cervix, intraepithelial neoplasia, human papillomavirus, papillomavirus infection.

CIN ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ НАРУШЕНИЯМИ В СТРОЕНИИ КЛЕТОК И СЛОЕВ ПЛОСКОГО ЭПИТЕЛИЯ. ИЗМЕНЕННЫЕ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ СТАНОВЯТСЯ АТИПИЧНЫМИ - КРУПНЫМИ, БЕСФОРМЕННЫМИ, С МНОЖЕСТВЕННЫМИ ЯДРАМИ И ИСЧЕЗНОВЕНИЕМ РАЗДЕЛЕНИЯ ЭПИТЕЛИЯ НА СЛОИ. МКБ-Х - ДИСПЛАЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ N 87. 0-9

ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЕ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия

Доказано, что заболевания шейки матки, в т. ч. рак шейки матки, ассоциированы с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Именно длительная персистенция ВПЧ в тканях органов нижнего отдела генитального тракта провоцирует развитие предраковых и раковых процессов шейки матки. Раннее выявление изменений эпителия, обусловленных ВПЧ, для предотвращения развития предрака и рака шейки матки осуществляется с помощью скрининга (основные методы -цитологическое исследование и ВПЧ-тест).

Предрак шейки матки Клиническая картина. CIN шейки матки и преинвазивная карцинома не имеют характерной клинической картины, как правило, протекают бессимптомно. Жалобы обусловлены сопутствующей гинекологической патологией. Выявление CIN - сложный процесс, т. к. она может располагаться на визуально не измененной шейке матки или сочетаться с фоновыми процессами. Четкой связи обнаружения CIN с макроскопическими изменениями шейки матки, такими как, например, эктопия, не существует. Чаще отмечается сочетание CIN с лейкоплакией шейки

матки, а также с плоскими и инвертированными кондиломами. Диагностика. Диагноз предракового состояния ставится при проведении комплексного обследования: цитологического, кольпоскопического, биопсии, выскабливания цервикаль-

ного канала с последующим гистологическим исследованием. Основным методом диагностики предраковых состояний шейки матки является гистологическое исследование патологически измененных участков шейки матки.

Предраковые процессы и зона трансформации

Кольпоскопическое исследование дает возможность выявить изменения, позволяющие отличить норму от патологии и тяжелую патологию от легкой; причем тяжелую дисплазию легче отличить от легкой, чем легкую дисплазию от нормы. Кроме того, одна кольпоскопическая картина может по-разному трактоваться разными врачами, это зависит от их квалификации.

Нормальная зона трансформации отличается от ненормальной наличием ацетобелого эпителия, кровенос-

ных сосудов и их реакцией на обработку шейки матки раствором уксусной кислоты. Для проявления ацетобелого эпителия раствор 3-5%-ной уксусной кислоты должен подействовать, поэтому необходимо наблюдение в течение 1-2 мин. Чем быстрее проявляется ацетобелый эпителий и чем более он плотный, тем тяжелее патология. Степень изменения ацето-белых участков - единственный критерий, статистически связанный со степенью тяжести процесса. Наиболее тяжелые поражения чаще всего выявляются в зоне перехода многослойного плоского эпителия в

цилиндрический. Зона ацетобелого эпителия после обработки 0,5%-ным раствором йода всегда йод-негативна и имеет четкие контуры

Кольпоскопия и межкапиллярные расстояния

Вовлеченные в диспластический процесс сосуды формируют своеобразную сетку в виде плиточной мозаики и образуют пространства, окруженные сосудами. Эти пространства могут быть большими или маленькими, округлыми или многоугольными, одинаковой или разной формы.

Кольпоскопия и сосудистый рисунок

В очаге CIN сосуды не сливаются между собой. Метапластический эпителий полностью заполняет складки цилиндрического эпителия. По мере пролиферации многослойного плоского эпителия участки цилиндрического эпителия и его сосуды сдавливаются. Расстояние между капиллярами увеличивается, питание эпителия нарушается. Дальнейшая пролиферация невозможна без развития васкуляризации. Наступает биологическое равновесие, и поэтому даже при отсутствии лечения CIN 3 может существовать несколько лет. Опухоль стимулирует рост капилляров, что, в свою очередь, обеспечивает ее метаболические потребности и возможность дальнейшего роста. Атипические сосуды не ветвятся.

КОЛЬПОСКОПИЯ И МЕЖКАПИЛЛЯРНЫЕ РАССТОЯНИЯ

- Сосуды могут быть нежными и слегка извитыми или грубыми и сильно извитыми

- При CIN 1 изменения могут не визуализироваться или появляться нежной мозаикой с одинаковыми по форме межсосудистыми участками

CIN 2 и CIN 3 представляют собой мозаику с грубыми разнокалиберными сосудами и разными по форме межсосудистыми участками Пунктация (нежная и грубая) и мозаика (нежная и грубая) обусловлены некоторыми интраэпителиальными изменениями без малигнизации

КЗ w« яг* 4 г T'Tvi-'

Пунктация при CIN 1 и CIN 2

АТИПИЧЕСКИЕ СОСУДЫ ПРИ РАКОВОМ ПОРАЖЕНИИ ШЕЙКИ МАТКИ

ШТОПОРООБРАЗНЫЕ СОСУДЫ ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ

Предраковые процессы и кольпоскопическая картина

Главная задача врача при проведении кольпоскопии -выявить участки измененного эпителия, взять биопсию из очагов, где предполагается CIN 2-3 или инвазивный рак и определиться в необходимости выскабливания цервикального канала.

Еще недавно существовало противоречие по нескольким аспектам диагностики и ведения цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Вопрос о необходимости хирургического лечения при CIN 3 не ставился. Активно обсуждался вопрос о возможности консервативного лечения женщин с CIN 2 и тактике ведения женщин при CIN 1. В структуре цервикальной патологии граница между предраковыми и доброкачественными поражениями может быть проведена между CIN 1 и CIN 2-3.

В классификации Бетесда, разработанной в 1988 г., выделяют плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени (squamous intraepithelial Lesions low and highgrade - L-SIL и H-SIL) и инвазивный рак. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени включают изменения, связанные с папиллома-вирусной инфекцией (ПВИ) и слабой диспла-зией (CIN 1), а высокой степени - умеренную дисплазию (CIN 2), тяжелую дисплазию (CIN 3) и внутриэпителиаль-ный рак.

Поражения легкой степени (L-SIL)

Подавляющее большинство L-SIL развивается на фоне инфицирования высокоонкогенными типами ВПЧ, чаще всего ВПЧ 16. Большинство женщин с L-SIL инфицированы более чем одним типом ВПЧ. На ранних стадиях своего развития L-SIL является обратимым заболеванием, у большей части женщин (91%) может произойти регресс в течение последующих 3 лет. CIN 1 чаще всего представляет собой проявление продуктивной вирусной инфекции, обладает низким злокачественным потенциалом и редко требует лечения. Риск CIN 2 или более тяжелых изменений невелик и составляет примерно 28%. Рекомендовано консервативное лечение и контроль цитологического мазка 1 раз в 6 мес. или/и ДНК ВПЧ 1 раз в год. При трижды отрицательных результатах проводится стандартный скрининг.

ИЗОПРИНОЗИН ДЕЙСТВУЕТ В ТРЕХ НАПРАВЛЕНИЯХ:

2. ВОССТАНАВЛИВАЕТ ИММУНИТЕТ (восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает активность клеточного иммунитета, продукцию интерферона-гамма, иммуноглобулинов С, хемотаксис нейтрофилов, моноцитов, макрофагов)

1. ВОЗДЕЙСТВУЕТ НА ВИРУСЫ (подавляет репликацию вирусов путем ингибирования трансляции вирусных белков)

3. УСТРАНЯЕТ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПВИ (при рецидивирующих остроконечных кандиломах в качестве монотерапии)

Источник: Инструкция по медицинскому применению Изопринозина РУ П №015167/01 от 11.02.2010.

Для лечения и ликвидации CIN нет преимущественного метода консервативной терапии. Тщательный цитологический контроль и возможное последующее кольпоскопи-ческое наблюдение без активного лечения - предпочтительная тактика ведения пациенток с CIN 1. Но она не лишена некоторого риска, т. к.:

• существует возможность того, что имеется поражение тяжелой степени, которое не было правильно диагностировано;

• характерным является то, что поражения тяжелой степени могут развиваться в период наблюдения;

• невозможно проводить дальнейшее наблюдение. Активное ведение женщин с CIN 1 рекомендуется в следующих случаях:

• неудовлетворительная кольпоскопическая картина;

• длительность течения CIN 1 (>18 мес.);

• возраст старше 35 лет;

• невозможность дальнейшего наблюдения. Поражения тяжелой степени (H-SIL)

У 70-75% женщин с H-SIL при гистологическом исследовании диагностируется CIN 2-3 и у 1-4% - инвазивный рак. Если CIN 2-3 подтверждена биопсией, то имеется повышенный риск развития инвазивного рака и пациентка должна быть пролечена.

Рекомендована эксцизия следующими методами: холодный нож, лазерная конизация, петлевая электроэксцизия.

ПРИ СОБЛЮДЕНИИ ПОЛНОГО КУРСА ИЗОПРИНОЗИНА В 98% СЛУЧАЕВ ЭЛИМИНИРУЕТСЯ ВИРУС ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА (ВПЧ)

Источник: Кедрова А.П, Подистов Ю.И., Кузнецов В.В., Козаченко В.Л., Никогосян С. Гинекология, 2005, 7: 170-174.

Абляция применима только в тех случаях:

• когда зона трансформации визуализируется полностью;

• нет признаков атипии желез;

• нет признаков инвазивных поражений;

• нет расхождений между данными кольпоскопического, цитологического и гистологического исследований.

Когда эксцизия проводится с лечебной целью, необходимо приложить все усилия, чтобы удалить пораженный участок одним куском. Удаление ткани должно происходить на глубину более 6 мм. Гистологический отчет должен содержать информацию о размере образца и состоянии резецированных краев в отношении интраэпители-ального или инвазивного поражения. У женщин старше 50 лет с неполной эксцизией и CIN по краю эндоцервикса высока вероятность рецидива. В связи с этим необходимо проведение адекватного цитологического контроля за эндоцервиксом. Эпителизация шейки матки после конизации и эксцизии происходит в течение 2-3 мес. Возможные осложнения - ранние (кровотечения в момент операции, нарушения менструальной функции, цервициты) и поздние (стенозирование канала шейки матки, эндометриоз, рецидивы, укорочение шейки матки и цервикального канала с развитием хронических воспалительных процессов верхних отделов гениталий) требуют профилактики и лечения. В качестве восстановительного и противорецидивного лечения применяется инозин пра-нобекс (Изопринозин), имеющий противовирусное и иммуномодулирующее действие. Препарат назначается в дозе по 50 мг/кг/сутки, разделенной на 3-4 приема в течение 10 дней. Далее 10 дней перерыв, 2-3 курса.

Особенности диагностической и лечебной тактики ведения CIN у беременных (ASCCP, 2006):

• на ранних сроках беременности у женщин с гистологически подтвержденным диагнозом CIN 2-3 допустимо проведение кольпоскопичес-кого и цитологического исследования с интервалом каждые 12 нед.;

• биопсия или диагностическая экс-цизия рекомендуется только в том случае, когда возникает подозрение на инвазивный рак и только в условиях стационара (повышен риск кровотечения и прерывания беременности);

• повторное исследование рекомендуется через 6 нед. после родов;

• активное лечение беременной пациентки допустимо только при инвазивном раке.

ПРИ ПОЛНОМ КУРСЕ ИЗОПРИНОЗИН ПОЗВОЛЯЕТ УВЕЛИЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛОЙ ДИСПЛАЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ В 1,8 РАЗА ПО ДАННЫМ КОЛЬПОСКОПИИ