Нейтропеническая лихорадка – это лихорадка у пациентов с нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии.

Лихорадка у больных нейтропенией обусловлена инфекцией в 80% случаев, но только у половины больных удаётся подтвердить диагноз результатами бактериологических исследований.

В 50% случаев результаты бакисследований отрицательные, но клинические данные свидетельствуют о развитии инфекции.

Признаки локального инфекционного процесса у больных нейтропенией часто отсутствуют и единственным симптомом инфекции может быть только лихорадка.

Лихорадка при нейтропении расценивается как инфекционная при t>38°С, которая сохраняется в течение 2-х часов и не связана с введением пирогенных препаратов.

Сепсис без входных ворот

n Грамположительная флора выделяется в 60-70%: Staphilococcus aureus, St. epidermidis, Streptococcus viridans, Str. Faecium, Enterococcus

n Грамотрицательная флора: E. Coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa

n Анаэробные инфекции менее 5%

n Грибки: Candida, Aspergillus

n Вирусы простого герпеса, ЦМВ

n Str. Pneumoniae

n Clostridium spp.

n И другие (всего свыше 50 возбудителей).

Место первичной локализации инфекции

n Повреждённые кожные покровы

n Мочевыводящие пути

Важно! У пациентов с нейтропенией первичная воспалительная реакция может быть выражена минимально или не прослеживается

n Кашель не более чем у 60% больных, аускультативные данные скудные

n Локальные признаки воспаления – отёк, гиперемия, боль отсутствуют в большинстве случаев

n Ознобы, как правило, не бывают

n Лучевая терапия

n Симптомы катетер-ассоциированной инфекции (флебиты)

n Применение антибиотиков широкого спектра действия

n Выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии

n Установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S. Pneumoniae

n Гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности

Программа обследования лихорадящих больных с нейтропенией

n Посевы крови в объёме не менее 10 мл с интервалом 1 час до начала антибактериальной терапии (на аэробы и анаэробы!)

n Посев на среду Сабуро (выделение грибков) до начала а\б терапии и если лихорадка сохраняется на фоне антибактериальной терапии повторные посевы через 3- 5 дней

n Посевы мочи при наличии мочевого синдрома и у больных с мочевым катетером

n Посевы из полости рта и из прямой кишки: высев MRSA, Ps. Aeruginosa, полирезистентных грамотрицательных бактерий, Candida crucei, ванкомицинрезистентных энтерококков, исследование кала на токсины Cl. diifficile

n R-графия грудной клетки, при отсутствии очагов и продолжающейся лихорадке повторное исследование через 5 дней или КТ грудной клетки

n Исследование крови на антиген грибов аспергилл – галактоманнан, кандидманнан

n При положительном тесте на галактоманнан – КТ лёгких

n При наличии отсевов на коже (инфильтраты любых размеров возникающие во время лихорадки) показана биопсия с гистологическим и бактериологическим исследованием

n Всем пациентам с нейтропенией показана рентгенография лёгких или КТ, так как поражение лёгких может протекать без типичных проявлений пневмонии

n Бронхоальвеолярный лаваж исследуют на наличие опухолевых клеток, бактерий, грибков, пневмоцисты, цитомегаловируса, микобактерий туберкулеза.

Диагностическое значение имеет факт колонизации полуоткрытых полостей.

Эмпирическая терапия назначается:

n Лихорадящим больным с количеством нейтрофилов 4 cуток

n Колонизация ЖКТ грибками

n Применение ГКС

n Амфотерцин В 0.6 – 0.7 мг/кг в сутки (лучше, самый эффективный)

n Каспофунгин 70 мг в первый день, затем по 50 мг в сутки

n Вориконазол в/в по 6 мг/кг 2 раза в первые сутки затем в/в 4 мг/кг 2 раза в сутки или 400 мг в сутки внутрь

n Липосомальный амфотерицин В 1 -3 мг/кг в сутки (менее токсичный)

n Флуконазол 6 мг/кг в сутки

Если нормализация температуры тела произошла после назначения антимикотиков, нет локальных очагов инфекции, число нейтрофилов больше 1 тыс – антибиотики отменить. Лечение антимикотиками продолжить до 2-х недель.

n Трансфузии гранулоцитарной массы

n Применение Г-КСФ (Филграстим)

Оценка эффективности АМТ

n Эффективность антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или продолжения лихорадки

n Этиотропная терапия продолжается до исчезновения симптомов инфекции, но не менее 7 дней

n К моменту прекращения терапии количество нейтрофилов должно повыситься > 1000 клеток

Критерии отмены антимикробных ЛС

n Нормальная температура тела в течение 5 дней

n Число нейтрофилов больше 1 тыс

n Отсутствие очага инфекции

n Отрицательные результаты посевов крови и мочи

Причины сохранения лихорадки >3 дней на фоне лечения

n Небактериальная инфекция

n Наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов

n Развитие вторичной инфекции

n Недостаточная концентрация АМП в сыворотке крови и тканях

n Лекарственная лихорадка

Даже при оптимальной антибактериальной терапии исчезновение лихорадки может произойти на 4 – 5 день, в этой связи необходимо тщательное обследование больного

Тактика при сохраняющейся лихорадке

При сохранении лихорадки на 4 – 7 день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартовой терапии:

1) продолжить стартовую терапию, если общее состояние пациента не ухудшается

2) отменить антибактериальные препараты (лекарственная болезнь)

3) при выделении MRSA, коринебактерий, коагулазонегативного стафилококка, нарастании симптомов сепсиса – добавить ванкомицин.

4)при сохранении лихорадки в течении недели несмотря на назначение антибиотиков широкого спектра действия, назначить противогрибковые препараты.

Терапия локальных инфекций:

n орошение полости рта антисептиками

n при нормальной t тела – пероральные антибиотики, при повышении t тела – системные

n при наличии гингивита – метронидазол 500*3 раза в/венно

n амфотерицин В 0.5 мг\кг в\в капельно

n или флуконазол в\в 400 мг 1 раз в сутки

n или итраконазол в суспензии

Если после 48 часов лечения амфотерицином признаки эзофагита сохраняются назначают ацикловир в\в 250 мг 3 раза в сутки 14 – 18 дней

n Клиндамицин в\в по 0.6 х 4 раза в день

n Или линкомицин по 0.9 х з раза в день

(Риск развития псевдомембранозного колита!)

Псевдомембранозный колит (диагностика – выделение Cl. deficile)

n Ванкомицин внутрь по 125 мг 4 раза в сутки 10 – 14 дней

СЕПСИС

Cогласно современным концепциям, сепсис может представлять собой нозологическую форму или осложнение тяжелой инфекции. Обязательным компонентом сепсиса является генерализованная воспалительная реакция, возникающая в ответ на клинически или бактериологически доказанную инфекцию. Подтверждением генерализованной воспалительной реакции является наличие двух или более симптомов:

• температура тела выше 38 o C или ниже 36 o C;
• тахикардия более 90 уд/мин;
• тахипноэ более 20 в мин или снижение парциального давления СО₂ в артериальной крови менее 32 мм рт.ст.;
• число лейкоцитов в периферической крови более 12x10 9 /л или менее 4x10 9 /л или число незрелых форм более 10%.

Выделяют стадийность заболевания: сепсис, тяжелый сепсис и септический шок. Основным отличием сепсиса от тяжелого сепсиса является отсутствие органной дисфункции. При тяжелом сепсисе возникают признаки органной дисфункции, которые при неэффективном лечении прогредиентно нарастают и сопровождаются декомпенсацией. Результатом декомпенсации функции органов является септический шок, который формально отличается от тяжелого сепсиса гипотензией, однако представляет собой полиорганную недостаточность, в основе которой лежит тяжелое распространенное поражение капилляров и связанные с этим грубые метаболические нарушения.

Источники инфекции

Сепсис может развиться у пациентов как во внебольничных условиях, так и во время пребывания в стационаре. Основными источниками являются инфекции НДП (пневмония), МВП, кожи и мягких тканей, органов брюшной полости (кишечник, ЖВП и др.).

Основные возбудители

Основными возбудителями сепсиса являются бактерии, реже сепсис может быть вызван вирусами, риккетсиями, грибами и паразитами. Из грамположительных микроорганизмов наиболее часто сепсис вызывают S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus spp., S.pneumoniae. Среди грамотрицательных палочек основными являются E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp.

Локализация очага инфекции позволяет определить спектр наиболее вероятных возбудителей. Так, при сепсисе, обусловленном интраабдоминальной инфекцией, возбудителями чаще являются энтеробактерии, анаэробы и, возможно, энтерококки; при ангиогенном сепсисе - S.aureus. При уросепсисе высока вероятность выделения E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp. У пациентов с иммунодефицитными состояниями значительную роль в этиологии сепсиса играют нозокомиальные штаммы грамотрицательных и грамположительных бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp., K.pneumoniae, E.coli, Enterobacter spp., S.aureus) и грибы.

Выбор антимикробных препаратов

В большинстве случаев антибактериальную терапию при сепсисе назначают эмпирически (табл.), не дожидаясь результата микробиологического исследования. При выборе препаратов необходимо принимать во внимание следующие факторы:

Таблица. Стартовая антимикробная терапия сепсиса

Предполагаемый источник сепсиса	Препарат
Амбулаторные инфекции у пациентов без нейтропении: инфекции МВП другая локализация	Цефалоспорины III поколения, фторхинолоны или антисинегнойные пенициллины Все вышеперечисленные +аминогликозиды II-III поколения Цефалоспорины III поколения + метронидазол.Ингибиторозащищенные пенициллины+аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам
Нозокомиальные инфекции у пациентов без нейтропении	Цефалоспорины III-IV поколения+метронидазол. Ингибиторозащищенные пенициллины + аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам Карбапенемы + аминогликозиды II-III поколения
Нозокомиальные инфекции у пациентов с нейтропенией (см. "Нейтропеническая лихорадка")	Пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат + аминогликозиды II-III поколения. Карбапенемы+аминогликозиды II-III поколения. Цефтазидим + аминогликозиды II-III поколения Цефепим + аминогликозиды II-III поколения
Инфекции у пациентов с термическими поражениями не менее 20% поверхности тела	Цефалоспорины III-IV поколения + аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам + аминогликозиды II-III поколения Ванкомицин + антисинегнойные пенициллины + аминогликозиды II-III поколения
Инфекции у пациентов с в/в катетерами и имплантированными протезами	Ванкомицин + флуконазол

• тяжесть состояния пациента;
• место возникновения (внебольничные условия или стационар);
• локализацию инфекции;
• состояние иммунного статуса;
• аллергоанамнез;
• функцию почек.

Наиболее часто используется комбинация двух АМП. Объективными аргументами в пользу назначения комбинированной терапии являются:

• невозможность дифференцировать грамположительную или грамотрицательную этиологию инфекции по клинической картине;
• высокая вероятность полимикробной природы сепсиса;
• риск резистентности к одному из АМП.

При эмпирической терапии сепсиса, развившегося в условиях стационара (нозокомиальный сепсис), необходимо учитывать локальные эпидемиологические данные о структуре возбудителей и их чувствительности к АМП. Например, в случае преобладания MRSA, препаратами выбора для проведения эмпирической терапии являются ванкомицин или линезолид. Ввиду высокой резистентности грамотрицательной нозокомиальной микрофлоры к гентамицину необходимо использовать амикацин.

При клинической эффективности антибактериальную терапию продолжают проводить стартовыми препаратами. При отсутствии клинического эффекта в течение 48-72 ч АМП необходимо заменить с учетом результатов микробиологического исследования или, если таких не имеется, на препараты, перекрывающие пробелы в активности стартовых АМП, принимая во внимание возможную резистентность возбудителей.

При сепсисе АМП необходимо вводить только в/в, подбирая максимальные дозы и режимы дозирования по уровню клиренса креатинина. Ограничением к применению препаратов для приема внутрь и в/м введения являются возможное нарушение абсорбции в ЖКТ и нарушение микроциркуляции и лимфотока в мышцах.

Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально. Необходимо добиться устойчивого регресса воспалительных изменений в первичном инфекционном очаге, доказать исчезновение бактериемии и отсутствие новых инфекционных очагов, купировать реакцию системного воспаления. Но даже при очень быстром улучшении самочувствия и получении необходимой позитивной клинико-лабораторной динамики длительность терапии должна составлять не менее 10-14 дней. Как правило, более длительная антибактериальная терапия требуется при стафилококковом сепсисе с бактериемией (особенно вызванном MRSA) и локализации септического очага в костях, эндокарде и лёгких.

Пациентам с иммунодефицитом АМП всегда применяют дольше, чем пациентам с нормальным иммунным статусом. Отмену АМП можно проводить через 4-7 дней после нормализации температуры тела и устранения очага инфекции как источника бактериемии.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

При проведении антибактериальной терапии у людей пожилого возраста необходимо учитывать понижение у них функции почек, что может потребовать изменения дозы или интервала введения β-лактамов, аминогликозидов, ванкомицина.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При проведении антибактериальной терапии сепсиса у беременных женщин необходимо направить все усилия на сохранение жизни матери. Поэтому можно использовать те АМП, которые противопоказаны в период беременности при неугрожающих жизни инфекциях.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ДЕТЕЙ

Антибактериальная терапия сепсиса должна проводиться с учетом спектра возбудителей и возрастных ограничений для применения отдельных классов АМП. Так, у новорожденных сепсис вызывается преимущественно стрептококками группы В и энтеробактериями (Klebsiella spp., E.сoli и др.). При использовании инвазивных устройств этиологически значимыми являются стафилококки. В некоторых случаях возбудителем может быть L.monocytogenes. Препаратами выбора являются пенициллины в комбинации с аминогликозидами II-III поколения. Цефалоспорины III поколения также могут быть использованы для терапии сепсиса у новорожденных. Однако, учитывая отсутствие у цефалоспоринов активности в отношении листерий и энтерококков, их следует применять в комбинации с ампициллином.

НЕЙТРОПЕНИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА

Нейтропеническая лихорадка - это повышение температуры тела у пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии.

Лихорадка у пациентов с нейтропенией в 80% случаев связана с развитием инфекции. В 40% удается получить микробиологические подтверждения инфекции, в 20% диагноз основан на клинических данных и еще в 20% не исключается возможность инфекционного заболевания.

Определяющим моментом в развитии инфекционных осложнений является не только уровень, но и длительность нейтропении. Признаки локального инфекционного процесса у больных с нейтропенией часто отсутствуют, и единственным симптомом инфекции зачастую является лишь лихорадка: температура тела выше 38 o С, сохраняющаяся в течение 2-3 ч, не связанная с введением пирогенных препаратов или условиями окружающей среды.

Основные возбудители

Наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекции у пациентов с нейтропенией являются аэробные грамположительные кокки (S.aureus, S.epidermidis, стрептококки, энтерококки) и грамотрицательные палочки (E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa). В последние годы основными возбудителями инфекций при нейтропении являются грамположительные микроорганизмы, что связано с использованием в/в устройств, нарушением целостности слизистых оболочек при химиотерапии, проведением антибиотикопрофилактики фторхинолонами и другими АМП. У пациентов, получавших АМП широкого спектра действия, частыми возбудителями вторичных и, в меньшей степени, первичных инфекций являются грибы (Candida spp., Aspergillus spp.).

Выбор антимикробных препаратов

В связи с высоким риском развития угрожающих жизни бактериальных инфекций, всем пациентам с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л) и лихорадкой следует начинать антибактериальную терапию. Предпочтение отдается бактерицидным АМП широкого спектра действия, которые следует назначать в/в в максимальных терапевтических дозах. Эмпирическую терапию необходимо проводить и пациентам с нейтропенией без лихорадки при наличии симптомов инфекции.

Стартовая антибактериальная терапия нейтропенической лихорадки может включать следующие режимы:

• монотерапия (цефтазидим, цефепим или карбапенемы). Эти АМП не обеспечивают достаточной активности в отношении КНС, MRSA, энтерококков;
• комбинация антисинегнойных β-лактамов; в том числе ингибиторозащищенных (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефепим, карбапенемы) и аминогликозидов II-III поколения (амикацин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин). Преимуществами этой комбинированной терапии являются аддитивный или синергидный эффект, антианаэробная активность, уменьшение вероятности селекции резистентных штаммов; основными недостатками - нефро- и ототоксичность, риск развития гипокалиемии;
• комбинация двух β-лактамных антибиотиков (пиперациллин + цефтазидим и др.) характеризуется недостаточной активностью в отношении S.aureus и P.aeruginosa.

В лечебных учреждениях с высокой частотой инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, в качестве стартовой терапии у пациентов с факторами риска следует назначать комбинацию ванкомицина и цефтазидима. К факторам риска относятся:

• симптомы катетер-ассоциированной инфекции;
• выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии;
• предшествующая антибиотикопрофилактика фторхинолонами;
• установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S.pneumoniae;
• гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности.

Указанная комбинация обеспечивает активность в отношении широкого спектра микроорганизмов и отличается более высокой безопасностью. Эмпирическую терапию ванкомицином следует прекратить через 3-4 дня, если микробиологическое исследование не выявило грамположительных бактерий. Это связано с тем, что избыточное использование ванкомицина приводит к селекции резистентных микроорганизмов, прежде всего энтерококков.

Эффективность проводимой антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или исчезновения лихорадки.

При исчезновении лихорадки и идентификации возбудителя режим антибиотикотерапии можно изменить для обеспечения наиболее оптимальной терапии с минимальным риском развития НР и наименьшей стоимостью. Антибактериальную терапию продолжают до 7 дней или до эрадикации возбудителя, а также исчезновения симптомов инфекции. Желательно, чтобы к моменту отмены антибиотиков число нейтрофилов превышало 0,5х10 9 /л.

При отрицательных результатах микробиологических исследований стартовую антибактериальную терапию следует продолжить до 7 дней. У комплаентных пациентов без явных признаков инфекции и при отрицательных культурах крови можно через 2 дня перейти к пероральной терапии (амоксициллин/клавуланат + ципрофлоксацин).

Сохранение лихорадки более 3 дней на фоне антибактериальной терапии может указывать на:

• небактериальную инфекцию;
• наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов;
• развитие вторичной инфекции;
• недостаточные концентрации антибиотиков в сыворотке крови и тканях;
• лекарственную лихорадку.

В некоторых случаях исчезновение лихорадки даже при оптимальной антибактериальной терапии происходит на 4-5-й день, поэтому следует провести тщательное обследование пациента.

При сохранении лихорадки на 4-7-й день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартового режима возможны следующие альтернативы:

1)	продолжить стартовую терапию;
2)	отменить или добавить антибактериальные препараты;
3)	добавить противогрибковый препарат (амфотерицин В, флюконазол) с изменением или без изменения режима стартовой антибиотикотерапии.

Если состояние пациента не ухудшилось целесообразно продолжить предшествующую терапию. При прогрессировании заболевания следует изменить стартовый режим. Так, при выделении КНС, MRSA, Corynebacterium spp., энтерококков или стрептококков, а также при появлении признаков угрожающего жизни сепсиса, целесообразно добавить ванкомицин. Пациенту с выраженной нейтропенией и лихорадкой в течение 1 нед несмотря на использование антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах, следует применять противогрибковый препарат.

III РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ИНФЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С НЕЙТРОПЕНИЕЙ

В.В.Птушкин
Российский онкологический научный центр им Н.Н.Блохина РАМН

Связь нейтропении (в основном при лейкозах или агранулоцитозах) и инфекции была впервые отмечена более 100 лет назад. В 1960-х годах некоторыми исследователями была показана количественная взаимосвязь глубины и длительности падения содержания циркулирующих нейтрофильных лейкоцитов с числом развивающихся инфекционных эпизодов. В то же время изолированная нейтропения (врожденная, циклическая, идиопатическая) встречается достаточно редко. Чаще всего это состояние развивается наряду с анемизацией и тромбоцитопенией как одно из проявлений депрессии костного мозга у пациентов, получающих цитостатики или облучение по поводу опухолевых заболеваний. Нейтропения при этом сочетается с той или иной степенью поражения кожных покровов и слизистых, а также некоторых звеньев гуморального иммунитета. Учитывая высокую опасность инфекции у больных с нейтропенией, важным представляется рассмотреть все аспекты, влияющие на ее возникновение, характер протекания и лечение.

Физические барьеры на пути инфекции и их повреждение.

Основными физическими барьерами на пути микробного проникновения в организме являются кожа и слизистые. Здоровая кожа эффективно препятствует инвазии микроорганизмов. Значительно нарушают проницаемость кожных покровов постоянные сосудистые катетеры. Даже при наличии имплантируемого порта катетера кожная флора (в основном коагулазонегативные стафилококки) при инъекциях может проникать в кровоток. Чаще всего встречается инфекция внутренней поверхности катетера. Внутривенные катетеры нередко являются входными воротами для инфекции, вызванной коагулазонегативными стафилококками, грибами рода Candida и, реже, Aspergillus spp.

Слизистая ротовой полости часто повреждается при проведении цитостатической или лучевой терапии, особенно в случае нейтропении. Участки повреждения могут стать входными воротами для таких микроорганизмов, вегетирующих в полости рта, как зеленящие стрептококки, Stomatococcus mucilaginosus, Capnocytophaga spp., а также грибы.

В кишечнике содержится огромное количество микроорганизмов. Преобладают в этом сообществе анаэробы, препятствующие появлению экзогенных, потенциально более опасных микробов, что получило название колонизационной резистентности. Применение антибактериальных препаратов часто приводит к нарушению колонизационной резистентности вследствие изменения в микробном соотношении алиментарного канала. Снижение данного вида резистентности приводит к повышенному росту дрожжеподобных грибов, к колонизации госпитальными штаммами грамотрицательных бактерий и энтерококками.

Нарушение фагоцитарной защиты.

Нейтрофильные лейкоциты, фагоцитируя патогены, проникшие через физические защитные барьеры, являются критическим компонентом естественной защиты организма. Нейтропения приводит к тому, что бактериальные и грибковые возбудители, попадая во внутреннюю среду, получают возможность беспрепятственно размножаться, формировать локальный очаг, распространяться и вызывать быстротекущий сепсис. Клинически это было подтверждено в исследовании J.P.Bodey, показавшем, что риск инфекционных осложнений превышает 50% при уменьшении числа нейтрофилов в крови ниже 0,5х10 9 /л.

Активированные тканевые макрофаги представляют еще один важный элемент защиты организма в отношении таких внутриклеточных микроорганизмов как микобактерии, листерии, бруцеллы и токсоплазмы. Содержание макрофагов меньше подвержено колебаниям при химиотерапии, но в случае повреждения их функции, что наблюдается при применении стероидов, первичная резистентность в отношении этих патогенов значительно снижается.

Профилактика бактериальной инфекции

Пациенты со значительным и продолжительным снижением защитных механизмов (глубокая длительная нейтропения) нуждаются в ограничении контактирования с микробами окружающей среды. С этой целью их помещают в чистые или стерильные палаты с ламинарным потоком фильтруемого воздуха (особенно в случае аллогенной трансплантации костного мозга) и исключают прием пищевых продуктов, не прошедших термообработку. Для предотвращения инвазии резидентной флоры с кожи, слизистой дыхательных путей и алиментарного тракта у таких пациентов профилактически применяют противомикробные препараты. Это позволяет снизить риск развития инфекции.

Профилактическое назначение антибиотиков при нейтропении.

Профилактическое назначение антибиотиков может принести пользу в случае высокого риска быстротекущей и потенциально жизнеопасной инфекции. К недостаткам профилактики относят повышение токсичности лечения и возможность суперинфекции резистентными штаммами бактерий и грибов. Это соображение легло в основу принципа использования профилактики только у пациентов с наибольшим риском инфекции и в ограниченный период времени.

К такой группе больных, возможно нуждающихся в профилактическом назначении антибиотиков, относят в первую очередь тех, кто имеет глубокую нейтропению (ниже 100 клеток в 1 мкл), поражение кожи и слизистых (сосудистый катетер, выраженный мукозит), а также подвергаемых эндоскопическим исследованиям (гастроскопия и бронхоскопия), имеющих перидонтальные и одонтогенные инфекционные процессы и опухолевую обструкцию бронхов.

В последнее время чаще применяется абсорбирующиеся препараты, обладающие системным действием. Это может быть ко-отримоксазол (Бисептол, Котрим) в дозе 960 мг 2 раза в сутки, а также такие фторхинолоны как офлоксацин (Таривид) 4 мг 2 раза в сутки или ципрофлоксацин (Ципробай, Цифран) 500 мг 2 раза в сутки.

Диагностика и лечение инфекции у больных с нейтропенией

Особенности нейтропенической инфекции

Течение инфекции у больных с нейтропенией отличается тяжестью и быстрым прогрессированием. Даже небольшая отсрочка введения противоинфекционных препаратов значительно ухудшает прогноз лечения. Другой особенностью протекания инфекции в условиях нейтропении является скудность ее клинических проявлений. Повышение температуры зачастую является единственным проявлением текущего инфекционного процесса. Для характеристики данной группы пациентов широко используется термин фебрильная нейтропения. Согласно критериям Американского общества инфекционных заболеваний фебрильную нейтропению определяют как однократное повышение температуры тела, измеренной в ротовой полости пациента, более 38.3 0 С или ее двукратное повышение более 38.0 0 С с интервалом в 1 час при содержании нейтрофилов крови менее 1000 клеток в 1 мкл. В случае возникновения данного осложнения доктор должен решить вопрос о немедленном начале антибиотикотерапии.

Лечение фебрильной нейтропении

В подавляющем большинстве случаев лечение фебрильной нейтропении начинается эмпирически, то есть до получения подтверждения инфекции бактериологическими методами, в связи с чем используются антибиотики широкого спектра действия. Обязательным является применение препаратов, направленных против опасных грамотрицательных возбудителей (в том числе синегнойной палочки) ввиду остроты и тяжести инфекционных осложнений, вызываемых этими патогенами. Помимо антибиотиков в последние годы большое внимание стали также уделять применению гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов, способных уменьшить глубину и длительность нейтропении.

Применение комбинированной антибиотикотерапии

Исторически при лечении инфекции у пациентов с нейтропенией часто использовались комбинации беталактамных антибиотиков и аминогликозидов, активных против различных грамотрицательных возбудителей и обладающих синергизмом in vitro. В то же время использование аминогликозидсодержащих комбинаций увеличивает риск нефротоксичности. Клиническое преимущество таких комбинаций показано только при инфекциях, обусловленных грамотрицательными бактериями у пациентов с длительной гранулоцитопенией. Число таких больных невелико и составляет менее 5 % по данным трех последних исследований EORTC. В остальных случаях при отсутствии грамотрицательной бактериемии в гемокультуре эмпирическое назначение аминогликозида можно быстро прекратить.

Появление в клинической практике активных антибиотиков с широким спектром действия, таких как цефтазидим (Фортум, Тазицеф), имипенем (Тиенам), меропенем (Меронем), цефепим (Максипим), пиперациллин/тазобактам (Тазоцин), открыло новые возможности терапии. Использование одного антибиотика у больных с нейтропенической инфекцией могло бы снизить токсичность и уменьшить затраты на лечение. Первое сравнительное клиническое исследование с цефтазидимом показало, что его применение не менее эффективно, чем использование комбинации карбенициллина, цефалотина и гентамицина. Эффективность комбинации имипенема и амикацина оказалась соотносимой с эффективностью монотерапии имипенемом (76% и 72% соответственно). Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности монотерапии меропенемом с комбинацией цефтазидима и амикацина у больных с нейтропенической инфекцией. Несколько исследований проводилось с цефалоспоринами 4 генерации. Эффективность цефепима при сравнительных исследованиях оказалась не меньшей, чем у комбинации цефтазидима с амикацином и пиперациллина с гентамицином. В одном крупном контролируемом исследовании применение монотерапии пиперациллином/тазобактамом у больных с фебрильной нейтропенией оказалось не менее эффективным, чем комбинированная терапия цефтазидимом и амикацином.

В цитируемых исследованиях многие эпизоды нейтропенической лихорадки возникали у пациентов с лимфомами и солидными опухолями, получающих менее агрессивную цитостатическую терапию, чем больные лейкозами. У значительной части из них не удавалось выявить микробиологических или клинических признаков инфекции (за исключением лихорадки в период нейтропении), и эмпирическая антибиотикотерапия в данной группе, как правило, была высоко эффективна. Нет сомнений, что у этих пациентов монотерапия антибиотиком широкого спектра действия (цефепимом, цефтазидимом, имипенемом или меропенемом) на первом этапе вполне адекватна, и ее модифицирование необходимо лишь при получении клинических или микробиологических данных. Подобная схема не всегда применима к подгруппе пациентов с глубокой длительной нейтропенией. У части этих пациентов монотерапия может быть эффективна, однако, ввиду высокой опасности инфекции, обусловленной грамотрицательными бактериями, комбинированную терапию целесообразно назначить уже на первом этапе лечения.

Модифицирование первоначальной схемы противоинфекционной терапии

Эффективность начальной схемы лечения инфекции больных с нейтропенией определяется в течение 48-72 часов. Нормализация температуры, уменьшение признаков токсинемии (снижение АД, тахикардия, слабость), отрицательные гемокультуры могут расцениваться как полный эффект. В то же время в ряде случаев этого не происходит, или симптомы инфекции возвращаются через некоторое время. Даже при применении самых эффективных режимов комбинированной терапии или монотерапии от 30% до 70% пациентов не отвечают на первоначальную схему антибактериального лечения. Чаще всего неэффективность первоначальной терапии обусловлена присутствием в качестве возбудителей метициллинрезистентных штаммов стафилококков, обладающих высокой устойчивостью к большинству беталактамов и аминогликозидов.

В этом случае, как правило, проводят модифицирование первоначальной схемы с учетом вероятности возбудителя. Частота грамположительной флоры, резистентной к антибиотикам первой линии терапии, достаточно высока. При отсутствии результатов бактериологического исследования к проводимой терапии добавляют гликопептиды (ванкомицин или тейкопланин), обладающие высокой активностью в отношении полирезистентной грамположительной флоры. Эти препараты обычно не включают в первую линию терапии по двум причинам: во-первых, отсрочка их назначения не ухудшает окончательных результатов лечения, а, во-вторых, гликопептиды обладают определенной нефротоксичностью. В некоторых центрах, широко применяющих гликопептидные антибиотики, появление ванкомицинрезистентных энтерококков создает серьезную проблему селекции крайне опасного возбудителя. Все эти соображения позволяют в большинстве случаев отложить начало применения гликопептидов до получения результатов бактериологических исследований или выявления неэффективности первой схемы.

Грибы являются второй частой причиной инфекционных осложнений, требующей модифицирования первоначальной схемы лечения. По данным различных контролируемых исследований, раннее эмпирическое назначение Амфотерицина В (Фунгизон) позволяет ликвидировать признаки инфекции приблизительно у 10% пациентов, лихорадящих на фоне антибиотикотерапии широкого спектра действия в течение 4-5 суток. Токсичность Амфотерицина В существенна, и в последние годы для лечения нейтропенической лихорадки используют азоловые препараты (флуконазол и итраконазол). Недостатком эмпирического использования флуконазола является отсутствие эффекта в отношении грибов рода Aspergillus. Итраконазол обладает более широким спектром активности, однако он не имеет парентеральной формы, а его фармакокинетические параметры при пероральном приеме нестабильны. Второй проблемой является рост числа резистентных к азоловым препаратам форм кандиды, развивающийся при широком их использовании. Поэтому в настоящее время, несмотря на определенную токсичность, основным препаратом для эмпирической терапии грибковых инфекций остается Амфотерицин В благодаря наиболее широкому спектру активности, проявляемой, в том числе в условиях нейтропении.

Улучшить переносимость Амфотерицина В позволяет создание липосомальных, менее токсичных и более эффективных форм препарата. Особенно это важно при лечении аспергиллезных инфекций, когда требуется вводить его высокие дозы. Исследование по применению липосомальной формы Амфотерицина В (Амбисома) показало, что его использование не менее эффективно и значительно менее токсично, чем применение Амфотерицина В.

Применение современных схем лечения фебрильной нейтропении позволило в десять раз сократить смертность от этого грозного осложнения, составлявшую в 1960-х годах до 50-70%. Это расширило возможности химиотерапии за счет более безопасного ее проведения.