Что такое фульминантная инфекция

Введение

Вирусный гепатит Е (ГЕ) является распространенным заболеванием среди острых вирусных гепатитов в развивающихся странах с тропическим и субтропическим климатом. Однако за последнее десятилетие отмечаетсярост числа случаев автохтонного (местного) ГЕ в промышленно развитых странах2.Представлены данные о заболеваемости острым ГЕ в мире: за год регистрируется около 3,4 млн случаев острого ГЕ, в результате которого умирают 70 тыс. больных и происходит 3 тыс. мертворождений [4]. В подавляющем большинстве работ дано описание ГЕ легкой и среднетяжелой формы, заканчивающейся выздоровлением пациентов. Установлено, что молниеносный ГЕ встречается от1% до 4% [5]. Однако описанные случаи фульминантного гепатита, ассоциированного с ВГЕ на территории России, носят единичный характер [6].

Цель исследования - дать клинико-эпидемиологическое описание случаев фульминантного гепатита с летальным исходом, ассоциированный с острым автохтонным ГЕ, на территории Российской Федерации (РФ) с анализом причин и факторов, влияющих на характер течения этой инфекции.

Материал и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ 3 случаев автохтонного ГЕфульминантного течения. Все пациенты находились на стационарном лечении в многопрофильных больницах Владимира, Москвы и Белгорода.

Этиологическую принадлежность к ГЕ доказывали обнаружением серологических маркеров в сыворотке крови больных - анти-ВГЕ IgG и IgM. Выявление РНК ВГЕ проводили в ОТ-ПЦР [7] с последующимсеквенированием этого образца.

Результаты

Клиническое наблюдение №1. Больной Л., 72 лет, госпитализирован в инфекционное отделение больницы № 6 г. Владимира с жалобами на выраженную слабость, желтуху, тошноту, боли в правом подреберье. Заболел остро, когда отметил появление слабости, тошноты и болей в животе. Температуру тела не измерял. На третий день появилась темная моча, замечена желтушность кожи и склер, что послужило поводом для госпитализации.

Эпидемиологический анамнез: в течение последних 40 лет проживал во Владимирской области в частном доме без централизованного водопровода и канализации. Отмечены эпизоды употребления некипяченой воды (из колонки). За последние 5 лет контакты с животными отсутствовали. В пищу употреблял мясные продукты (в том числе свинину); контакт с лихорадящими и/или желтушными больными отрицал. Наличие гепатита (желтухи) в анамнезе отрицал.

В анамнезе: язвенная болезнь желудка, осложнившаяся перфорацией с последующей резекцией желудка (1999 г.); хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ); хронический бронхит курильщика; перелом шейки бедра слева (2006 г.); перелом шейки бедра справа (февраль 2009 г.).

Состояние при поступлении среднетяжелое. Выраженная желтушность кожных покровов и склер. Печень выступала из-под правого края реберной дуги на 3-4 см, уплотнена, поверхность гладкая. Селезенка пальпировалась в глубине левого подреберья. Асцит, отеки отсутствовали.

Клинико-биохимические исследования. Выявлен умеренный лейкоцитоз (до 15,4 х 10 9 /л) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, выраженная тромбоцитопения (до 55 х 10 9 /л), протеинурия (до 0,5 г/л), гипостенурия.Отмечены значительные изменения функциональных проб печени: увеличение активности ферментов цитолиза - аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз(в 46 раз выше нормативных значений) и содержания билирубина (в 30 раз выше нормативных значений), а также двукратное повышение активности ферментов холестаза (щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамил-транспептидазы (ГГТП)).

При УЗИ выявлена незначительная гепатомегалия. Портальной и билиарной гипертензии не обнаружено. Поджелудочная железа нормальных размеров, эхогенность повышена, эхоструктура неоднородная, вирсунгов проток не расширен.

Лабораторное подтверждение диагноза ГЕ. Отсутствие анти-ВГА IgM, HBsAg, НВeAg, анти-ВГС, ДНК ВГВ, РНК ВГС и РНК ВГD позволило исключить острые гепатиты А (ГА), В (ГВ), С (ГС) и D (ГD). Обнаружение анти-ВГАIgG, анти-НВс, анти-HBs и анти-HBе свидетельствовали о том, что пациент ранее имел встречу с ВГА и ВГВ. Выявлены анти-ВГЕ IgМ и IgG. РНК ВГЕ в сыворотке крови регистрировали дважды - при поступлении в стационар и за 4 дня до летального исхода. Филогенетический анализ последовательности изолята ВГЕ показал его принадлежность к ВГЕ генотипа 3е.

Течение и исход заболевания.Несмотря на интенсивную терапию, отмечено прогрессирующее ухудшение состояния больного: нарастание слабости, снижение массы тела, усиление болейивздутие живота, накопление свободной жидкости в брюшной полости, появление пятнисто-геморрагической сыпи на коже лица, конечностей и туловища. Сохранялась значительная гипербилирубинемия (599-430 мкмоль/л), наблюдалось снижение общего белка (48 г/л). Тяжесть состояния пациента усугублялась вследствие формирования портальной гипертензии (асцит), выраженности энцефалопатии и печеночно-клеточной недостаточности, а также присоединения сердечно-сосудистой недостаточности (гипотония). Не исключено наличие внутрисосудистого гемолиза (неконъюгированный билирубин - 357,0 мкмоль/л, снижение гемоглобина - с 161 г/л до 131 г/л) и, как следствие, поражение почечных канальцев и углубление печеночной энцефалопатии с последующим формированием гепаторенального синдрома (олигоурия - 300 мл). При нарастающих явлениях полиорганной недостаточности отмечено развитие сопорозного состояния (кома I по Глазго)и, как следствие, летальный исход.

При аутопсии в печени обнаружены множественные некрозы, выраженныйхолестаз. Какие-либо признаки, свидетельствующие о хронической патологии печени, не обнаружены. Смерть больного, страдавшего ГЕ, наступила в результате развития печеночно-почечной недостаточности.

Посмертный диагноз: гепатит Е (РНК ВГЕ +), фульминантное течение. Причина смерти - печеночно-почечная недостаточность.

Клиническое наблюдение №2. Пациент Р., 86 лет, художник по профессии, был госпитализирован в многопрофильную больницу г. Москвы с жалобами на желтушность кожных покровов и слизистых, общую слабость, потемнение мочи, обесцвеченный кал.

Эпидемиологический анамнез: городской житель и последние годы за пределы города не выезжал. Употреблял только кипяченую воду, периодически - термически обработанную свинину. Из лекарственных препаратов систематически принимал церукал, винпоцетин, циннаризин, биологически активные добавки - БАД (капиллар, сплат). Парентеральный анамнез в течение 6 месяцев до заболевания не отягощен. Контакта с животными не отмечал.

Состояние при поступлении: средней степени тяжести. Кожные покровы и склеры желтушны. Периферических отеков нет. Живот незначительно увеличен в объёме за счёт подкожной жировой клетчатки, не вздут, мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень увеличена в размерах (выступала из-под края реберной дуги на 3-4 см), край её острый, эластичной консистенции. При ректальном исследовании - следы кала обычного цвета. Моча интенсивно окрашена.

Клинико-биохимические исследования. Отмечено снижение уровня гемоглобина и эритроцитов с умеренным ростом числа лейкоцитов при отсутствии существенного сдвига влево, нарастание интенсивности цитолитического синдрома с преобладанием в первые дни пребывания в стационаре АСТ, а затем -АЛТ. Коагулопатия (наряду с гипопротеинемией и гипоальбуминемией) расценивалась как проявление поражения печени и усугубляла тяжесть течения болезни.

Сопутствующие заболевания - стеатоз печени (длительный прием лекарственных препаратов, дислипидемия), латентно протекающий сахарный диабет 2 типа.

Лабораторное подтверждение диагноза ГЕ.Выявлены антитела к HAV IgG в отсутствие анти-ВГАIgM, что свидетельствовало о перенесенном ранее ГА.Маркерыинфицирования ВГВ и ВГС, ЦМВ и ВЭБ не обнаружены. В сыворотке крови выявлены анти-ВГЕIgM. РНК ВГЕ в сыворотке крови и фекалиях не обнаружена (исследование проводилось спустя 4 недели от начала желтушного периода).

Течение и исход заболевания.Несмотря на дезинтоксикационную,противовоспалительную, симптоматическую терапию, состояние пациента критически ухудшалось. Тяжесть состояния усугубляларазвившаяся железодефицитная анемия (снижение гемоглобина со 166 г/л до 63 г/л), которая сочеталась с внутрисосудистым гемолизом (неконъюгированный билирубин достигал 153 мкмоль/л), развитием печеночной энцефалопатии, гепаторенального синдрома (олигоурия - 250 мл). Сохранялась интенсивная желтуха с высоким уровнем активности аминотрансфераз и выраженная коагулопатия.Констатирована смерть вследствие развития полиорганной недостаточности,аутопсия по просьбе родственников не проводилась.

Посмертный диагноз: гепатит Е (anti-HEV IgM+ и IgG +), фульминантное течение. Причина смерти -полиорганнаянедостаточность.

Эпидемиологический анамнез. В течение всей своей жизни проживал в городе, в доме с централизованным водопроводом и канализацией. В течение 6 месяцев, предшествующих заболеванию, злоупотреблял алкоголем. За последние 5 лет контакты с животными отсутствовали. В пищу употреблял мясные (в том числе свинину) и молочные продукты. Некипяченую воду не употреблял. За пределы города никогда не выезжал; контакт с лихорадящими и/или желтушнымибольными, а также гепатит (желтуха) в анамнезене установлены. В течение последнего года отмечал увеличение живота в объеме и уменьшение диуреза. К врачам по этому поводу не обращался.

Состояние при поступлении среднетяжелое. Печень выступала из-под правого края реберной дуги на 3-5 см. При пальпации плотная, болезненная, край заострен. Спленомегалия. Асцит, отеки отсутствовали. Однако диурез был снижен.

Клинико-биохимические исследования. Эритроциты -4,1 х 10 12 /л, без существенного снижения гемоглобина (133 г/л), лейкоцитоз (до 28,0 х 10 9 /л) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, выраженная тромбоцитопения (до 68 х 10 9 /л). Выраженные изменения функциональных проб печени подтверждали предположение о наличии гепатита сложного генеза (алкогольного и вирусного), что подтверждалось увеличением содержания билирубина (в 28 раз выше нормативных значений), наличием гиперферментемии(АЛТ -в 5 раз выше нормативных значений, ЩФ - в 2 раза и ГГТП -в 6 раз). Тяжесть состояния усугублялась вследствие нарастании азотемии,коагулопатии, гипопротеинемии (общий белок - 55 г/л) с гипоальбуминемией.

По данным УЗИ брюшной полости: портальная гипертензия (v.рorta - 15 мм). Диффузные изменения печени, гепатоспленомегалия. Стенки желчного пузыря слоистые, утолщены - 5,5 мм. Просвет анэхогенен. Холедох диаметром до 5 мм. Диффузные изменения желчного пузыря, поджелудочной железы.

ЭГДС: варикозное расширение вен нижней трети пищевода (I-IIст.). Катаральный гастрит.

Лабораторное подтверждение диагноза ГЕ. При повторномисследовании маркеры ВГВ,ВГС, ВИЧ не обнаружены. Выявлены антитела к ВГАIgM и IgG, что свидетельствовало о наличии у больного острого ГА.Анти-ВГЕIgM и IgGпри динамическом наблюдении оказались положительными (8, 14 и 25 день болезни). Это позволило диагностировать острую коинфекцию ГА и ГЕ у больного с алкогольным циррозом печени.РНК HAV и HEV в сыворотке крови и фекалиях не исследовались.

Течение и исход заболевания. Несмотря на лечение,состояние больногопрогрессивно ухудшалось: желтуха, асцит нарастали, отмечался выраженный кожный зуд. Вялость, сонливость периодически сменялась агрессией. Появились гематомы в местах инъекций. Больной переведен в отделение реанимации.Смерть наступила вследствие острой печеночной недостаточности.При исследовании аутопсийного материала печени сделано заключение о наличии в печени признаков острого гепатита с развитием множественных некрозов, выраженного холестаза.

Посмертный диагноз: цирроз печени алкогольной этиологии. Острый вирусный гепатит А(anti-HАV IgM+ и IgG +) и Е (anti-HEV IgM+ и IgG +), фульминантное течение.

Обсуждение

Существование летальных случаев ГЕ в Европейских странах и Японии [2,8] представлено в научной литературе. Проведенные нами исследования свидетельствуют о наличие фульминантных случаев этиологически доказанного острого автохтонного ГЕ и на территории России.

Все пациенты, включенные в описание, мужского пола, в возрасте от 65 до 86 лет. При оценке эпидемиологическогоанамнезапациентовбыло установлено, что никто из них не выезжал за пределы РФ и не посещал регионы, эндемичные по ГЕ. Этот факт позволяет расценить случаи инфекции как автохтонные, т.е. заражение произошло на территории данной местности.

Все пациенты поступили в стационар в состоянии средней тяжести и не имели клинических предвестников развития фульминантного течения. Уровень цитолиза и холестаза у пациентов в начале заболевания и в разгар клинических проявлений не предполагал возможность развития острого ГЕ. Непосредственной причиной летальных исходов у всех больных явилось нарастание печеночно-клеточной недостаточности вследствие тяжелого течения острого ГЕ (холестатический вариант), развитие гепаторенального синдрома.

На наш взгляд, значимым наблюдением является то, что 2 пациента злоупотребляли алкоголем. Считается, что состояния иммунодефицита, которое возникает при алкогольной болезни, при наличии сопутствующих хронических заболеваний является фактором, способствующим развитию тяжелых форм ГЕ. Можно предположить, что у описанных нами пациентов сочетание таких факторов риска, как пол, возраст, сопутствующие заболевания и злоупотребление алкоголя привели к развитию фульминантного течения ГЕ, завершившегося летальным исходом.

Заключение

Факт существования случаев фульминантного ГЕ диктует необходимость привлечь внимание клиницистов к проблеме развития тяжелых форм ГЕ у пациентов старшего возраста. На этапе постановки диагноза всем больным, относящимся к группе риска по инфицированию ВГЕ, а поступающим как в инфекционные, так и в отделения другого профиля, в алгоритм обследования следует включать определение маркеров ВГЕ (IgM,IgG)и РНК ВГЕ.

Рецензенты:

Эсауленко Е.В., д.м.н., профессор, заведующаякафедройинфекционныхболезнейвзрослых и эпидемиологииГБОУВПОСПбГПМУМинздраваРоссии, г.Санкт-Петербург.

Оглавление диссертации Кузнецов, Павел Леонидович :: 2005 :: Санкт-Петербург

ГЛАВА 1. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФУЛЬМИНАНТНОГО ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ (Обзор литературы).

1.1. Этиология фульминантного течения острых вирусных гепатитов.14

1.2. Эпидемиология фульминантного течения острых вирусных гепатитов.16

1.3. Патогенез фульминантного течения острых вирусных гепатитов.18

1.4. Клиническая характеристика фульминантного течения острых вирусных гепатитов.25

1.5. Диагностика фульминантного течения острых вирусных гепатитов.32

1.6. Лечение фульминантного течения острых вирусных гепатитов.34

1.7. Исходы фульминантного течения острых вирусных гепатитов.

1.8. Состояние связывающих центров сывороточного альбумина у инфекционных больных.40

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинического материала.49

2.2. Серологические методы диагностики вирусных гепатитов.53

2.3. Критерии оценки печёночной энцефалопатии.54

2.4. Методы исследования гемостаза.55

2.5. Флуоресцентный метод исследования связывающей способности молекулы сывороточного альбумина.56

2.6. Применение препарата Гепа-Мерц.58

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ФУЛЬМИНАНТНОЙ ФОРМОЙ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ BHD.

3.1. Динамика заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и D с фульминантным течением.60

3.2. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика фульминантной формы острого вирусного гепатита В.62

3.3. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика фульминантной формы острого вирусного гепатита D на фоне хронического вирусного гепатита В в фазе интеграции.76

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ НА ИЗМЕНЕНИЕ СВОЙСТВ СВЯЗЫВАЮЩИХ ЦЕНТРОВ СЫВОРОТОЧНОГО АЛЬБУМИНА У БОЛЬНЫХ ФУЛЬМИНАНТНОЙ ФОРМОЙ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ BHD.

4.1. Оценка свойств связывающих центров сывороточного альбумина у больных фульминантной формой вирусных гепатитов В и D до лечения.96

4.2. Динамика показателей свойств связывающих центров сывороточного альбумина у больных фульминантной формой вирусных гепатитов В и D получавших базисную, дегидратационную, реологическую и глюкокортикостероидную терапию.99

4.3. Анализ показателей свойств связывающих центров сывороточного альбумина у больных фульминантной формой вирусных гепатитов В и D получавших в комплексной терапии препарат Гепа-Мерц.102

ГЛАВА 5. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТА ГЕПА-МЕРЦ У БОЛЬНЫХ ФУЛЬМИНАНТНОЙ ФОРМОЙ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ BHD.106

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Кузнецов, Павел Леонидович, автореферат

Вирусные гепатиты являются одной из наиболее серьёзных проблем здравоохранения. По данным ВОЗ во всем мире вирусами гепатитов инфицированы сотни миллионов человек. В Российской Федерации уровень заболеваемости вирусными гепатитами свидетельствует о том, что эти инфекции приобрели катастрофические масштабы и представляют реальную угрозу для здоровья нации (Онищенко Г.Г., 2002). В последние десятилетия не ослабевает интерес в изучении вопросов этиологии, эпидемиологии, патогенетических механизмов, клинического течения, диагностики и лечения вирусных гепатитов (Онищенко Г.Г. с соавт., 2000; Сологуб Т.В. с со-авт., 2004). Течение вирусных гепатитов широко вариабельно: от латентных до особотяжёлых (фульминантных) форм с развитием печёночной недостаточности (Соринсон С.Н., 1998; Ефимова О.С. с соавт., 2001).

Вирусы гепатитов разной этиологии занимают первое место среди всех причин, приводящих к фульминантной печёночной недостаточности, составляя 50-60% от всех случаев ОПН (Ефимова О.С. с соавт., 2001; Поливанова Н.И. с соавт., 2001; Ивашкин В.Т., 2002; Васильев Ю.В., 2002; Маммаев С.Н., 2002; Ishikawa К. et al., 2002).

Общая летальность от ФВГ составляет до 60% (Ивашкин В.Т., 2002), 65-90% (Шувалова Е.П. с соавт., 1986), до 90% (Покровский В.И. с соавт., 1986), 70-90% (Шиманко И.И. с соавт., 1993), 50-100% (Поливанова Н.И. с соавт., 2001), 80-100% (Шкляр Г.М. с соавт., 2003). По данным Г.Г. Онищенко и соавт. (2000, 2002) ежегодно в стране от ОВГВ умирает около 800 больных, а в мире до 2 млн. человек (из них примерно 100 тыс. от фульминантной формы). В Вооруженных Силах РФ летальность от вирусных гепатитов в последние годы занимает первое место в структуре летальности от инфекционных заболеваний (Лобзин Ю.В. с соавт., 2003).

Причинами фульминантной формы вирусных гепатитов являются: мутантные штаммы, высокая инфицирующая доза, микст инфицирование, гиперреактивная иммунная реакция макроорганизма в ответ на внедрение возбудителя, иммунодефицитные состояния (Соринсон С.Н. 1998; Мурад-назарова Т.Б. с соавт., 2001; Grob P.J., 1998; Asselah Т., et al., 1999; Flodgren E., et al., 2000; Igaki N., et al., 2003).

Иммунный ответ на внедрение инфекционного патогена может быть адекватным, избыточным или недостаточным. При избыточной реакции возможна аутоагрессия и повреждение здоровых тканей (Vento S., et al., 1998). Развитие массивного некроза печени при тяжелых формах острого ВГВ в подавляющем большинстве случаев объясняется чрезмерным гипериммунным ответом макроорганизма на внедрение возбудителя в гепато-циты (Корочкина О.В. 1995; Соринсон С.Н., 1998; Бондаренко А.Л., 2000). Это связано с увеличением количества случаев заболеваний, вызванных развитием заболевания на фоне извращенной иммунореактивности макроорганизма. Патологический процесс при фульминантной форме вирусных гепатитов сопровождается аутоиммунными нарушениями, развитием массивного некроза гепатоцитов с нарастающей эндогенной интоксикацией, прогрессирующим нарушением сознания с развитием печёночной энцефалопатии, осложняющейся отёком-набуханием головного мозга, различной степени выраженности геморрагическим синдромом, реже, присоединяющейся почечной недостаточностью и вторичной инфекцией (Mas A. et al., 1997; Умбетова К.Т. с соавт., 2000; Свиридова М.Б. с соавт., 2003). Эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс являются основными факторами синдрома интоксикации, который приводит к развитию печёночной энцефалопатии при фульминантной форме вирусных гепатитов (Буеверов А.О., 2001; Васильев Ю.В., 2002; Ивашкин В.Т., 2002).

В работах Грызунова Ю.А. с соавт., 1994; Андреевой O.JI. с соавт., 1999; Макарочкина А.Г. с соавт., 1999; Осадчей Н.А. с соавт., 1999; Цви-ренко С.В. с соавт., 2000 показано, что состояние молекулы альбумина, характеризующее её связывающую способность, достоверно отражает течение синдрома эндогенной интоксикации, его уровень и может быть использовано в качестве критерия эффективности проводимой терапии. Нарушение белкового спектра и связывающей способности центров сывороточного альбумина было показано на примере многих инфекционных и неинфекционных заболеваниях, сопровождающихся синдромом эндогенной интоксикации: описторхоза (Осадчая Н.А., 1999), сепсиса (Руднов В.А. с соавт., 1999), дифтерии (Шендрик А.В., 2003), холангита (Василюк Д.М. с соавт., 1998; Лисиенко В.М. с соавт., 1999), перитонита (Родоман Г.В. с соавт., 1999), холецистита (Козлов В.А. с соавт., 1999), рожи (Зеленый И.И. с соавт., 1997), менингита у детей (Кузнецов Н.Н., с соавт., 1996).

Сохраняющаяся последние годы на неизменном уровне летальность от ФВГ требует поиска новых патогенетических подходов в терапии больных данной категории (Рахманова А.Г. с соавт., 2000; Сологуб Т.В. с соавт., 2004). Поскольку эффективность этиотропной противовирусной терапии острых вирусных гепатитов изучена недостаточно, а трансплантация печени при фульминантной печеночной недостаточности в РФ сохраняется малодоступной в силу разнообразных причин, основным методом терапии данной категории больных остается патогенетический (Шумаков В.И. с соавт., 1994; Лобзин Ю.В. с соавт., 1999; Антонова Т.В., 2000).

Наличие у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов синдрома эндогенной интоксикации на фоне печёночной недостаточности диктует необходимость мониторирования показателей связывающих центров сывороточного альбумина крови и оценки данных показателей для определения степени тяжести, эффективности терапевтических методов лечения и прогноза течения заболевания.

Последние годы находит широкое применение в лечении печёночной I энцефалопатии препарат L-орнитин-Ь-аспартат (Гепа-Мерц) оказывающий дезинтоксикационное, гипоаммониемическое и гепатопротективное действие (Алексеева Г.В. с соавт., 2001; Петрова Е.В., 2001; Ивашкин В.Т., 2002). В литературе имеются единичные описания применения данного препарата при фульминантной форме острых вирусных гепатитов (Спиридонова Э.А. с соавт., 2001). Вышеизложенное подтвердило целесообразность проведения оценки применения препарата Гепа-Мерц у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов.

Отсутствие описания состояния связывающей способности альбумина у больных фульминантной формой вирусных гепатитов послужило основанием для изучения параметров, характеризующих свойства связывающих центров сывороточного альбумина при использовании в лечении больных препарата Гепа-Мерц.

Решение вышеуказанных вопросов определяет актуальность темы и объясняет цель и задачи настоящего исследования.

Определить показатели эндогенной интоксикации у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D (HBV/HDV-суперинфекции) и оценить терапевтическую эффективность препарата Гепа-Мерц.

1. Изучить особенности клинического течения, биохимические и серологические показатели у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D.

2. Исследовать количественные показатели связывающей способности молекулы альбумина (ЭКА, ЭКА/ОКА и ИТ) у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D в динамике заболевания.

3. Определить влияние препарата Гепа-Мерц на коррекцию нарушений связывающих центров сывороточного альбумина у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D в динамике заболевания.

4. Оценить эффективность комплексной патогенетической терапии в сочетании с препаратом Гепа-Мерц у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D с благоприятным и летальным исходом заболевания.

Больные фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D, находившиеся на лечении во II инфекционном, III инфекционном отделениях и отделении реанимации и интенсивной терапии по обслуживанию инфекционных больных клиники инфекционных болезней Уральской государственной медицинской академии на базе городской клинической больницы № 40 города Екатеринбурга, гепатитном отделении и палате интенсивной терапии центральной городской больницы № 2 города Екатеринбурга в период с 1999 по 2003 гг.

Теоретическая значимость и научная новизна исследования

Впервые изучены показатели эндогенной интоксикации (ЭКА, ЭКА/ОКА и ИТ) у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D. Показано значение этих изменений в оценке тяжести течения заболевания, эффективности проводимой терапии и исходов заболевания.

Изучены особенности клинического течения и изменения лабораторных показателей (общеклинических, биохимических, серологических) у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D.

Установлено, что применение препарата Гепа-Мерц в инъекционной форме ускоряет нормализацию основных биохимических показателей, характеризующих синдром цитолиза, холестаза, диссеминированного внут-рисосудистого свёртывания, гепаторенальный и снижает показатели эндогенной интоксикации у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D.

Наиболее эффективно применение препарата Гепа-Мерц в составе комплексной терапии, что способствует более быстрой нормализации пигментного обмена, синдрома цитолиза, геморрагического синдрома, гепато-ренального синдрома, снижению длительности острой печёночной энцефалопатии, признаков некроза гепатоцитов, эндогенной интоксикации и способствует увеличению благоприятных исходов у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D.

Практическая значимость работы

Изучены особенности клинического течения, общеклинические, биохимические и серологические показатели у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D с благоприятным и летальным исходом заболевания.

Исследованы количественные показатели связывающей способности молекулы альбумина (ЭКА, ЭКА/ОКА и ИТ) у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D в динамике заболевания.

Определено влияние препарата Гепа-Мерц на показатели эндогенного интоксикационного синдрома у данной группы больных в динамике процесса и в зависимости от исхода заболевания.

Оценена эффективность комплексной патогенетической терапии в сочетании с препаратом Гепа-Мерц у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D с благоприятным течением и летальным исходом заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Изучение симптомов клинического течения в комплексе с биохимическими и серологическими показателями у больных фульминантной формой вирусных гепатитов В и D позволяет определить остроту, тяжесть течения и исходы заболевания.

2. Исследование количественных параметров связывающей способности молекулы альбумина (ЭКА, ЭКА/ОКА и ИТ) у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D может быть использовано в качестве показателя выраженности эндогенного токсикоза, особенностей течения и оценке эффективности лечения.

3. Определено положительное влияние препарата Гепа-Мерц на коррекцию нарушений связывающих центров сывороточного альбумина и клинического течения фульминантной формы острых вирусных гепатитов В hD.

4. Оценка эффективности комплексной патогенетической терапии в сочетании с препаратом Гепа-Мерц у больных фульминантной формой острых вирусных гепатитов В и D по снижению показателей эндогенной интоксикации, улучшению биохимических показателей, клинических проявлений, повышению детоксикационной, белоксинтетической функции печени позволяет рекомендовать Гепа-Мерц в лечении больных, что способствует сокращению сроков пребывания в стационаре, снижению летальности и увеличению благоприятных исходов заболевания.

Внедрение в практику

Основные результаты исследований внедрены в практику и применяются в клинике инфекционных болезней ГКБ № 40 г. Екатеринбурга и других инфекционных отделениях ЛПУ Свердловской области.

Материалы, полученные в диссертационной работе, используются в процессе преподавания на кафедре инфекционных болезней Уральской государственной медицинской академии.

По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах и состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 291 наименование работ, в том числе 183 отечественных и 108 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 58 таблицами, приведено 3 клинических примера.

Основные факты

• Гепатит Е — это вирусное заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита Е (ВГЕ).
• По оценкам, в мире ежегодно происходит 20 млн случаев инфицирования ВГЕ, что является причиной 3,3 млн симптоматических случаев гепатита Е (1).
• По оценкам ВОЗ, в 2015 г. от гепатита Е умерло приблизительно 44 000 человек (что составляет 3,3% смертности от вирусного гепатита).
• Передача вируса происходит по фекально-оральному пути, главным образом через зараженную воду.
• Гепатит Е встречается во всем мире, но наиболее распространен в Восточной и Южной Азии.
• Для профилактики заражения вирусом гепатита Е была разработана вакцина, которая лицензирована в Китае, но пока недоступна в других странах.

Гепатит Е — это заболевание печени, вызванное вирусом гепатита Е (ВГЕ). Вирус имеет не менее четырех различных типов: генотипы 1, 2, 3 и 4. Генотипы 1 и 2 были обнаружены только у людей. Генотипы 3 и 4 циркулируют у нескольких животных (включая свиней, кабанов и оленей), не вызывая никаких заболеваний, и иногда заражают людей.

Вирус выводится в окружающую среду через фекалии зараженных людей и попадает в организм человека энтерально. Передача вируса осуществляется главным образом через зараженную питьевую воду. Обычно инфекция самоограничивается и проходит в течение 2–6 недель. В редких случаях развивается серьезное заболевание, известное как фульминантный гепатит (острая печеночная недостаточность), при котором возможен летальный исход.

Эпидемиологическая ситуация

Инфекция гепатита Е распространена во всем мире. В местах нахождения гепатита Е наблюдаются два различных фона:

• районы с ограниченными ресурсами и частым загрязнением воды; и
• районы с безопасной питьевой водой.

Данное заболевание в основном распространено в странах с низким и средним уровнем дохода с ограниченным доступом к услугам в области водоснабжения, санитарии, гигиены и здравоохранения. В этих районах заболевание возникает как в виде вспышек, так и в виде спорадических случаев. Вспышки обычно следуют за периодами фекального загрязнения источников питьевой воды и могут затрагивать от нескольких сотен до нескольких тысяч человек. Некоторые из этих вспышек происходят в районах конфликтов и чрезвычайных гуманитарных ситуаций, таких как зоны военных действий, а также в лагерях беженцев или внутренне перемещенных лиц, где санитария и безопасное водоснабжение являются особенно серьезными проблемами.

Считается, что спорадические случаи также связаны с загрязнением воды, хотя и в меньших масштабах. Случаи заболевания в этих районах вызваны в основном инфекцией вирусом генотипа 1 и гораздо реже вирусом генотипа 2.

В районах с более качественной санитарией и водоснабжением заболевание гепатитом Е встречается нечасто и проявляется лишь в виде спорадических случаев. Большинство этих случаев обусловлены вирусом генотипа 3 животного происхождения, заражение которым обычно происходит в результате употребления в пищу не прошедшего достаточную термическую обработку мяса животных (включая печень животных, особенно свиную), и не связаны с заражением воды или других пищевых продуктов.

Серологические доказательства предшествующего заражения вирусом были обнаружены в большинстве районов, при этом более высокий уровень серологической распространенности (доля людей с положительным результатом на антитела к ВГЕ) наблюдается в Азии и Африке. Однако присутствие этих антител не означает наличия или повышенного риска заболевания. Полезность таких данных для эпидемиологических целей также может быть ограничена в связи с различной и, возможно, неоптимальной эффективностью имеющихся серологических анализов и возможным (с течением времени) исчезновением антител у лиц, подвергавшихся воздействию вируса.

Передача вируса

Передача вируса гепатита Е осуществляется через фекально-оральный механизм в результате заражения питьевой воды. Этот путь распространения составляет весьма значительную долю клинических случаев этого заболевания. Факторы риска развития гепатита Е связаны с плохой санитарией, что позволяет вирусу, выделяемому в фекалиях инфицированных лиц, попасть в систему снабжения питьевой водой.

Были выявлены и другие пути передачи вируса, но, по всей видимости, они объясняют гораздо меньшее число клинических случаев. Эти пути передачи включают в себя:

• употребление в пищу недостаточно подвергшегося термической обработке мяса или мясопродуктов, полученных от зараженных животных (например, свиной печени);
• переливание зараженных продуктов крови; и
• вертикальную передачу от беременной женщины плоду.

Симптомы

Инкубационный период после воздействия ВГЕ составляет от 2 до 10 недель, в среднем от 5 до 6 недель. Инфицированные лица выделяют вирус в период начиная с нескольких дней до начала заболевания и заканчивая 3–4 неделями после него.

В районах с высокой эндемичностью заболевания симптоматическая инфекция наиболее распространена среди молодых людей в возрасте 15–40 лет. В этих районах, несмотря на возникновение инфекции у детей, у них часто либо отсутствуют симптомы, либо развивается лишь легкая болезнь без желтухи, которая не диагностируется.

К типичным признакам и симптомам гепатита относятся:

• начальная фаза легкой лихорадки, снижение аппетита (анорексия), тошнота и рвота в течение нескольких дней; у некоторых пациентов могут также возникнуть боли в животе, зуд (без повреждений кожи), сыпь на коже или боли в суставах;
• желтуха (пожелтение кожи и глазных белков), темная моча и бесцветный кал; и
• слегка увеличенная, чувствительная печень (гепатомегалия).

Эти симптомы часто не отличаются от симптомов, испытываемых во время любой острой стадии болезни печени, и обычно продолжаются от одной до шести недель.

В редких случаях острый гепатит Е может приводить к фульминантному гепатиту (острой печеночной недостаточности) и смертельному исходу. Фульминантный гепатит наиболее часто развивается во время беременности. Беременные женщины с гепатитом Е, особенно во втором и третьем триместре, подвергаются повышенному риску возникновения острой печеночной недостаточности, потери плода и смертельного исхода. Летальность гепатита Е среди беременных может достигать 20–25% в третьем триместре.

Случаи хронической инфекции гепатита Е отмечались у иммуносупрессивных лиц, особенно у реципиентов трансплантации органов с применением иммуносупрессивных препаратов, инфицированных вирусом ВГЕ 3 или 4 генотипа. Они остаются редкими.

Диагностика

В клиническом отношении случаи гепатита Е не отличаются от других случаев острого вирусного гепатита. Вместе с тем в соответствующих эпидемиологических условиях часто возникают обоснованные предположения о диагнозе, например, если несколько случаев заболевания происходит в населенных пунктах в известных эндемичных районах или в районах с риском заражения воды, если болезнь протекает в более тяжелой форме у беременных женщин или если гепатит А был исключен.

Окончательный диагноз инфекции гепатита Е обычно основывается на обнаружении специфических IgM-антител к вирусу в крови человека; как правило, этого достаточно в районах, где распространено заболевание. Для использования в полевых условиях имеются экспресс-тесты.

Дополнительные тесты включают полимеразную цепную реакцию с обратной транскрипцией (RT-PCR) для обнаружения РНК вируса гепатита Е в крови и/или стуле; этот анализ проводится в специализированных лабораториях. Такое тестирование особенно востребовано в районах, на территории которых гепатит Е встречается редко, а также в случаях хронической инфекции ВГЕ.

Лечение

Лечения, способного изменить течение острого гепатита Е, не разработано. Заболевание обычно самоограничивается, госпитализация, как правило, не требуется. Главное — избегать неоправданного назначения лекарственных средств. Ацетаминофен/парацетамол и лекарства против рвоты назначать не следует.

Однако госпитализация необходима в случае протекания заболевания по фульминантному типу, а также может потребоваться для беременных женщин с выраженными симптомами.

Иммуносупресивным пациентам для улучшения состояния показано лечение с использованием рибавирина (противовирусного препарата). В определенных случаях также успешно используется интерферон.

Профилактика

Наиболее эффективным методом борьбы с этим заболеванием является профилактика. На уровне групп населения риск передачи ВГЕ и развития заболевания гепатитом В можно снизить с помощью следующих мер:

• поддержание высоких стандартов общественного водоснабжения; и
• создание надлежащих систем утилизации человеческих фекалий.

На индивидуальном уровне риск заражения можно снизить следующим образом:

• соблюдение правил гигиены;
• воздержание от употребления воды и льда неизвестной чистоты.

В 2011 г. в Китае была зарегистрирована рекомбинантная субъединичная вакцина для профилактики гепатита Е. В других странах она еще не получила одобрения.

В 2015 г. Стратегическая консультативная группа экспертов ВОЗ (СКГЭ) по иммунизации рассмотрела имеющиеся данные о бремени гепатита Е, а также о безопасности, иммуногенности, эффективности и экономичности лицензированной вакцины против гепатита Е:

• Глобальная распространенность инфекции вируса гепатита Е и восприимчивость к нему: систематический обзор
• Систематический обзор по вопросам гепатита Е в мире

На основе обзора СКГЭ был выпущен документ о позиции ВОЗ:

• Документ о позиции ВОЗ относительно гепатита Е

Краткое изложение рекомендаций, содержащихся в этом документе, приводится ниже в разделе о деятельности ВОЗ.

Руководство по санитарно-эпидемиологическим мерам

ВОЗ опубликовала руководство по выявлению, расследованию и контролю вспышек гепатита Е, связанных с водой.

• Вспышки гепатита Е, передающегося через воду: выявление, расследование и контроль

В кратком изложении, при подозрении на вспышку гепатита Е рекомендуется выполнять следующие действия:

• проверка диагноза и подтверждение существования вспышки;
• определение способа передачи инфекции и идентификация населения, подверженного повышенному риску инфицирования;
• повышение эффективности санитарно-гигиенических мероприятий по устранению фекального загрязнения пищевых продуктов и воды; и
• устранение источника инфекции.

Деятельность ВОЗ

В 2015 г. Стратегическая консультативная группа экспертов ВОЗ по иммунизации в 2015 г. выпустила доклад с изложением позиции по гепатиту Е, в котором дается обзор имеющихся фактических данных о бремени заболевания, а также относительно безопасности, иммуногенности, действенности и экономической эффективности лицензированной вакцины против гепатита Е. Применительно к использованию вакцины против гепатита Е СКГЭ сформулировала следующие рекомендации:

• ВОЗ признает важность гепатита Е как проблемы общественного здравоохранения особенно в отношении специальных групп населения, таких как беременные женщины и лица, проживающие в лагерях для перемещенных лиц и в условиях вспышек.
• ВОЗ не рекомендует внедрение вакцины в национальные программы плановой иммунизации населения стран, в которых встречаются эпидемические и спорадические случаи заболевания гепатитом Е. Однако национальные органы этих стран могут принять решение об использовании вакцины на основании местных эпидемиологических условий.
• В связи с отсутствием достаточной информации о безопасности, иммуногенности и эффективности вакцины в приведенных ниже подгруппах населения ВОЗ не рекомендует плановое использование вакцины среди детей в возрасте моложе 16 лет, беременных женщин, пациентов с хроническими заболеваниями печени и пациентов, ожидающих трансплантации органа, а также путешествующих лиц.
• Могут быть особые ситуации, такие как вспышки, когда риск заражения гепатитом Е или развития осложнений в результате заболевания, или смертельного исхода особенно высок. В настоящее время позиция ВОЗ в отношении плановых программ иммунизации не должна препятствовать использованию вакцины в этих специфических ситуациях. В частности, должно приниматься во внимание использование вакцины с целью снижения риска или предотвращения возникновения вспышек гепатита Е, а также использование вакцины с целью снижения последствий среди таких групп высокого риска, как беременные женщины.
• По мере поступления дополнительных данных позиция ВОЗ по вакцине против гепатита Е будет пересматриваться и обновляться по мере необходимости.

В настоящее время ВОЗ ведет работу с экспертами и глобальными партнерами по разработке типового протокола относительно использования вакцины против гепатита Е в качестве ответной меры на вспышки заболевания. В составе аналогичных групп также продолжается работа над созданием упрощенного алгоритма по диагностике, сортировке и ведению пациентов во время вспышек.

Стратегия содержит концепцию элиминации вирусного гепатита как проблемы общественного здравоохранения. Это нашло отражение в глобальных задачах по сокращению к 2030 г. числа новых случаев инфицирования вирусным гепатитом на 90% и смертности от вирусного гепатита на 65%. В стратегии изложены меры, которые должны быть приняты странами и Секретариатом ВОЗ для достижения этих целевых задач.

Для оказания поддержки странам в достижении глобальных целей по ликвидации гепатита в рамках Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. ВОЗ ведет работу в следующих областях:

• повышение осведомленности, содействие созданию партнерств и мобилизация ресурсов;
• формулирование политики, основанной на фактических данных, и получение данных для практических действий;
• профилактика передачи инфекции; и
• расширение охвата услуг по скринингу, оказанию помощи и лечению.

Начиная с 2011 г. ВОЗ совместно с национальными правительствами, гражданским обществом и партнерами проводит ежегодные мероприятия, приуроченные к проведению Всемирного дня борьбы с гепатитом (в рамках одной из девяти основных ежегодных кампаний в области здравоохранения) в целях повышения осведомленности и лучшего понимания проблемы вирусного гепатита. Дата 28 июля была выбрана в честь дня рождения ученого, лауреата Нобелевской премии, доктора Баруха Бламберга, который открыл вирус гепатита В и разработал диагностический тест и вакцину против этого вируса.