Чем лечить урологические инфекции

Т.С. ПЕРЕПАНОВА, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, руководитель группы клинической фармакологии. ПРИНЦИПЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

"Инфекции мочевых путей" (ИМП) - термин, охватывающий широкий круг заболеваний, при которых имеется микробная колонизация в моче свыше 10 4 КОЕ\мл и микробная инвазия с развитием инфекционного процесса в какой-либо части мочеполового тракта от наружного отверстия уретры до коркового вещества почек. В зависимости от преимущественного инфекционного поражения какого-либо органа выделяют пиелонефрит, цистит, простатит, уретрит и т.д.

Различают неосложненные и осложненные инфекции мочевых путей. Под неосложненной ИМП подразумевают инфекцию, развившуюся у больных без каких-либо анатомических, структурных или функциональных, неврологических повреждений (обычный острый цистит, острый необструктивный пиелонефрит). Этот вид инфекции хорошо поддается химиотерапии. Осложненная ИМП возникает у больных на фоне различных обструктивных уропатий, аномалий развития мочеполовой системы, мочекаменной болезни, после оперативных или инструментальных вмешательств, на фоне постоянных уретральных катетеров, при наличии инородных тел в мочевых путях (камни, стенты, дренажи), а также у больных с сопутствующими тяжелыми заболеваниями (сахарный диабет, нейтропения, иммунодефицитные состояния).

Значимость разделения инфекции мочевых путей на неосложненные и осложненные определяется не только их различными этиологическими агентами, что, соответственно, определяет различный спектр антибактериальных препаратов, но и различной тактикой ведения таких пациентов. Если при неосложненной ИМП, назначая антибиотики, мы стремимся к уменьшению или ликвидации инфекционного заболевания и предотвращению возврата инфекции, то при осложненной инфекции мочевых путей необходимо предотвратить не только возврат инфекции, но и повреждение почек. Важным моментом для успешного лечения именно инфекции мочевых путей является возможность коррекции анатомических аномалий или функциональных нарушений, удаление скрытых источников инфицирования (уретральные катетеры, дренажи, стенты, камни), на которых адгезируются микроорганизмы.

ИМП подразделяют так же на "госпитальную" и "внегоспитальную" или "уличную".

Внегоспитальная инфекция характеризуется предсказуемым и ограниченным спектром этиологических агентов, предсказуемым уровнем их антибиотикорезистентности, возникающая у пациентов с иммунокомпетентным организмом.

Госпитальная инфекция характеризуется широким спектром этиологических агентов, высоким риском разнообразных механизмом антибиотикорезистентности у них и развивается она на фоне иммунодефицитного организма.

Острый неосложненный бактериальный цистит в 80% случаев вызывается кишечной палочкой, в 15% - сапрофитным стафилококком и 5% - другими возбудителями. Возбудителями уретрита, клиническая симптоматика которых схожа с острым циститом, в настоящее время в большинстве случаев являются хламидии, гонококковая инфекция и вирус простого генитального герпеса - т.е. заболевания, передающиеся половым путем. Причиной острой дизурии у женщин также может быть вагинит, чаще грибковой, либо трихомонадной этиологии.

В ситуациях частой возвратной инфекции нижних мочевых путей, когда вновь выделяется первоначальный патогенный возбудитель необходимо урологическое обследование на предмет выявления аномалий развития или выявления сопутствующих заболеваний, соответствующая их коррекция и подбор адекватного антибиотика.

При выборе антибиотика 1-й линии для лечения ИМП отдают предпочтение антибиотикам, достигающим высокой бактерицидной концентрации в моче, с минимальными побочными действиями на микрофлору кишечника и влагалища, т.к. фекальная флора является в большинстве случаев основным источником кишечной палочки, как возбудителя инфекции нижних мочевых путей. Разрушение нормальной микрофлоры влагалища (в основном лактобактерии) также способствует колонизации влагалища колиформными бактериями, которые могут в дальнейшем колонизировать уретру и мочевой пузырь или привести к развитию кандидозного вагинита.

При выборе антибиотиков и режимов лечения осложненной госпитальной инфекции нижних мочевых путей необходимо строгое соблюдение этиотропности, т.е. в зависимости от результатов бактериологических исследований мочи. Рекомендуют ступенчатую терапию: лечение начинают с парентеральных антибиотиков, при достижении клинического эффекта через 7-10 дней (предлагают даже через 3-5 дней) - замена на парентеральный прием препаратов. Многообразие этиологических агентов (кишечная и синегнойная палочка, протей, клебсиелла, серрация, энтеробактер, стафилококки и энтерококки) обусловливает многообразие предлагаемых антибактериальных препаратов (аминогликозиды, фторхинолоны, "защищенные бета-лактамы", цефалоспорины 3-4-го поколения, карбапенемы и др.).

Выбор конкретного антибиотика для лечения осложненной инфекции основывается на многих факторах: серьезность и острота заболевания, спектр антимикробнои активности и чувствительность микроорганизма, фармакокинетика антибиотика, способность его проникать в ткани, в очаги инфекции, клиническая эффективность антибиотика, его переносимость, неблагоприятные побочные действия, удобство дозирования и стоимость лечения.

Целью антимикробной химиотерапии при лечении осложненных госпитальных инфекций мочевых путей является элиминация инфицирующих микроорганизмов за счет достижения оптимального количества активного препарата в очаге инфекции. Концентрация антибиотика в очаге должна быть достаточно высокой, выше, чем в крови, а экспозиция длительной.

В урологической практике к процедурам с высоким риском инфицирования, требующим антибактериальной профилактики относятся трансуретральные эндоскопические операции, требующие установки постоянного уретрального катетера, представляющего наиболее важный фактор риска инфицирования для больных. На катетерах и дренажах формируются "биофильмы", т.е. скопления адгезированных микроорганизмов различных родов и семейств, покрытых полисахаридной пленкой, которая защищает их от действия антибиотиков и антисептиков. Любая обтурация дренажей, промывание их стерильными растворами или рентгеноконтрастным веществом чревато вымыванием адгезированных колоний микроорганизмов, инфицированием мочевых путей и бактериемией. Персистенция микроорганизмов на дренажах и инородных телах может быть ликвидирована только после их удаления. При персистирующей ИМП основная цель - уменьшить частоту септических эпизодов.

Проблема антибиотикорезистентности микроорганизмов является одной из важнейших в борьбе с инфекцией. Для борьбы с антибиотикорезистентностью, обусловленной выработкой бета-лактамаз создаются комбинированные препараты, содержащие комбинацию антибиотика широкого спектра действия и ингибитора бета-лактамаз - амоксициллин + клавулановая кислота; ампициллин + сульбактам; цефоперазон + сульбактам; ампициллин + тазобактам.

Проведенными в НИИ урологии МЗ РФ исследованиями выявлена большая распространенность ферментов бета-лактамаз среди микроорганизмов, выделенных от больных в урологическом стационаре: процент микроорганизмов, обладающих бета-лактамазной активностью, варьировал от 36 до 75 в зависимости от видовой принадлежности возбудителя. Хорошая чувствительность к уназину (ампициллин + сульбактам) обнаружена у Staph.epidermidis - 84%, Staph.aureus - 68%, Streptococcus spp. - 83%, E.coli - 53%, Proteus mirabilis - 43%. В результате проведенного лечения уназином достигнут высокий клинико-бактериологический эффект - в 92,3% случаев, причем полной ликвидации патогена удалось добиться в 57,7% случаев.

Для проблемных микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter agglomerans, Proteus mirabilis сохраняется хорошая чувствительность к аминогликозидам, фторхинолонам, карбапенемам и цефалоспоринам. Цефалоспорины являются наиболее широко применяемыми антибиотиками при химиотерапии ГИМП, Высокая активность in vitro против микроорганизмов семейства Enterobacteriасеае, удобная фармакокинетика, хорошее проникновение в ткани, низкая токсичность и хорошая толерантность дают им преимущество при выборе антибиотика. Цефалоспориновый антибиотик цефоперазон является одним из активных бета-лактамов в отношении синегнойной палочки. Проведенными в НИИ урологии МЗ РФ исследованиями выявлена хорошая активность цефоперазона также и в отношении кишечной палочки, стафилококков, стрептококков, протеев, серрации. Обладая бактерицидным действием цефоперазон хорошо проникает в мочеполовые органы. Несмотря на преимущественное выведение его с желчью, концентрация в моче в первые 8 часов после введения в десятки раз превышает минимально подавляющие концентрации для большинства возбудителей ГИМП. При лечении осложненной инфекции мочевых путей на фоне мочекаменной болезни, дренажей хороший клинический эффект лечения получен у 86% больных, бактериологическая эффективность - в 73%. Необходимо отметить, что цефоперазон применялся у больных с ГИМП, вызванной полирезистентными возбудителями: синегнойной палочкой, серрацией, энтеробактер и др. В качестве антибактериальной профилактики однократное внутривенное введение 1 г цефоперазона на вводном наркозе у больных перед операциями (трансуретральные резекции простаты, мочевого пузыря, реваскуляризация полового члена, операции по поводу варикоцеле, кист почек лапароскопическим доступом) в 90% случаев обеспечивало хороший клинико-бактериологический результат.

Со временем видовой спектр и антибиотикочувствительность возбудителей ГИМП в любой клинике претерпевают изменения, что диктует необходимость постоянного бактериологического мониторинга, строгого контроля за проведением антибактериальной терапии в клиниках.

Не назначать антибиотики при каждом повышении температуры, умело варьировать как дозами, так и длительностью антибактериальной терапии.

Очевидна неэффективность длительного антибактериального лечения больных с наличием инородных тел в мочевой системе (камни, катетеры, дренажи), поэтому антибактериальное лечение этой группы больных необходимо проводить только в случаях выраженных клинических проявлений инфекционно-воспалительного процесса.

Е.А. Ушкалова
Фармакотерапия инфекций нижних отделов мочевыводящих путей у амбулаторных больных

Российский университет дружбы народов, Москва

Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) относятся к числу наиболее широко распространенных заболеваний, с которыми связано основное число среди всех обращений за медицинской помощью в амбулаторных условиях [1].

У женщин (ИМВП) встречаются примерно в 50 раз чаще, чем у мужчин и возникают хотя бы раз на протяжении жизни у каждой второй. Около 10% женщин детородного периода страдают рецидивирующими ИМВП.

У мужчин моложе 50 лет ИМВП встречаются редко и обычно обусловлены анатомическими или функциональными нарушениями урогенитального тракта (например, наличие камней в почках, злокачественных новообразований мочеполовых путей и т.д.), а также спондилоартропатиями и применением ряда лекарственных препаратов. Другими факторами, способствующими развитию ИМВП у мужчин, являются иммунодефицит и нарушения микрофлоры (уропатогенные Escherichia coli) у полового партнера. В пожилом возрасте ИМВП возникают преимущественно на фоне стаза мочи вследствие гиперплазии предстательной железы. В целом у мужчин чаще встречаются осложненные, а у женщин — неосложненные ИМВП. Как у мужчин, так и у женщин риск развития ИМВП повышается с возрастом.

Выбор антибактериальной терапии при ИМВП зависит от локализации, клинических проявлений и течения инфекции, а также от наличия факторов риска ее развития.

Классификация инфекций мочевыводящих путей и их основные этиологические факторы

С целью определения тактики ведения больного ИМВП можно разделить на следующие группы [2]:

1. Бессимптомные — симптоматические.

2. Внебольничные — внутрибольничные (нозокомиальные).

3. Спорадические — рецидивирующие.

4. Неосложненные — осложненные.

5. Цистит (инфекция нижних отделов мочевыводящих путей) — пиелонефрит (инфекция верхних отделов мочевыводящих путей).

Несмотря на упрощенность подобной классификации, она удобна с практической точки зрения при выборе схемы лечения.

Спектр возбудителей внебольничной ИМВП достаточно ограничен. Наиболее часто при неосложненном цистите выделяется E. coli (80%), основным источником которой является фекальная флора. Примерно в 15% случаев у молодых сексуально активных женщин высеивается Staphylococcus saprophyticus.

Возбудителями уретрита и вагинита служат преимущественно микроорганизмы, передающииеся половым путем: уретрит — Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae и вирус простого герпеса; вагинит — трихомонады и грибы. Дифференциальная диагностика имеет важное значение для определения антибактериальной терапии.

Внутрибольничные инфекции могут быть вызваны разнообразными возбудителями(Enterococci, E. coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, другие грамотрицательные бациллы, хламидии, грибы), часто проявляющих полирезистентность к антибиотикам, или смешанной микрофлорой.

Тактика ведения больных с бессимптомной бактериурией

Бессимптомная бактериурия встречается примерно у 5% женщин моложе 60 лет и почти у 40% лиц обоего пола старше 60 лет, отличается доброкачественным течением и в большинстве случаев не требует лечения [3]. Лишь при подготовке больных к урологическим операциям, а также беременным необходима превентивная антимикробная терапия. В этих случаях рекомендуются 3-дневные курсы пероральной антибиотикотерапии.

Если бактериурия сопровождается клинически ми симптомами заболевания, необходимо лечение в соответствии с диагнозом и предполагаемым возбудителем.

Фармакотерапия острого неосложненного цистита

Инфекционные заболевания нижних отделов мочевых путей у женщин чаще проявляются острым циститом. Поскольку, как уже отмечалось, спектр возбудителей заболевания ограничен и они предсказуемы, рекомендуется эмпирическое назначение пероральной антибиотикотерапии.

Для лечения острого неосложненного цистита у женщин возможно применение схем, предусматривающих однократный прием любого антибактериального средства или коротких 3-дневных курсов антибиотикотерапии. Для лечения цистита у беременных, мужчин, при наличии сопутствующей инфекции верхних отделов мочевыводящих путей, заболеваний почек и задержке мочи, а также в случае продолжительности заболевания более 7 дней показаны стандартные (7—14-дневные) курсы антибиотикотерапии.

При выборе антибиотика предпочтение следует отдавать препаратам, создающим бактерицидные концентрации в моче на протяжении длительного времени и мало влияющим на микрофлору влагалища. Нарушение нормальной микрофлоры может привести к развитию кандидоза или разрастанию колоний E. coli во влагалище с последующим распространением инфекции на мочевые пути.

В случае однократного введения даже высокой дозы антибактериальных препаратов с коротким периодом полувыведения (амоксициллин, цефалоспо рины, нитрофурантоин) рецидивы возникают достаточно часто. Более эффективно применение триметоприм—сульфаметоксазола (котримоксазола) и фторхинолонов [4]. Однако последние недостаточно активны в отношении S. saprophyticus, поэтому при лечении молодых сексуально активных женщин предпочтение следует отдать триметоприм—сульфамето ксазолу.

В целом при однократном приеме любых антибиотиков рецидивы заболевания возникают чаще, чем при более длительных курсах лечения. Мета-анализ 6 двойных слепых испытаний с участием 3108 больных острым циститом, у которых использовали в общей сложности 11 антибактериальных средств, показал, что при лечении инфекций, вызванных типичными возбудителями, наилучших результатов удается достичь при продолжительности лечения не менее 3 дней [5]. Перспективным препаратом для однократного назначения при неосложненных инфекциях нижних отделов мочевыводящих путей является фосфомицина трометамола (фосфомицина трометамин, monuril) [6]. Препарат проявляет in vitro бактерицидный эффект в отношении большинства возбудителей мочевых инфекций (Escherichia coli, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Serratia и Enterococcus spp.), включая штаммы, резистентные к другим антибактериальным средствам. После однократного приема 3 г фосфомицина трометамола бактерицидная концентрация препарата в моче поддерживается на высоком уровне в течение 2—4 сут.

В клинических исследованиях при лечении острых неосложненных инфекций нижних отделов мочевыводящих путей эффективность однократного приема фосфомицина трометамола была приблизительно такой же, как эффективность 5—10-дневных курсов лечения фторхинолонами, триметоприм —сульфаметоксазол и нитрофурантоином [7, 8].

Фосфомицина трометамол хорошо переносится, побочные эффекты проявляются преимуществен но преходящими желудочно-кишечными расстройствами. К преимуществам фосфомицина трометамола относятся отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками, применяемыми для лечения ИМВП, и относительная безопасность использования при беременности [8]. В США фосфамицина трометамол является единственным антибактериальным средством, одобренным Администрацией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственным препаратов для однократного приема при остром цистите у женщин.

Для 3-дневных курсов лечения рекомендуются триметоприм по 200—300 мг/сут в 2 приема или триметоприм—сульфаметоксазол по 960 мг (800 мг триметоприма/160 мг сульфаметоксазола) 2 раза в сутки, нитрофурантоин по 50—100 мг 4 раза в сутки и амоксициллин—клавуланат по 375 мг (250 мг амоксициллина/125 мг клавулановой кислоты) через 8 ч.

Реальная эффективность коротких 3-дневных курсов приблизительно такая же, как эффективность 7-дневных курсов антибиотикотерапии. Преимущество 3-дневных курсов определяется меньшим риском развития побочных эффектов и более низкой стоимостью лечения.

Эффективность затрат при использовании той или иной схемы лечения зависит прежде всего от ее реальной эффективности. При выборе антибактериального средства для терапии неосложненных ИМВП в качестве определяющего фактора следует рассматривать данные о чувствительности Е. coli к альтернативным антибактериальным средствам в данном регионе [1]. Результаты зарубежных фармакоэкономических исследований показывают, что стоимость антибактериального препарата при ИМВП играет несущественную роль в общей стоимости лечения. В случае применения дешевых, но недостаточно активных в отношении Е. coli антибиотиков общая стоимость лечения значительно возрастает за счет повторных обращений к врачу, развития рецидивов инфекции нижних отделов мочевыводящих путей и пиелонефрита [9].

В последнее десятилетие в мире повсеместно наблюдается рост резистентности Е. coli ко всем основным препаратам [10]. В частности, аминопенициллины из-за высокого уровня резистентности к ним этого возбудителя практически полностью потеряли значение в качестве средств для эмпирического лечения ИМВП. В настоящее время с этой целью используют комбинации аминопенициллинов с ингибиторами b- лактамаз.

Риск развития резистентности к антибактериальным средствам значительно увеличивается во время пребывании больного в стационаре, поэтому при выборе препаратов для эмпирической терапии в амбулаторной практике следует учитывать недавнюю госпитализацию и при сборе анамнеза уточнять информацию о применявшихся в стационаре антибиотиках [11, 12]. Резистентные к триметоприму штаммы Е. coli часто определяются у больных сахарным диабетом и у женщин, получавших заместительную гормональную терапию эстрогенами [11].

При выборе антибактериальных препаратов следует учитывать возраст больных, так как частота развития некоторых тяжелых побочных эффектов значительно увеличивается в пожилом возрасте. В частности, нитрофурантоин относительно редко вызывает тяжелые побочные эффекты (нейропатии, гепатит, фиброз легких) у молодых больных, однако у лиц старше 50 лет риск развития побочных эффектов значительно повышается. Он также возрастает при увеличении продолжительности лечения и проведении повторных курсов.

У больных старше 65 лет примерно в 15 раз возрастает риск нарушения клеточного состава крови при применении триметоприм—сульфаметоксазола. Этот побочный эффект связывают с сульфаниламидным компонентом препарата, но, несмотря на имеющиеся сведения о большей безопасности триметоприма, требуется дальнейшее изучение данного вопроса в специальных сравнительных исследованиях.

Особое внимание следует уделять выбору препаратов при лечении беременных, так как многие антибактериальные средства могут оказывать нежелательное действие на плод. В связи с эмбриотоксическим эффектом запрещено использовать во время беременности фторхинолоны. Нитрофураны и триметоприм—сульфаметоксазол не рекомендуется назначать в поздние сроки беременности, так как имеются сообщения о развитии гемолитической анемии у новорожденных, чьи матери получали в этот период данные препараты. В первом триместре беременности применение триметоприма и триметоприм—сульфаметоксазола противопоказано из-за возможного развития врожденных аномалий у плода вследствие развивающегося при приеме этих препаратов дефицита фолиевой кислоты.

В качестве препаратов выбора для лечения беременных рассматриваются b- лактамные антибиотики — пероральные цефалоспорины или амоксициллин —клавуланат. Среди цефалоспоринов предпочтение следует отдавать препаратам второго и третьего поколения.

После первого курса терапии неосложненных ИМВП в большинстве случаев не требуется последующее наблюдение больных. Необходимость в наблюдении возникает при персистирующих симптомах или раннем рецидиве. Выбор антибактериальных средств для повторных курсов лечения должен быть подтвержден результатами определения чувствительности к антибиотикам.

Лечение рецидивирующей или повторной инфекции мочевыводящих путей

Рецидив ИМВП возникает приблизительно у 20% женщин. К факторам, способствующим рецидивам цистита, относятся анатомические нарушения мочевыводящих путей, мочекаменная болезнь, пузырный рефлюкс, грыжа мочевого пузыря. Определенную роль могут играть сексуальные отношения (например, частая смена половых партнеров), чрезмерная гигиена влагалища (использование мыла), применение вагинальных тампонов. Больным с рецидивирующей ИМВП наряду с антибактериальной терапией показано урологическое обследование и лечение выявленных сопутствующих заболеваний.

Помимо рецидивов ранее леченной ИМВП возможно повторное инфицирование. В развитии повторных ИМВП может иметь значение генетическая предрасположенность. Склонность к реинфекции повышается в период постменопаузы. Повторные инфекции, как правило, хуже поддаются лечению, поэтому выбор препаратов должен быть основан на результатах определения чувствительности к антибиотикам.

Ранние рецидивы цистита (менее чем через месяц после антибактериальной терапии) и рецидивы, возникающие не чаще 3 раз в год, можно лечить по схеме терапии острого цистита, но применяя более длительные курсы — по 10—14 дней.

Больным с часто рецидивирующими ИМВП после окончания курса лечения по поводу обострения показана длительная (до 3—6 мес и более) супрессивная терапия низкими дозами антибактериальных средств. Препараты назначают, как правило, на ночь ежедневно или 3 раза в неделю: триметоприм—сульфаметоксазол (по 1 /₂—1 таблетке), нитрофурантоин (50—100 мг), триметоприм (150 мг).

У определенной группы женщин эффективна посткоитальная профилактика, заключающаяся в приеме таблетки любого антибактериального препарата после полового акта. Такой вид профилактики позволяет сократить общее количество принимаемого антибиотика. Женщинам, достаточно точно выполняющим предписания врача, можно позволить проводить при появлении первых симптомов заболевания самолечение на основе схемы однократного приема антибактериального средства или 3-дневных курсов терапии.

Профилактика рецидивов ИМВП заключается в частом опорожнении мочевого пузыря, в том числе после полового акта, употреблении большого количества жидкости, особенно в пожилом возрасте, отказе от применения интравагинальных контрацептивов и чрезмерной гигиены.

Лечение осложненной инфекции мочевыводящих путей

Осложненная ИМВП развивается при анатомических аномалиях и обструктивных процессах в мочеполовой системе, при повреждениях спинного мозга, после хирургических и инструментальных вмешательств, при длительном применении катетеров и дренажей. К осложняющим состояниям относятся мочекаменная болезнь, сахарный диабет и иммунодефицит.

Клиническая картина осложнения ИМПВ варьирует от симптомов легкого цистита до угрожающего жизни уросепсиса. Кроме того, могут быть длительные периоды бессимптомной бактериурии. Тактика ведения больного зависит от клинических проявлений заболевания. Целью терапии является не только излечение инфекции, но и предупреждение поражения почек. Помимо антибактериальной терапии необходимо проведение лечебных мероприятий, направленных на устранение фактора, который способствуют развитию инфекции.

Тактика лечения определяется тяжестью заболевания. В легких случаях возможно пероральное применение антибактериальных средств, подобранных эмпирически. В связи с высоким уровнем резистентности возбудителей к триметоприм —сульфаметоксазол препаратами выбора следует считать фторхинолоны и пероральные цефалоспорины третьего поколения. В клинических испытаниях показана эффективность ципрофлоксацина и норфлоксацина при приеме суточной дозы 1 раз в день [13, 14], однако для эмпирической терапии осложненных ИМВП рекомендуется двухразовый прием фторхинолонов (ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в сутки или норфлоксацин по 400 мг 2 раза в сутки).

В тяжелых случаях больных необходимо госпитализировать и проводить парентеральную или ступенчатую антибиотикотерапию.

1. Bacheller C.D., Bernstein J.M. Urinary tract infections. Med Clin North Am 1997;3:719—30.

2. Norrby S.R. Antibiotics for treatment of urinary tract infections. Workshop "Treatment of Urinary Tract Infections" Medical Products Agency 1990;2:67—74.

3. Nicolle L.E. Urinary infections in the elderly: symptomatic of asymptomatic? Int J Antimicrob Agents 1999;3—4:265—8.

4. McCarty J.M., Richard G., Huck W., et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin, or trimethoprim/sulfamethoxazole for the treatment of acute urinary tract infection in women. Ciprofloxacin Urinary Tract Infection Group. Am J Med 1999;13:292—9.

5. Echols R.M., Tosiello R.L., Haverstock D.C., Tice A.D. Demographic, clinical, and treatment parameters influencing the outcome of acute cystitis. Clin Infect Dis 1999;1:113—9.

6. Patel S.S., Balfour J.A., Bryson H.M. Fosfomycin tromethamine. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections. Drugs 1997;4:637—56.

7. Minassian M.A., Lewis D.A., Chattopadhyay D., Bovill B., Duckworth G.J., Williams J.D. A comparison between single-dose fosfomycin trometamol (Monuril) and a 5-day course of trimethoprim in the treatment of uncomplicated lowerurinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents 1998;1:39—47.

8. Stein G.E. Single-dose treatment of acute cystitis with fosfomycin tromethamine. An Pharmacother 1998;2:215—9.

9. Rosenberg M. Pharmacoeconomics of treating uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents 1999;3—4:247—51.

Резюме.
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) — одна из наиболее частых проблем в амбулаторной и госпитальной практике. В структуре инфекционной заболеваемости они занимают 2-е место после респираторных инфекций. ИМП представляют собой воспалительный процесс, преимущественно бактериального происхождения, который может развиваться в различных анатомических областях, начиная с околопочечной фасции и заканчивая наружным отверстием уретры. Женщины молодого возраста болеют в 30–50 раз чаще, чем мужчины. По оценкам, минимум ⅓ женщин уже до достижения возраста 24 лет сталкиваются хотя бы с одним эпизодом острой ИМП, при этом у значительного числа пациенток уже в течение ближайшего года развивается рецидив заболевания (Foxman B., 2000a).

Распространенность и этиопатогенез

Воспалительные заболевания мочевыводящих путей неспеци­фического генеза, как правило, включают заболевания, не передающиеся половым путем. Стерильность мочевых путей в нормальных условиях во многом определяется поддержанием определенных физиологических параметров уродинамики и созданием условий для однонаправленного движения мочи за счет нормального функционирования сфинктеров: пузырно-мочеточникового и уретрального, а также регулярного и полного опорожнения мочевого пузыря. Важное значение для сохранения антибактериальных свойств имеет поддержание кислой pH мочи. Нарушение функционирования какого-либо из этих механизмов может способствовать развитию инфекционного процесса в мочевых путях и его распространению с риском развития грозных септических осложнений (особенно высок этот риск у пациентов пожилого возраста с ИМП) (Bacheller C.D., Bernstein J.M., 1997).

Особое внимание в этом отношении требуют пациенты группы риска, у которых минимальные субклинические изменения физиологических параметров мочевыделительной системы способны вызвать ИМП. Чаще всего это касается женщин. Развитию цистита у них часто предшествует половой акт (так называемый цистит медового месяца) (Moreira J.R.E.D. et al., 2006). Особенно подвержены развитию ИМП женщины группы риска: применяющие вагинальные диафрагмы, спермициды, антибиотики; часто меняющие полового партнера; с задержкой моче­испускания после полового акта, с нерегулярным мочеиспусканием, имеющие рецидивы ИМП в анамнезе или родственниц первой степени родства с ИМП в анамнезе, с впервые развившейся ИМП в раннем возрасте, не соблюдающие правила личной гигиены. Использование презервативов со спермицидным покрытием также повышает риск ИМП у женщин, по-видимому, вызывая изменения микрофлоры влагалища и обусловливая чрезмерный рост Escherichia coli (E. coli).

Рецидивы ИМП — одна из наиболее актуальных клинических проблем в урологической практике. Их развитие обусловлено снижением факторов иммунного ответа и персистирующей уроинфекцией после первичного эпизода инфицирования. Дефицит факторов защиты приводит к снижению барьерной функции уроэпителия мочевыводящих путей, повышая адгезивность E. coli к поверхности мочевыделительного тракта (Jhang J.F., Kuo H.C., 2017).

Недержание кала у женщин пожилого возраста с загрязнением промежности также повышает риск развития ИМП (Nickel J.C., 1990).

У мужчин инфицирование мочевого пузыря бактериями обычно возникает вследствие восходящей инфекции из уретры или предстательной железы либо инструментальных урологических манипуляций. Наиболее частой причиной рецидивирующего цистита у мужчин является хронический бактериальный простатит.

Распространенность ИМП среди детей составляет 20–22 случая на 1000 детей и в возрасте старше 1 года у девочек отмечается в десятки раз чаще, чем у мальчиков (Naber K. et al., 2010).

Факторы риска развития ИМП — анатомические, структурные и функциональные аномалии. Частым следствием анатомических аномалий является пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР), отмечаемый у 30–45% детей младшего возраста с манифестными ИМП. Обычно ПМР вызывается врожденным дефектом, который приводит к несостоятельности мочеточниково-пузырного сфинктера. ПМР также может быть приобретенным у лиц с атонией мочевого пузыря вследствие повреждения спинного мозга или после операций на мочевых путях. Другие анатомические аномалии, предрасполагающие к развитию ИМП, включают поражение клапанов уретры — врожденную обструктивную аномалию, позднее формирование шейки мочевого пузыря, дивертикулы мочевого пузыря, удвоение уретры.

В норме мочевые пути на всем протяжении от почек до наружного отверстия мочеиспускательного канала стерильны и сохраняют высокую устойчивость к бактериальной колонизации, несмотря на частую контаминацию бактериями кишечной флоры. Наличие E. coli в моче, отмечаемое с частотой ≥75%, не вызывает при этом патологического воспалительного состояния в мочевыводящих путях (Nicolle L.E. et al., 2005). Большую роль в процессе устойчивости к эндогенной контаминации отводят состоянию переходного эпителия мочевого пузыря и мочеточников. Наличие на его поверхности иммунологических комплексов препятствует высокой адгезивной способности E. coli, значительно снижая риск развития инфекции.

Процесс инфицирования во многом определяется высокой способностью к прилипанию (адгезией) E. coli к поверхностям с эпителиальным покрытием. Такая способность, как установлено, определяется наличием на бактериальной клетке специ­фических молекулярных выростов — лектинов — особого класса белков, способных быстро, избирательно и обратимо связываться с сахарами, входящих в структуру клеточных мембран покровного эпителия хозяина (Guay D.R.P., 2008). Бактериальным лектинам посвящено много работ, особенно хорошо они изучены у E. coli (Tenke P. et al., 2012). Установлена их высокая и избирательная способность связываться с поверхностными гликопротеинами эпителиальных клеток, содержащими маннозу. Благодаря адгезии за счет фимбрий, содержащих лектины, бактериальные клетки способны к пленкообразованию и неспецифической адгезии с плотной поверхностью клеток, тканей и т.п. Способность E. coli синтезировать лектины, высокоспецифичные к определенным углеводам эпителиальных клеток хозяина, позволяет бактериям колонизировать поверхность мочевых путей, создавая бактериальный пласт, — первый этап инфицирования (Justice S.S. et al., 2004; Altarac S., Papeš D., 2014).

Как упоминалось ранее, именно E. coli — обязательный спутник и хороший защитник кишечника от развития патологической флоры — при неблагоприятных условиях может вызывать ИМП, являясь наиболее частым их возбудителем — у >75% детей и 50% взрослых. Реже возбудителями ИМП являются грамотрицательные энтеробактерии, особенно Klebsiella, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa, а также грамположительные энтерококки (стрептококки группы D) и коагулазонегативные стафилококки (например Staphylococcus saprophyticus). Грибы и микобактерии редко служат причиной инфекции, развиваясь в основном у пациентов со сниженным иммунитетом или дисбактериозом на фоне длительного применения антибиотиков. Еще более редкой причиной ИМП являются аденовирусы (Grabe M. et al., 2015).

Колонизирование уроэпителия E. coli с ее высокой способностью к адгезии и пленкообразованию, затрудняет действие антибиотиков и факторов защиты слизистой оболочки и способствует формированию антибиотикорезистентности (Эрман М.В., 2014).

Клиническая картина

ИМП имеют довольно пеструю клиническую картину, тем не менее, характерна триада признаков:

• дизурические явления;
• повышение температуры тела;
• боль в области поясницы или надлобковой области.

Изменения в моче (помутнение, окрашивание в розовый цвет за счет примесей крови, наличие осадка, повышенное содержание клеточных элементов при микроскопии) являются дополнительным подтверждением наличия ИМП. Окончательный диагноз устанавливает уролог по совокупности результатов клинического, лабораторного и инструментального обследований с последующим обязательным лечением. Определение групп риска среди угрожаемого контингента, диспансеризация после перенесенных ИМП, особенно детей с аномалиями развития мочеполовой системы, являются важной составляющей снижения заболеваемости.

Особое значение имеет наблюдение и своевременное санирование пациентов с бессимптомной бактериурией (ББ). Ее выявляют, как правило, случайно либо при целенаправленном исследовании мочи. Чаще это случается при плановых осмотрах пациентов высокого риска, а посев мочи проводится по другим причинам. При этом выявляют рост бактерий в моче при отсутствии клинической картины ИМП.

Важное значение в этой связи придают скринингу лиц высокого риска развития осложненных ИМП. К этой категории прежде всего относят:

• беременных с ББ (крайне высокий риск ИМП, сепсиса, гипотрофии плода, спонтанного аборта, преждевременных родов, мертворождения);
• пациентов с плохо контролируемым сахарным диабетом;
• пациентов в первые 6 мес после трансплантации почки;
• пациентов с постоянным мочевым катетером и высоким риском развития сепсиса (агранулоцитоз, гранулоцитопения, проведение иммуносупрессивной терапии);
• детей с ПМР;
• пациентов с частыми (>3 в год) ИМП со струвитными конкрементами, не подлежащими удалению;
• пациентов, которым предстоит инвазивная процедура на мочеполовом тракте с угрозой кровотечения (Foxman B. et al., 2000b).

Необходимо помнить, что у некоторых пациентов (женщин в постменопаузальный период, пациентов с контролируемым сахарным диабетом, с установленным в мочевых путях стентом, нефростомической трубкой, катетером) часто выявляют стойкую ББ и пиурию. Однако они имеют низкий риск развития осложненных ИМП, несмотря на бактериурию, и не нуждаются в лечении. Более того, наличие постоянных устройств в мочевых путях препятствует эффективному применению антибактериальных препаратов с высоким риском развития резистентности к антибиотикам. Формирование биологических пленок на устройствах за счет микробной адгезии значительно осложняет процесс микробной деконтаминации, что требует применения специфических продуктов для достижения положительного результата (Howell A.B. et al., 2010).

Широкое применение антибиотиков в лечении инфекций, в том числе ИМП, породило сложную медицинскую проблему. Так, у >⅓ женщин всех возрастных групп после их применения статистически значимо возрастает вероятность развития ИМП (Foxman B. et al., 2000a).

Лечение

Целью лечения пациентов с ИМП является полная и быстрая элиминация возбудителя с одновременным предупреждением восходящего инфицирования. Это существенно повышает требования к применяемым антибактериальным средствам. Выявленная у многих бактерий (в том числе наиболее частого возбудителя ИМП — E. coli) способность биологического пленкообразования значительно усложняет эту задачу. Cовременные представления об антибактериальном препарате для лечения пациентов с ИМП предполагают его высокую (95%) эффективность даже при эмпирическом назначении (ACOG Practice Bulletin, 2008).

Манноза — основной компонент комбинации — практически не утилизируется в организме и попадает в кровь, а оттуда — в мочу в почти неизмененном виде. Ее высокая концентрация в моче создает конкурентную среду для соединения с концевым рецептором лектина фимбрий E. coli. Как установлено, E. coli прилипает к эпителию мочевого пузыря в процессе, опосредуемом фимбриями типа 1, через концевой уроплакин-1a на уротелии мочевыделительного тракта, имеющий высокое сродство к маннозе, входящей в состав мембраны эпителиальных клеток мочевого пузыря и уретры, что и вызывает развитие восходящей ИМП (Xie B. et al., 2006). Выявленная N-терминированная область лектина на конце фимбрии, содержащая маннозный связывающий карман, определяет высокую бактериальную адгезию к клеточным лигандам на поверхности переходного эпителия мочевыделительной сис­темы (Knight S.D., Bouckaert J., 2009). Манноза в этой ситуации выступает в качестве ловушки для уропатогенов. Повышенная концентрация моносахарида в моче создает условия для блокирования фибриллярного лектина бактериальной клетки, препятствуя адгезии патогенных бактерий к переходному эпителию мочевыделительной системы. Образовавшаяся бактериальная взвесь в моче вымывается при мочеиспускании (Schaeffer A.J., 2002).

Олигосахариды в составе комплекса представляют собой полимерные углеводы, содержащие небольшое количество моносахаридов в виде цепочки. Они способны играть важную роль в поддержании здоровой микрофлоры кишечника, обладая пребиотическим эффектом. Введение их в пищевой рацион позволяет восстановить микрофлору кишечника в ответ на пагубное воздействие антибиотиков, применяемых при ИМП (Кочетков H.К. и соавт., 1967).

Моносахарид манноза в указанной комбинации усиливает антиадгезивный эффект проантоцианидинов экстракта клюквы — одного из наиболее распространенных растительных продуктов, издавна применяемого при ИМП (Genovese C. et al., 2017). Ранее ее целебные свойства объясняли способностью поддерживать в моче кислую среду, тем самым препятствуя развитию восходящей ИМП, но в исследованиях недавнего времени главную роль в ее антимикробном действии отводят высокому содержанию проантоцианидинов. Выявлена высокая способность последних блокировать лектины фимбрий I и P E. coli, что, как установлено, способствует резкому снижению адгезивных свойств уропатогенов (Foo L.Y. et al., 2000). Это приводит к замедлению восходящего инфицирования и колонизации мочевых путей и препятствует образованию биологических пленок, затрудняющих поступление антибиотиков и факторов защиты. Немаловажен и тот факт, что бактерии не имеют защитных механизмов против такого действия (Эрман М.В., 2014).

Кроме того, экстракт клюквы обладает мягким мочегонным действием, за счет чего добавка оказывает плавный продолжительный диуретический эффект без нарушения электролитного баланса и не вызывает резкой гиповолемии. Выведение лишней жидкости из организма и растворенных токсинов способствует детоксикации, а повышенный диурез — вымыванию бактерий из мочевыводящих путей. Клюква также обладает выраженным спазмолитическим и противовоспалительным действием — незаменимыми свойствами при цистите и уретрите. Ее употребление усиливает действие основных препаратов и позволяет достичь быстрого улучшения общего состояния пациенток, нормализации лабораторных показателей, микроциркуляции слизистой оболочки мочевого пузыря и стабилизации уродинамики нижних мочевых путей, а также снизить частоту рецидива ИМП на 35–40% (Неймарк А.И. и соавт., 2017).

Экстракт клюквы как дополнительный и безопасный компонент также показал свое влияние относительно профилактики развития и повышения эффективности лечения гестоза у беременных (Пасечников С.П. и соавт., 2012).

Как показали результаты Кокрановского обзора, доказательная база располагает некоторыми свидетельствами пользы клюквенного сока в отношении снижения частоты ИМП, особенно у женщин с рецидивами заболевания (Jepson R.G., Craig J.C., 2008), однако обновленный обзор с включением большего количества исследований не дал четких рекомендаций относительно такого приема (Jepson R.G. et al., 2012). Тем не менее клюква — как в чистом виде, так и в составе различных комплексов — продолжает широко использоваться в народной и официальной медицине. Имеется ряд исследований, подтверждающих эффективность такого дополнения к лечению, что позволяет рекомендовать употребление клюквы в качестве добавки к рациону питания в дозе, эквивалентной 36 мг проантоцианидина А, для снижения риска рецидивов инфекций нижних мочевыводящих путей у женщин (Kontikari T. et al., 2001).

Наличие в указанной композиции витаминов компенсирует их недостаток при неблагоприятных условиях у пациентов. Витамин С оказывает иммуностимулирующий эффект, помогает вывести из организма токсичные вещества и продукты распада, снижая интоксикацию. Витамин С способствует уменьшению выраженности симптомов ИМП и может приостановить развитие инфекции на ранних стадиях развития. Повышая кислотный баланс мочи, витамин С также повышает бактерицидность мочи. Кроме того, наличие в составе комплекса биофлавоноидов клюквы позволяет снизить разрушение аскорбиновой кислоты и повысить ее биоусвоение. Витамин А в составе комплекса способствует стабилизации метаболизма в пораженных эпителиальных клетках мочевыводящих путей (Montorsi F. et al., 2016).