Вирусный онкоген akt1 полиморфизм glu17lys e17k
Relating variation to medicine
NM_005163.2(AKT1):c.49G>A (p.Glu17Lys) AND Neoplasm of ovary
Clinical significance: Pathogenic (Last evaluated: Aug 18, 2011)
- NC_000014.9:g.104780214C>T
- NG_012188.1:g.20531G>A
- NM_001014431.2:c.49G>A
- NM_001014432.1:c.49G>A
- NM_005163.2:c.49G>A
- NP_001014431.1:p.Glu17Lys
- NP_001014432.1:p.Glu17Lys
- NP_005154.2:p.Glu17Lys
- LRG_721t1:c.49G>A
- LRG_721t2:c.49G>A
- LRG_721:g.20531G>A
- LRG_721p1:p.Glu17Lys
- LRG_721p2:p.Glu17Lys
- NC_000014.8:g.105246551C>T
- P31749:p.Glu17Lys
Your browsing activity is empty.
Activity recording is turned off.
| Submission Accession | Submitter | Review Status (Assertion method) | Clinical Significance (Last evaluated) | Origin | Method | Citations | |||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SCV000035275 | OMIM | no assertion criteria provided | Pathogenic (Aug 18, 2011) | somatic | literature only | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ethnicity | Origin | Affected | Individuals | Families | Chromosomes tested | Number Tested | Family history | Method |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| not provided | somatic | not provided | not provided | not provided | not provided | not provided | not provided | literature only |
Carpten JD, Faber AL, Horn C, Donoho GP, Briggs SL, Robbins CM, Hostetter G, Boguslawski S, Moses TY, Savage S, Uhlik M, Lin A, Du J, Qian YW, Zeckner DJ, Tucker-Kellogg G, Touchman J, Patel K, Mousses S, Bittner M, Schevitz R, Lai MH, et al.
Nature. 2007 Jul 26;448(7152):439-44. Epub 2007 Jul 4.
Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, Johnston JJ, Finn EM, Peters K, Turner J, Cannons JL, Bick D, Blakemore L, Blumhorst C, Brockmann K, Calder P, Cherman N, Deardorff MA, Everman DB, Golas G, Greenstein RM, Kato BM, Keppler-Noreuil KM, Kuznetsov SA, Miyamoto RT, et al.
N Engl J Med. 2011 Aug 18;365(7):611-9. doi: 10.1056/NEJMoa1104017. Epub 2011 Jul 27.
| # | Ethnicity | Individuals | Chromosomes Tested | Family History | Method | Citations |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | not provided | not provided | not provided | not provided | literature only | PubMed (2) |
Carpten et al. (2007) identified a 49G-A transition in the AKT1 gene, resulting in a glu17-to-lys (E17K) substitution, in tumor specimens from 5 of 61 (8%) breast cancer (114480) samples, 3 of 51 (6%) colorectal cancers (114500), and 1 of 50 (2%) ovarian cancers (167000). DNA from normal adjacent tissue or white blood cells showed no evidence of this mutation, which occurs in the PHD domain of AKT1. The AKT1 mutation was mutually exclusive with respect to mutations in PIK3CA (171834) and complete loss of PTEN (601728) protein expression. Carpten et al. (2007) showed that this mutation alters the AKT1-PHD conformation, results in activation of AKT1, and alters the subcellular location of AKT1 to the plasma membrane. Furthermore, Carpten et al. (2007) found that the AKT1 containing the E17K mutation was able to transform cells in culture and induce leukemia in mice.
Lindhurst et al. (2011) performed exome sequencing of 11 DNA samples from 6 patients with Proteus syndrome (176920), as well as 1 sample each from 5 unaffected parents and from 1 patient's unaffected identical twin sib, and identified an activating E17K mutation in the AKT1 gene in 7 samples from 3 patients. The association was confirmed using a custom restriction-enzyme assay: overall, 26 (90%) of 29 patients with Proteus syndrome who were tested carried the E17K mutation in one or more samples, with the fraction of mutant DNA in the positive specimens ranging from 1% to approximately 50%. Mutant cell lines demonstrated greater AKT phosphorylation than control cell lines, and single-cell clones established from the same starting culture but differing in mutation status had different levels of AKT phosphorylation.
| AKT2 | |
|---|---|
 | |
| Идентификаторы | |
| Условное обозначение | AKT2 |
| Entrez | 208 |
| HUGO | 392 |
| OMIM | 164731 |
| RefSeq | NM_001626 |
| UniProt | P31751 |
| Другие данные | |
| годограф | Chr. 19 q13.1-13.2 |
| Akt3 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Условное обозначение | Akt3 |
| Entrez | 10000 |
| HUGO | 393 |
| OMIM | 611223 |
| RefSeq | NM_181690 |
| UniProt | Q9Y243 |
| Другие данные | |
| годограф | Chr. 1 q43-44 |
Протеинкиназы В ( Р ), также известная как Akt , представляет собой серин / треонин-специфической протеинкиназа , который играет ключевую роль в нескольких клеточных процессах , такие как метаболизм глюкозы , апоптоз , пролиферации клеток , транскрипция и миграция клеток .
содержание
Члены семьи - изоформы
Akt1 участвует в пути выживания клеток, путем ингибирования апоптоза процессы. Akt1 также способен индуцировать синтез белка путей, и, следовательно , является ключевым белком сигнализации в клеточных путях , которые приводят к гипертрофии скелетных мышц, а также росту общей ткани. Модель мыши с полным удалением Akt1 проявляется замедление роста и повышение спонтанного апоптоза в тканях , такие как семенники и тимус. Так как он может блокировать апоптоз, и тем самым способствует выживанию клеток, Akt1 участвует в качестве основного фактора во многих видах рака. Akt (теперь называемый также Akt1) первоначально был идентифицирован как онкоген в преобразующей ретровируса , AKT8.
Akt2 является важной сигнальной молекулой в сигнализации инсулина пути . Требуется , чтобы вызвать транспорт глюкозы. В мыши , которая является нулевым для Akt1 , но нормально для Akt2, гомеостаз глюкозы невозмутимо, но животные меньше, в соответствии с ролью Akt1 роста. В противоположность этому , у мышей , которые не имеют Akt2, но имеют нормальные Akt1, имеют умеренный дефицит роста и отображения диабетической фенотип ( резистентность к инсулину ), опять же в соответствии с идеей , что Akt2 является более специфическим для рецептора инсулина сигнального пути.
Akt изоформы избыточно экспрессируется в различных опухолей человека, а также, на геномном уровне, усиливаются в желудочных аденокарцином (Akt1), яичников (Akt2), поджелудочной железы (Akt2) и молочной железы (Akt2) рака.
Роль Akt3 менее ясна, хотя , как представляется, преимущественно экспрессируется в головном мозге. Сообщалось , что мыши , лишенные Akt3 имеют маленький мозг.
название
регулирование
Akt1 участвует в PI3K / AKT / MTOR пути и других сигнальных путей.
Akt обладает белковым доменом , известным как домен PH, или домен Pleckstrin гомологий , названным в честь Pleckstrin , белок , в котором он был впервые обнаружен. Этот домен связывается с фосфоинозитидами с высоким сродством. В случае области рНа Akt, он связывается либо PIP 3 ( фосфатидилинозитолы (3,4,5) -trisphosphate , PtdIns (3,4,5) P 3 ) или PIP 2 ( фосфатидилинозитолы (3,4) -bisphosphate , PtdIns (3,4) P 2 ). Это полезно для контроля клеточной сигнализации , так как ди-фосфорилируются фосфоинозитидный PIP 2 только фосфорилируется семейством ферментов, PI 3-киназы ( фосфоинозитид - 3-киназа или PI3-К), и только при получении химических мессенджеров , которые сообщают клеток , чтобы начать процесс роста. Так , например, PI 3-киназы могут быть активированы с помощью G белка рецептора или рецептора тирозинкиназы , таких как рецептор инсулина . После активации PI 3-киназы фосфорилирует PIP 2 , чтобы сформировать PIP 3 .
После того, как правильно расположен на мембране с помощью связывания PIP3 , Akt может быть затем фосфорилируется его активирующих киназ, фосфоинозитид зависимой киназы 1 ( PDPK1 на треонина 308) и мишень рапамицина у млекопитающих сложного 2 ( mTORC2 на серин 473), сначала mTORC2. mTORC2 поэтому функционально действует как давно стремились молекулы PDK2, хотя другие молекулы, в том числе интегрина-сшитый киназы (ИЛК) и митоген-активируемой протеинкиназы-активированной протеинкиназы-2 ( MAPKAPK2 ) также могут служить в качестве PDK2. Фосфорилирование mTORC2 стимулирует последующее фосфорилирование Akt по PDPK1.
Активированный Akt может затем перейти , чтобы активировать или деактивировать его мириады субстратов (например МРМ ) с помощью своей активности киназы.
Помимо того , что ниже по течению эффектор PI 3-киназы, Akt также может быть активирован в PI 3-киназы-независимым способом. ACK1 или TNK2 , тирозинкиназы нерецепторных, фосфорилирует Akt на его тирозин 176 остатка, что приводит к его активации в PI 3-киназа-независимым образом. Исследования показали , что цАМФ -elevating агенты могут также активируют Akt через протеинкиназы A (PKA) в присутствии инсулина.
Akt обычно фосфорилируется в положении T450 в свою очередь , мотив , когда Akt переводится. Если Akt не фосфорилируется в этом положении, Akt не сложите в правильном направлении. T450-нефосфорилированный неправильно уложенный Akt является убиквитинируется и деградирует с помощью протеасоме . Akt также фосфорилируется в T308 и S473 во ИФР-1 ответ, и полученный в результате полифосфорилированные Akt убиквитинируется частично E3 лигазы Nedd4 . Большая часть убиквитинируется-фосфорилированного-Akt разлагаются под протеасомой, в то время как небольшое количество фосфорилированного-Akt транслоцируется ядра в убиквитинировании-зависимым образом фосфорилировать его субстрат. Рак полученного мутант Akt (E17K) более легко убиквитинируются и фосфорилируются , чем у дикого типа Akt. Убиквитинируется-фосфорилируется-Akt (E17K) транслоцируется более эффективно к ядру , чем у дикого типа Akt. Этот механизм может способствовать E17K-Akt-индуцированного рака у человека.
PI3K-зависимая активация Akt может регулироваться через опухолевый супрессор PTEN , который работает по существу как противоположность PI3K , упомянутой выше. PTEN выступает в роли фосфатазы в дефосфорилировать PIP3 обратно PIP2 . Это устраняет фактор мембранного локализации от Akt сигнального пути. Без этой локализации, скорость Akt активации значительно уменьшается, как и все вниз по течению путей , которые зависят от Akt для активации.
В фосфатазы в PHLPP семьи, PHLPP1 и PHLPP2 было показано , что непосредственно де-фосфорилирования, и , следовательно , инактивируют, различные Akt изоформ. PHLPP2 дефосфорилирует Akt1 и Akt3, тогда как PHLPP1 является специфическим для Akt 2 и Akt3.
функция
Akt регулирует клеточное выживание и метаболизм путем связывания и регулирования многих нижестоящих эффекторов, например , ядерный фактор-kB , Bcl-2 семейства белков, мастер лизосомальной регулятор TFEB и мышиная двойная минута 2 ( MDM2 ).
Akt может способствовать выживанию клеток фактор опосредованного роста как непосредственно , так и косвенно. BAD является проапоптотическим белком Bcl-2 семьи. Akt может фосфорилировать BAD на Ser136, что делает BAD отделяться от / Bcl-X комплекса Bcl-2 и теряет проапоптотическую функцию. Акт может также активировать NF-kB с помощью регулирования IκB киназы (IKK), таким образом , приводит к транскрипции генов , про-выживания.
Akt известно, играет роль в клеточном цикле . При различных обстоятельствах, активация Akt была показана , чтобы преодолеть арест клеточного цикла в G1 и G2 фазах. Кроме того, активированный Akt может позволить пролиферацию и выживание клеток, устойчивых потенциально мутагенные воздействия и, следовательно, может способствовать приобретению мутаций в других генах.
Akt2 требуется для инсулин-индуцированной транслокации транспортера глюкозы 4 ( GLUT4 ) к плазматической мембране . Гликогенсинтаза киназа 3 ( GSK-3 ) может быть подавлено при фосфорилирования Akt, что приводит к увеличению синтеза гликогена. GSK - 3 также участвует в Wnt сигнального каскада, так что Akt может быть также вовлечен в пути Wnt. Еще неизвестна роль в HCV индуцированного стеатоза .
Акт регулирует TFEB , ведущий контроллер лизосомального биогенеза, путем прямым фосфорилированием на серин 467. фосфорилированного TFEB исключается из ядра и менее активно. Фармакологическое ингибирование Akt способствует ядерной транслокации TFEB , лизосомальный биогенеза и аутофагии.
Akt1 также участвует в ангиогенезе и развития опухоли. Хотя дефицит Akt1 у мышей ингибирует физиологический ангиогенез, оно усиливается патологический рост опухоли и ангиогенеза , связанный с матричными аномалиями в коже и кровеносных сосудах.
Клиническая значимость
Akt связана с выживанием опухолевых клеток, пролиферации и инвазивности. Активации Akt также является одним из наиболее частых изменений, наблюдаемых в раковых и опухолевых клеток человека. Опухолевые клетки, которые имеют постоянно активный Akt может зависеть от Akt для выживания. Таким образом, понимание Akt и его пути имеет важное значение для создания более совершенных методов лечения для лечения рака и опухолевых клеток. Мозаика-активирующих мутаций (с. 49G → А, p.Glu17Lys) в AKT1 связан с синдромом Proteus, который вызывает разрастание кожи, соединительной ткани, мозга и других тканей.
Из-за Akt функций выше, ингибиторы Akt могут лечение рака , такие как нейробластомы . Некоторые Akt ингибиторы прошли клинические испытания. В 2007 VQD-002 была фаза I испытания. В 2010 году Perifosine достиг фазы II. но он не фазы III в 2012 году.
Милтефозин одобрен для лейшманиоза и под следствием по другим показаниям , включая ВИЧ.
MK-2206 сообщил 1 -й фазе результатов солидных опухолей в 2011 году, и впоследствии претерпел многочисленные исследований фазы II для широкого спектра типов рака.
В 2013 году AZD5363 сообщили о результатах фазы I в отношении солидных опухолей. с изучением AZD5363 с olaparib отчетности в 2016 году.
Новый тип ингибитора Akt был обнаружен.
Ipatasertib находится в испытаниях фазы II для рака молочной железы.
Активация АКТА связано со многими злокачественными опухолями; Однако, исследовательская группа из Massachusetts General Hospital и Гарвардского университета неожиданно наблюдали обратную роль AKT и один из его последующих эффекторных FOXOs в острой миелоидной лейкемии (ОМЛ). Они утверждали , что низкие уровни АКТА активности , связанную с повышенными уровнями FOXOs необходимы для поддержания функции и незрелого состояния лейкозных клеток инициирующего (СНД). FOXOs активны, что предполагает снижение активности Akt, в
40% образцов AML пациентов , независимо от генетического подтипа; и либо активация Akt или соединение , удаление / 3/4 снижения роста лейкозных клеток foxo1 в мышиной модели.
Два недавних исследования показывают, что AKT1 участвует в Ювенальная клеток гранулезы опухолей (JGCT). В-кадре дупликации в области pleckstrin-гомологии (PHD) белка были обнаружены в более чем 60% JGCTs встречающихся у девочек в возрасте до 15 лет. В JGCTs без дупликации проводил точечные мутации, затрагивающие высоко консервативные остатки. Мутантные белки, несущие дупликации проявляли субклеточное распределение не-дикого типа, с заметным обогащением в плазматической мембране. Это привело к поразительному степени активации AKT1, продемонстрированной сильного уровень фосфорилирования и подтверждали репортерные анализы.
Анализ с помощью РНК-Seq точно определили ряд дифференциально экспрессированных генов, участвующих в цитокиновой и гормональной сигнализации и процессов, связанных с делением клеток. Дальнейший анализ указывает на возможный процесс дедифференциации и предположил, что большинство транскриптомных dysregulations может быть опосредовано ограниченным набором факторов транскрипции, возмущенных активации AKT1. Эти результаты инкриминировать соматические мутации AKT1 как основные, вероятно события драйверов в патогенезе JGCTs.
Читайте также:
