Вирус гепатита в встраивается в днк

Вирус гепатита В - ВГВ (Hepatitis В virus) - возбудитель гепатита В, основной представитель семейства гепаднавирусов. ВГВ - сферическая частица диаметром 42 нм, состоит из ядра - нуклеоида, имеющего форму икосаэдра диаметром 28 нм, внутри которого находится двухцепочечная ДНК, концевой белок и фермент ДНК-полимераза. В состав нуклеоидного белка HBcAg входит белок HBeAg. Внешняя оболочка образована поверхностным антигеном вируса гепатита В - HВsAg.

На протяжении длительного времени считалось, что гепатоциты являются единственными клетками организма, где может происходить синтез вируса гепатита В. ДНК вируса проникает в гепатоцит. Нить вирусной ДНК, составляющая полное кольцо, разрушается, а составляющая часть кольца встраивается в геном гепатоцита. При синтезе белка на основе ДНК со встроенной вирусной частью синтезируется и белок для вируса, при этом белок, синтезированный на основе генома гепатоцита, также используется вирусом. С этим связан тип течения болезни: если встроившаяся часть ДНК была достаточно полным кольцом, то синтезированный для вируса белок имеет в себе не так уж много фрагментов, синтезированных на основе ДНК гепатоцита, а значит, достаточно генетически чужероден организму, и клетки иммунной системы быстро разрушают такие вирусы - имеет место так называемая молниеносная форма болезни. Это может показаться лёгким исходом, но следует иметь в виду, что синтезированный на основе испорченной вирусом ДНК белок встраивается в клеточную мембрану гепатоцита для последующего включения в состав вирусной оболочки; и клетки иммунной системы организма, реагируя на чужеродный белок вируса, разрушают и сам гепатоцит. Поэтому при синтезе достаточно чужеродного организму вирусного белка происходит массовая реакция клеток иммунной системы (в основном Т-киллеров) на гепатоциты с этим белком на поверхности и, как следствие, массовое разрушение гепатоцитов. Если же вирусная ДНК, встраивающаяся в геном гепатоцита, имела в себе достаточно большой дефект, то синтезированный на её основе белок похож на белки организма и реакция клеток иммунной системы не такая бурная - может произойти и хронизация процесса. Также, кроме реакции клеток иммунной системы на встроенные в мембрану гепатоцитов белки, содержащие синтезированный на ДНК вируса фрагмент, имеет место перекрёстная сенсибилизация клеток иммунной системы на собственные антигены гепатоцитов - как за счёт определённой схожести антигенов гепатоцитов и вируса, так и за счёт реакции клеток иммунной системы (как с вирусным белком, так и с белком гепатоцита, содержащим в себе вирусный белок).

С морфологических позиций гепатит рассматривается как диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся некрозами, гистио-лимфоплазмоцитарной инфильтрацией преимущественно портальных полей, гиперплазией звёздчатых ретикулоэндотелиоцитов, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией печёночных клеток. Следует подчеркнуть, что при хроническом гепатите возможно выраженное в большей или меньшей степени повреждение паренхимы и стромы печени. Идентификация последовательностей ДНК и белков вируса в клетках почек, селезёнки, поджелудочной железы, кожи, костного мозга и в клетках крови опровергло это положение. Вместе с тем доказано, что максимальная экспрессия генов вируса гепатита В, и прежде всего S-гена, происходит только в печени, возможно, под влиянием стероидных гормонов.

Одним из уникальных свойств вируса гепатита В является его взаимосвязь с развитием первичного рака печени. В настоящее время можно считать доказанной роль этого вируса в развитии опухоли. ВГВ может быть обнаружен в сыворотках крови и цитоплазме гепатоцитов больных острым и хроническим гепатитом, а также у носителей вируса.

При электронной микроскопии определяются две морфологические формы: частицы, имеющие оптически плотное ядро, содержащие ДНК ВГВ, и неполные частицы - без ДНК.

Ви́рус гепати́та B (англ.Hepatitis B virus, HBV) — ДНК-содержащий вирус из семейства гепаднавирусов, возбудитель вирусного гепатита B. В мире по различным оценкам от 3 до 6 % людей инфицировано вирусом гепатита B. Носительство вируса не обязательно сопровождается гепатитом, однако носитель вируса может заражать других людей.

Несмотря на то, что вирус гепатита B является ДНК-содержащим вирусом, в его жизненном цикле имеется РНК-стадия. После проникновения вируса в клетку вирусная ДНК перемещается в клеточное ядро и транскрибируется с образованием полноразмерной прегеномной РНК трёх мРНК меньшей длины. Синтезированные РНК перемещаются в цитоплазму, где мРНК транслируются и прегеномная РНК вместе с полимеразой упаковывается в белковую оболочку. Полимераза вируса гепатита B способна осуществлять обратную транскрипцию, и на матрице прегеномной РНК синтезируется вирусная минус-цепь, а на её матрице — плюс-цепь.Кроме того, геном вируса полностью или частично может интегрироваться в геном гепатоцита. При этом могут повреждаться гены гепатоцита, что приводит к раку печени.

Более 80 курсов для обучения Всего 20 минут в день на занятия Персональный преподаватель

Геном ретровирусов и вируса гепатита В на разных стадиях цикла размножения образован или РНК, или ДНК.

Ретровирусы . Ретровирусы имеют диплоидный геном, представленный двумя идентичными плюс-цепями РНК; вирусы содержат также ферменты - обратную транскриптазу и интегразу . Только у ретровирусов на матрице вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы синтезируется двухцепочечная ДНК - провирус . Затем провирус встраивается в хромосому клетки-хозяина. Интеграция провируса с клеточным геномом - обязательный этап жизненного цикла этих вирусов.

В геноме человека обнаружены нуклеотидные последовательности эндогенных ретровирусов, поэтому не исключено, что существуют пока неизвестные ретровирусы человека, способные к репродукции.

Транскрипцию интегрированного провируса с образованием мРНК и геномной РНК обеспечивает вирусный промотор. Транскрипция контролируется клеточными и вирусными регуляторными факторами.

Так, относящиеся к подсемейству Oncovirinae Т-лимфотропные вирусы человека типа 1 и 2 (возбудители тропического спастического парапареза и Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых ) помимо характерных для всех ретровирусов структурных белков, обратной транскриптазы, интегразы и белков внешней оболочки синтезируют также белок Tax и белок Rex , регулирующие транскрипцию и процессинг РНК.

У относящихся к подсемейству Lentivirinae ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в результате альтернативного сплайсинга образуются многочисленные мРНК, кодирующие регуляторные белок Tat , белок Rev , белок Nef , белок Vpr , белок Vpu (у ВИЧ-1) и белок Vif .

Сборка ретровирусов происходит вблизи клеточной мембраны. Нуклеокапсиды формируются из двух идентичных молекул РНК, включающих полный вирусный геном, клеточной тРНК и структурных белков, образующихся при разрезании полипротеина Gag . Внешнюю оболочку вирусы приобретают, отпочковываясь в участках клеточной мембраны, содержащих вирусные гликопротеиды.

Геном вируса гепатита В . Геном вируса гепатита В, относящегося к семейству гепаднавирусов , состоит из кольцевой частично двухцепочечной ДНК. Цепи ДНК ковалентно не замкнуты. После проникновения вируса в цитоплазму короткая цепь ДНК достраивается с помощью вирусной ДНК- полимеразы с образованием полностью двухцепочечной ДНК. Затем ковалентно замкнутая ДНК поступает в ядро и сохраняется там в виде эписомы . Здесь вирусная ДНК транскрибируется при участии клеточной РНК-полимеразы II с образованием полных РНК-копий генома и коротких мРНК. Полные РНК-копии генома, содержащие концевой повтор (то есть они длиннее исходной ДНК), 7-метилгуанозин на 5'-конце и полиаденилатный "хвост" на З'-конце, транспортируются в цитоплазму клетки и включаются в нуклеокапсид. Вирусная ДНК-полимераза, обладающая также активностью обратной транскриптазы, синтезирует на матрице РНК минус-цепь (кодирующую) ДНК, РНК разрушается и частично замещается короткой плюс-цепью (некодирующей) ДНК.

• О нас
  • О компании
  • Администрация
  • Наши представительства
    • Воронеж
      • пр-т Московский, 11
      • пр-т Революции, 1/1
      • пр-т Ленинский, 72
      • ул. Кольцовская, 68
      • пр-т Ленинский, 104/1
      • ул. Комиссаржевской, 5
      • пр-т Московский, 117 Б
      • ул. Минская, 43
      • ул. Писателя Маршака, 4
      • ул. Ростовская, 58/20
    • Борисоглебск
      • ул. Свободы,184
      • ул. Первомайская 88А
    • Бобров
      • ул. К-Маркса, 39
      • ул Парижской Коммуны, 64
    • Лиски
      • ул. Коммунистическая, 62
    • Таловая
      • ул Советская, 169
    • Бутурлиновка
      • ул. Блинова, 52
    • Россошь
      • пр-т Труда, 1Г
    • Липецк
      • ул.Вавилова, 12
      • ул.Ленина, 35
      • пр-т Победы, 106 А
    • Елец
      • ул. Гагарина, 5
    • Данков
      • ул. Строителей, 1
    • Грязи
      • ООО "ДентаВита"
    • Лебедянь
      • ул, Лермонтова 2а
    • Старый Оскол
      • б-р Дружбы, 4
    • Губкин
      • ул.Космонавтов, 10
      • ул.Дзержинского, 17
    • Ростов-на-Дону
      • пер. Днепровский, 122/1
      • ул. Мечникова, 144
      • ул. Миронова, 8
      • ул. 2-я Краснодарская, 147/3
    • Курск
      • ул. Ленина, 84
      • ул. Димитрова, 71
      • пр-т Дружбы, 13
      • ул. Кулакова, 7
      • ул. Ленина, 90/2
      • пр-т Победы, 26
    • Курчатов
      • ул. Энергетиков, 13а
    • Щигры
      • ул.Красная, д. 52
    • Рыльск
      • ул. Розы Люксембург, 76
    • Железногорск
      • ул. Ленина, 28/2
      • Алексеевский проезд, 1
    • Орёл
      • наб. Дубровинского, 96
      • ул. Комсомольская, 126
      • Бульвар Победы, 3
    • Белгород
      • ул. Преображенская, 89
      • ул. Садовая, 92
    • Ливны
      • ул. Дзержинского, 100
      • ул. М.Горького, д.44
    • Ефремов
      • ул. Мира, 2а
    • Таганрог
      • ул. Греческая, 106
    • Новомосковск
      • ул.Шахтеров, 26
    • Владимир
      • ул. Мира, 9
      • ул Диктора Левитана, 3
      • ул. Добросельская, 124
      • ул. Горького д.117
    • Ковров
      • пр-кт Ленина, д. 33
    • Каменск-Шахтинский
      • ул. Степинь, 2 А
    • Суджа
      • ул. Карла Маркса, 1
    • Льгов
      • ул. Красноармейская д.20
    • Шахты
      • улица Шевченко 153 ж
    • пгт Подгоренский
      • ул. Вокзальная, 49
    • Жердевка
      • ул. Первомайская, 148
  • Лаборатория
    • Фотогалерея
    • Сертификаты качества
  • Лицензии
    • ООО Медицинский центр "НМТ"
    • ООО МК "Медлайн"
    • ООО Компания "НМТ"
    • ООО ЛДЦ "Эскулап"
    • ООО "Стиль Медика"
    • ООО Хирургический центр "НМТ"
    • ООО ЛДЦ "НМТ"
    • ООО "ЭкспрессАнализ"
    • ООО "АПЕКСМЕД"
    • ООО "Центр Здоровья"
    • ООО "Медлайн"
  • Вакансии
• Пациентам
  • Новости
  • Статьи
  • Список исследований
  • Дисконтная программа
  • FAQ
  • Врачебный прием
    • Акушер-гинеколог
    • Аллерголог
    • Гастроэнтеролог (диетолог)
    • Гинеколог
    • Гинеколог-маммолог
    • Гинеколог-репродуктолог
    • Гинеколог-эндокринолог
    • Дерматовенеролог
    • Детский гинеколог
    • Иммунолог
    • Кардиолог
    • Косметолог
    • Массаж
    • Невролог
    • Оториноларинголог (ЛОР)
    • Офтальмолог
    • Терапевт
    • Педиатрия
    • Психотерапия
    • Ревматолог
    • УЗИ-специалисты
    • Уролог
    • Эндокринолог
    • Эффективное лечение боли
    • Физиотерапия
    • Центр правильного веса
    • Проктолог
  • Уголок потребителя
    • Специалисты
    • Обязательное уведомление
    • Закон о защите прав
    • Политика обработки ПДн
    • Договор
    • Налоговый вычет за лечение
    • Полис ОМС
    • Федеральная ПГГ
    • Акции
  • Covid-19
    • БЕСКОНТАКТНЫЙ заказ
    • Правила самостоятельного забора биологического материала
• Врачам
  • Врачам
  • Статьи
  • Новости медицины
• Контакты

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Инфекционные болезни сопровождают человека на протяжении всей истории, многие из них приобретают массовый характер. Повсеместное распространение инфекций во все времена не только приводило к гибели многих миллионов людей, но и было основной причиной малой продолжительности жизни. Бурное развитие медицинской науки в XIX и особенно XX веке привело к серьезным успехам в профилактике и лечении инфекционных заболеваний. Открытие антибиотиков, которое в свое время произвело настоящую революцию в лечении инфекционных болезней, заставило многих поверить в то, что окончательная победа человечества над микроорганизмами не за горами. Однако этой эйфории не суждено было продолжаться долго. Антибиотики, прекрасно справляющиеся со множеством заболеваний, вызываемых бактериями, оказались совершенно бессильны перед более мелкими и проще устроенными микроорганизмами - вирусами, вызывающими широчайший спектр патологических состояний. Среди многочисленных вирусных инфекций, к которым восприимчив человеческий организм, одно из ведущих мест (как по распространенности, так и по тяжести возможных последствий) занимают вирусные гепатиты.

Вирусный гепатит А

Вирусный гепатит В

Вирусный гепатит В (ВГВ)- опасное инфекционное заболевание, которое может привести к тяжелым последствиям, в том числе и к гибели заболевшего.
Вирус гепатита В устойчив во внешней среде и обладает очень высокой инфекционностью. Во внешней среде вирус может сохраняться около недели.
Источником инфекции является человек - больной острым или хроническим ВГВ или вирусоноситель. Передача вируса происходит при попадании заразного материала непосредственно в кровь инфицируемого и может реализоваться искусственными или естественными путями: парентеральным, половым, от матери к плоду.
Вирус, помимо крови, содержат и другие биологические жидкости и выделения - сперма, вагинальный секрет, слезы, пот, слюна, фекалии.
К естественным путям передачи вируса относится заражение при половом контакте, передача от матери ребенку, различные виды контакта в быту при попадании инфицированного биологического материала на поврежденные кожные покровы или слизистые оболочки.
Человек может инфицироваться при переливании крови или ее препаратов, при использовании медицинских инструментов, зараженных вирусом. К искусственным путям передачи вируса относят введение наркотиков, прокалывание мочек ушей и пирсинг, татуировки, маникюр, бритье, косметические манипуляции, если они проводятся инструментарием, не прошедшим должной обработки.
Восприимчивость к вирусу высокая. Вирус не передается при чихании, кашле, рукопожатии.
Своеобразие вируса гепатита В заключается в его способности встраивать свой генетический код в ДНК клеток печени инфицированного человека. При остром ВГВ в большинстве случаев процесс заканчивается полным удалением вируса из организма. Однако у части больных генетическая информация вируса остается в клетках печени, в этом случае формируется хронический ВГВ.
Инкубационный период при ВГВ составляет от 6 недель до 6 месяцев. Проявления острого ВГВ похожи на проявления других вирусных гепатитов, и установить этиологию гепатита позволяют только лабораторные исследования на маркеры гепатита В.
Острый ВГВ может протекать как в классической желтушной форме, так и в безжелтушной или бессимптомной, когда при нормальном самочувствии изменяются показатели биохимического анализа крови. Острый ВГВ может привести к гибели больного, это обычно случается при развитии молниеносных форм гепатита, сопровождающихся массивной гибелью печеночных клеток и печеночной недостаточностью. Молниеносные формы встречаются редко. У новорожденных и детей ВГВ часто протекает бессимптомно, без желтухи, но у большинства приводит к хроническому носительству вируса или хроническому гепатиту. У взрослых желтушные формы встречаются чаще, а риск хронизации ниже. Безжелтушные и бессимптомные формы острого ВГВ более склонны к хронизации. По мнению ряда исследователей, число носителей вируса гепатита В в 100-200 раз превышает число больных с диагностированной формой инфекции. Причем носительство вируса даже при отсутствии проявлений и сдвигов в анализах отнюдь не является безопасным. В последнее время появляются данные о том, что риск такого грозного последствия ВГВ, как рак печени, повышается не только при хроническом ВГВ, но и при бессимптомном носительстве.
Хронический ВГВ имеет фазовое течение. Фаза репликации - размножения вируса - может сменяться фазой интеграции, когда вирус не размножается, а его генетический код сохраняется в ДНК клеток печени больного. Более чем в половине случаев хронический ВГВ имеет благоприятное течение и не сопровождается выраженным нарушением функций печени. Такой гепатит прогрессирует медленно, вероятность его перехода в цирроз составляет около 5-10%. При активном, прогрессирующем течении заболевания, когда активность печеночных ферментов постоянно значительно выше нормы, риск развития цирроза может превышать 20%. Первичный рак печени может возникнуть у 10% больных с циррозом. Частота формирования неблагоприятных исходов хронического гепатита увеличивается при наличии других факторов, неблагоприятно воздействующих на печень (злоупотребление алкоголем, другие заболевания печени, смешанная инфекция несколькими вирусами).
Из-за способности вируса гепатита В к сохранению своей генетической информации внутри клеток печени никогда нельзя сказать с уверенностью, что хронический ВГВ вылечен полностью, то есть достигнуто полное удаление вируса из организма. Даже после периода длительного отсутствия размножения вируса оно может восстановиться. Поэтому больные ВГВ должны находиться под постоянным наблюдением врача.
Диагностика ВГВ включает биохимическое исследование крови и обнаружение маркеров гепатита В - вирусных белков и антител к ним, появляющихся в крови в разных сочетаниях в зависимости от стадии инфекции. Современная лабораторная диагностика позволяет определять и ДНК вируса с помощью полимеразной цепной реакции, что необходимо для решения вопроса о необходимости назначения противовирусной терапии и контроля за ее эффективностью. Присутствие в крови вирусной ДНК является свидетельством размножения вируса. Определяя количество вирусной ДНК, можно судить об интенсивности размножения вируса и следить за эффективностью лечения.
Лечение ВГВ зависит от формы, стадии заболевания, состояния функций печени, активности размножения вируса.
Острый ВГВ обычно проходит без применения противовирусных препаратов. Его лечение в основном направлено на удаление токсинов и создание щадящих условий для печени (диета, ограничение физических и психических нагрузок).
Лечение хронического ВГВ представляет собой нелегкую задачу. При наличии размножения вируса и изменения печеночных проб назначается специфическая терапия, обычно включающая два препарата - синтетический аналог нуклеозидов и интерферон для парентерального введения. Противовирусная терапия продолжается длительно, от 6 месяцев до нескольких лет. Добиться полного удаления вируса из организма удается далеко не всегда, но в большинстве случаев противовирусная терапия замедляет скорость размножения вируса, способствует восстановлению функций печени, снижает риск формирования цирроза. Во время лечения пациент должен регулярно делать лабораторные исследования - биохимические анализы для слежения за функциональным состоянием печени, полимеразную цепную реакцию на ДНК вируса гепатита В, в том числе с определением количества вирусной ДНК (вирусной нагрузки) для оценки эффективности терапии. Необходим также общий анализ крови с определением лейкоцитов и тромбоцитов, так как лечение интерферонами может приводить к снижению этих показателей, что требует своевременной коррекции терапевтической схемы.
Профилактика ВГВ на современном этапе развития медицины, к счастью, стала реальностью. Созданные относительно недавно вакцины надежно защищают от заражения ВГВ, являясь при этом достаточно безопасными. И если по отношению к необходимости вакцинации от каких-либо других инфекций еще можно допустить существование разных точек зрения, то, когда речь заходит о гепатите В, двух мнений быть не может - вакцинация необходима. Опасность заболевания и его последствий несопоставима с риском поствакцинальных осложнений. Привиться от ВГВ может каждый (конечно, с учетом индивидуальных противопоказаний). Перед прививкой необходимо пройти лабораторное обследование, чтобы исключить перенесенный в прошлом бессимптомный ВГВ (среди маркеров ВГВ есть показатели, которые после перенесенной инфекции остаются пожизненно положительными). После полного курса вакцинации с помощью лабораторных исследований стоит проверить, сформировался ли полноценный иммунитет.

Гепатит С - это вирусное воспаление печени, очень плохо поддающееся лечению. Теперь датские ученые предложили совершенно новый подход к терапии этого тяжелого инфекционного заболевания.

Вирус гепатита С под растровым электронным микроскопом

Долгое время генетики уделяли практически все свое внимание изучению ДНК, то есть дезоксирибонуклеиновой кислоты, вещества, молекулы которого могут кодировать наследственную информации в клетках живых организмов. Однако в последние годы ученые все более пристально всматриваются в родственное ДНК вещество - РНК, то есть рибонуклеиновую кислоту.

Собственно, само по себе это вещество известно очень давно, но долгое время считалось, что оно служит всего лишь матрицей для синтеза белков, посредником в передаче информации от генов, то есть кодирующих участков молекулы ДНК, к белкам. Однако затем выяснилось, что этим функции РНК в клетке отнюдь не исчерпываются. Так, оказалось, что наряду с РНК-посредниками, или матричными РНК, существуют и рибосомные РНК, и РНК-переносчики, или транспортные РНК.

Помимо этих основных видов РНК, были открыты и другие разновидности рибонуклеиновых кислот, прежде всего, так называемые малые РНК. Одно из исследований в этой области даже удостоилось в 2006 году Нобелевской премии по медицине. Эти молекулы РНК, состоящие не более чем из 300 нуклеотидов, выполняют в клетке множество специфических регулирующих функций, многие из которых еще и сегодня остаются неизвестными науке. Но зато те, что известны, уже начинают использоваться фармацевтическими фирмами.

В частности, датская компания Santaris разработала субстанцию, эффективно подавляющую вирус гепатита С. Вирусам, как правило, свойственна большая избирательность в том, что касается клеток-хозяев. Не является исключением и вирус гепатита С - он может размножаться только в клетках печеночной ткани. "Вирусу гепатита С необходима для размножения одна вполне определенная молекула, синтезируемая только клетками печени, - говорит Хенрик Эрум (Henrik Ørum), научный руководитель компании Santaris. - Эта молекула - микроРНК-122. Без нее вирус гепатита С размножаться не может, поэтому он и поражает исключительно клетки печени, поскольку только они вырабатывают эту молекулу".

Правда, детали механизма, посредством которого микроРНК-122 способствует размножению вируса (или, возможно, защищает его от иммунной системы человека), пока неясны. Однако уже известно, что эта микромолекула непосредственно встраивается в наследственный материал вируса, состоящий также из РНК. "В молекуле вирусной РНК есть два участка, к которым всегда "причаливает" микроРНК-122, - поясняет Хенрик Эрум. - Без этой связи вирус не может запустить синтез жизненно важных белков". Эти белки необходимы ему как стройматериал для оболочек, их отсутствие лишает вирус способности к размножению.

В здоровой печени микроРНК-122 выполняет важную роль, следя за тем, чтобы белки синтезировались в клетке в должном количестве. "МикроРНК-122 участвует в регуляции активности очень многих генов, - говорит Хенрик Эрум. - Прежде всего, речь идет о генах, связанных с обменом жиров, с поддержанием оптимального уровня холестерина в крови. Если, например, в здоровой печени заблокировать микроРНК-122, уровень холестерина снижается".

От мышей - к обезьянам

Но это в здоровой печени. Если же печень поражена вирусом гепатита С, тут уж не до поддержания оптимального уровня холестерина, гораздо важнее прервать размножение патогена. Это соображение и побудило датских исследователей разработать вещество, блокирующее микроРНК-122. Пока эта субстанция не получила торгового названия и фигурирует под рабочим обозначением SPC3649. Она представляет собой короткий фрагмент искусственной ДНК и выполняет функцию своего рода "заглушки": связывается с микроРНК-122 и тем самым препятствует ее встраиванию в геном вируса.

Вещество разрабатывалось в опытах на мышах, но грызуны, как известно, не болеют гепатитом С, поэтому теперь препарат был испытан на четырех шимпанзе, инфицированных вирусом и страдавших хроническим гепатитом С. Три месяца инъекций привели к тому, что уровень содержания вирусов в организме животных снизился в 1000 раз. "Но и после завершения испытаний мы не зарегистрировали сколько-нибудь значительного повышения этого показателя, - говорит Хенрик Эрум. - Даже два месяца спустя вирус едва обнаруживался в крови животных. И серьезных побочных реакций мы не отметили. А главное - за все время терапии не возникло резистентных вирусов. Вот это действительно сенсация".

Сегодня стандартное лечение гепатита С состоит в комбинированном приеме двух медикаментов - иммунного гормона интерферона и противовирусного препарата рибавирина. Однако такая терапия оказывается эффективной лишь в 50 процентах случаев. Кроме того, эти медикаменты (особенно интерферон) часто вызывают тяжелые побочные реакции. А ведь полный курс терапии занимает от полугода до года.

Есть, правда, препараты новейшего поколения, блокирующие те ферменты, которые необходимы вирусу для размножения, но к этим медикаментам вирус гепатита С быстро становится резистентным. Именно поэтому результаты испытаний новой субстанции вселяют в ученых оптимизм. Не исключено, что SPC3649 сможет заменить интерферон в стандартной комбинированной терапии. "Мы находимся в самом начале пути, - говорит Хенрик Эрум. - До допуска в качестве медикамента может произойти все что угодно. В фармацевтике не бывает гарантированного успеха. Но пока дело представляется весьма перспективным".

Клинические испытания нового препарата на людях, страдающих гепатитом С в хронической форме, уже начались. Но судить об их результатах можно будет не раньше чем через год.

Вирус гепатита В — один из мельчайших оболочечных вирусов человека. Его вирион (частица Дейна) имеет сферическую форму диаметром 40—45 нм. Под электронным микроскопом в вирионах отчетливо видны сердцевина (кор, т.е. нуклеокапсид) и наружная липопротеиновая оболочка (суперкапсид) (рис. 2).

Рис. 2. Вирион вируса гепатита В (частица Дейна) и HВsAg-частицы:
а — принцип строения; б — электронограмма крови больного

Вирусные белки. Вирус обладает пятью белковыми антигенами: HBsAg, HbcAg, HBeAg, HBxAg и HBpol.

HBsAg (устар. австралийский антиген) — поверхностный антиген (s от англ. surface — поверхность). Обеспечивает избирательное прикрепление вируса к мембране гепатоцитов, возможно за счет связывания с полимеризованным сывороточным альбумином.

HBsAg cодержит протективные В-эпитопы и индуцирует синтез антител, блокирующих прикрепление вируса к рецепторам гепатоцитов. Синтезируется в избытке (особенно при интегративной инфекции — см. ниже) и в значительных количествах секретируется в кровь, где определяется не только в структуре вирионов, но и в виде свободных агрегатов (сферические частицы, филаменты), состоящих из S- и L-белков. Их количество во много раз превосходит число полноценных вирионов, достигая 10 12 в 1 мкл сыворотки (см. рис. 2).

По HВsAg-эпитопным особенностям дифференцируют четыре основных HBV-серовара, которые используются как эпидмаркеры. По меньшей мере один из эпитопов (a) является общим для всех штаммов вируса, что обеспечивает возможность универсальной диагностики, основанной на выявлении HВsAg в сыворотке, а также применение стандартной HВsAg-вакцины для профилактики гепатита В.

HВcAg, или кор-антиген — главный белок HBV-нуклеокапсида, или сердцевины (англ. core — сердцевина). Кодируется c-геном, к которому прилежит небольшой, но функционально значимый фрагмент ДНК — пре-c. От того, с какого участка пре-c начинается транскрипция мРНК, зависит качество и судьба НВсAg. Один из его вариантов входит в состав вирионного нуклеокапсида, другой (гидрофобный) включается в клеточные мембраны и служит объектом для распознания и атаки Т-лимфоцитами. В кровь не секретируется и в свободном состоянии не определяется.

HBeAg — важный для диагностики (и, по-видимому, для репликации вируса) продукт c-гена (англ. envelope — оболочка). Образуется в результате протеолиза (возможно, аутопротеолиза) кор-антигена, встроенного в клеточные мембраны. Отличается от последнего по В-эпитопам (т.е. к каждому из них образуются собственные антитела), но содержит общие с ним Т-эпитопы. Не входит в состав вириона, а выделяется в кровь, где его содержание коррелирует с активностью вирусной репликации.

HBхAg — неструктурный белок. Определяется в сыворотке и печени при высоком уровне вирусной репликации. Выполняет функции трансактиватора вирусных и клеточных генов, способствуя развитию патологического процесса в печени. Его производные определяются в мембране гепатоцитов почти у половины больных хроническим гепатитом, являясь объектом для цитотоксических Т-лимфоцитов. Полагают, что наряду с инсерционным мутагенезом (результат внедрения/инсерции вирусного генома в хромосомы клетки) HBxAg участвует в индукции злокачественного перерождения HBV-инфицированных гепатоцитов, активируя клеточные онкогены и блокируя антионкогенные (апоптозиндуцирующие) белки, в частности р53.

HBVpol (полимераза) — полифункциональный фермент, входящий в состав HBV-сердцевины. Продукт самого крупного, р-гена, перекрывающего s- и c-локусы. Обладает активностью ДНК-полимеразы, обратной транскриптазы и РНК-азы (см. ниже). Играет ключевую роль на всех этапах репликации вируса.

Геном. Геном гепаднавирусов устроен своеобразно. Он состоит из двух ковалентно незамкнутых нитей ДНК, одна из которых (плюс-нить) не достроена, т.е. короче другой (минус-нити) на 20—30%. Ликвидация этого дефекта является обязательным этапом репликации вируса и обеспечивается вирионной ДНК-полимеразой после проникновения вируса в ядро гепатоцитов. Каждому из главных вирусных белков соответствует открытая рамка считывания (фактически ген), но небольшой размер генома (3,2 кбайт, т.е. меньше, чем у любого из известных вирусов с двухспиральной ДНК) не позволяет синтезировать даже столь скромный набор антигенов без дополнительных ухищрений, нацеленных на увеличение генетической емкости ДНК. Это достигается путем транскрипции с перекрывающихся областей ДНК (перехлест генов) и сдвига рамок трансляции мРНК-транскриптов. Кроме того, синтезированные полипептиды подвергаются посттрансляционным модификациям (ограниченному протеолизу, гликозилированию), меняющим их структуру и функции.

Репликативная инфекция. Репликация HBV происходит необычно. Это единственный из ДНК-вирусов человека, который реплицируется с подключением механизма обратной транскрипции по схеме ДНК—РНК—ДНК (рис. 3). После достраивания в ядре дефектной ДНК-нити она используется клеточной РНК-полимеразой в качестве матрицы для синтеза полной РНК-копии — прегенома (pgRNA). Одновременно образуются и более короткие РНК, которые подвергаются трансляции, обеспечивая синтез вирусных белков. pgRNA транспортируется в цитоплазму и после объединения с капсидом переписывается в ДНК, т.е. подвергается обратной транскрипции. РНК разрушается, и на свободных участках ДНК строится вторая (дефектная) ДНК-нить.

Рис. 3. Репликация вируса гепатита В. После вхождения в клетку ДНК-геном подвергается созреванию (достраивание дефектной ДНК) и транскрипции минус-нити в ядре гепатоцита. Короткие РНК-транскрипты транслируются в цитоплазме с образованием вирусных антигенов. Полный РНК-транскрипт включается в состав созревающего нуклеокапсида (кора) с образованием репликативных комплексов. Вслед за обратной транскрипцией прегеномной РНК следует синтез второй ДНК-нити, сборка и высвобождение вируса из инфицированной клетки

Все перечисленные этапы (достраивание дефектной ДНК-нити, обратная транскрипция, разрушение pgRNA, синтез дефектной ДНК-нити) обеспечиваются общим ферментом — вирионной полимеразой. Полифункциональность снижает точность ферментативных реакций. Весомость ошибок возрастает, если они (как в данном случае) допускаются при репликации. С этим, в частности, может быть связана высокая мутационная изменчивость HBV, которая накладывает серьезный отпечаток на взаимоотношения с хозяином. Механизм обратной транскрипции сближает гепаднавирусы с ретровирусами. По этой причине их даже предложено называть параретровирусами.

Процесс репликации заканчивается сборкой суперкапсида. Кор одевается наружной оболочкой, используя для этого внутриклеточные мембраны аппарата Гольджи с встроенными в них HВsAg (S, L и М), и высвобождается из клетки.

Интегративная инфекция. Кроме репликативной инфекции, которая ведет к воспроизведению вирионов, вирус гепатита В имеет в арсенале еще одну стратегию — он охотно встраивает свою ДНК в геном зараженной клетки, используя ее как прикрытие. Этот механизм, хорошо известный в вирусологии, носит название интегративной вирогении. Не обеспечивая репродукции (хотя такая возможность остается), он способствует длительному сохранению (персистенции) вируса в инфицированных клетках, что поддерживает его патогенетический потенциал. Экспрессия вирусных генов блокируется; исключение составляют s- и, по-видимому, x-гены. Транскрипция s-гена даже усиливается, если он попадает под контроль клеточных генов-промоторов. Образующийся в избытке HBsAg не накапливается в гепатоцитах, а в больших количествах выделяется в кровь. При хроническом гепатите репликативная и интегративная инфекции развиваются параллельно, но со временем верх берет интегративный компонент, который существенно влияет на развитие цирроза печени и первичной гепатомы.