Вирус эпштейна-барр 6 типа у взрослых
Комплексное исследование, направленное на обнаружение генетического материала (ДНК) цитомегаловируса, вирус Эпштейна - Барр, вируса герпеса человека 6-го типа методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Биоптат, ликвор, мазок из зева, мазок из носа, слюну, кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Не принимать пищу в течение 8 часов перед исследованием, можно пить чистую негазированную воду.
- Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
- Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.
Общая информация об исследовании
Цитомегаловирус, вирус Эпштейна - Барр, вирус герпеса человека 6-го типа являются представителями семейства герпес-вирусов. Они обладают высокой патогенностью для человека, имеют способность к длительному латентному существованию, к персистенции в организме человека и могут вызывать заболевания с различными клиническими проявлениями.
Цитомегаловирус (Cytomegalovirus) относится к семейству герпес-вирусов человека и является возбудителем цитомегаловирусной инфекции. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – это широко распространенная инфекция человека, характеризующаяся легким, бессимптомным течением у людей в обычных условиях и с нормально функционирующей иммунной системой. Особое клиническое значение она приобретает у лиц с патологией иммунной системы, иммунодефицитными состояниями и у беременных женщин из-за риска внутриутробного инфицирования плода.
Источником инфекции является человек, выделяющий вирус через различные биологические жидкости. К ним относятся кровь, слюна, моча, грудное молоко, цервикальный и вагинальный секрет, семенная жидкость, ликвор, содержимое желудочно-кишечного тракта и прочие секреты. Инфекция передается воздушно-капельным, контактным, половым путем, в результате переливания крови от инфицированного донора. Возможно также заражение при трансплантации органов и вертикальный путь передачи, от инфицированной женщины к ребенку во время беременности или родов. Длительность инкубационного периода заболевания часто установить невозможно, так как большинство клинических случаев не распознается и протекает в латентной, бессимптомной, форме.
Вирус Эпштейна – Барр (EBV) относится к семейству герпес-вирусов (Herpesviridae) человека 4-й группы. Он представляет собой ДНК-содержащий лимфопролиферативный вирус. Его основной особенностью является способность реплицироваться преимущественно в В-лимфоцитах без последующего разрушения клеток. Помимо этого, вирус может инфицировать Т-лимфоциты и эпителиальные клетки.
Источником инфекции является больной человек или вирусоноситель. Путь передачи вируса – преимущественно воздушно-капельный. У 90-95 % населения некоторых стран выявляются антитела к антигенам вируса, что свидетельствует о предшествующем инфицировании вирусом. Острая инфекция обычно протекает бессимптомно у детей с нормально функционирующей иммунной системой, клинически проявляясь в виде инфекционного мононуклеоза у 30-50 % иммунокомпетентных подростков и взрослых. При патологиях иммунной системы, иммунодефицитных состояниях, при применении иммуносупрессивных препаратов возможно развитие разнообразных патологических процессов и заболеваний, вызванных вирусом Эпштейна – Барр. Также вирус обнаруживается у пациентов при некоторых аутоиммунных заболеваниях, синдроме хронической усталости.
Инфекционный мононуклеоз – это острое вирусное заболевание, причиной которого является вирус Эпштейна – Барр. Инкубационный период заболевания составляет в среднем 5-14 дней, иногда до 30 дней. К клиническим проявлениям заболевания относятся лихорадка, головная боль, поражение зева, нёбных, глоточных миндалин, лимфатических узлов, увеличение печени и селезенки. К осложнениям инфекционного мононуклеоза относятся отиты, синуситы, паратонзиллиты, пневмонии, гепатиты.
Вирус герпеса человека типа 6 (ВГЧ-6) представляет собой ДНК-содержащий вирус, относящийся к семейству герпес-вирусов человека. Он способен к репликации в Т-лимфоцитах, но может быть обнаружен в В-лимфоцитах, моноцитах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах и ряде других. Источником инфекции является больной человек или вирусоноситель. Путь передачи вируса преимущественно воздушно-капельный. Возможна передача вируса вертикальным путем от матери к плоду во время беременности, при гемотрансфузиях, во время операций и при трансплантации органов.
Вирус способен проникать в лимфатическую систему и вызывать заболевания с разнообразной клинической симптоматикой. Чаще всего патологический процесс, вызванный ВГЧ-6, развивается у лиц с патологией иммунной системы, иммунодефицитными состояниями, в частности при ВИЧ-инфекции, при применении иммуносупрессивной терапии, после трансплантации органов, при аутоиммунных заболеваниях.
В большинстве случаев инфекция, вызванная ВГЧ-6, протекает бессимптомно. К основным клиническим проявлениям относятся лихорадка, экзантема в виде эритематозных пятен или пятнисто-папулезной сыпи. В некоторых случаях возможно развитие осложнений со стороны центральной нервной системы: судороги, энцефалит, менингоэнцефалит, серозный менингит. Осложнения: лимфаденопатии, пневмония, гепатит, энцефалит.
Диагностика вирусной инфекции, вызванной представленными вирусами, является комплексной и основана на оценке клинических проявлений заболеваний и лабораторных методов диагностики. Современные методы лабораторной диагностики играют важную роль в диагностики герпес-вирусных инфекций, особенно на ранних стадиях инфекционного процесса.
Когда назначается исследование?
- При диагностике и дифференциальной диагностике инфекций, вызванных герпес-вирусами.
- При клинических проявлениях заболеваний, вызванных цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна - Барр, вирусом герпеса человека 6-го типа, или при их бессимптомном, латентном течении.
- При обследовании женщин, планирующих беременность, и женщин при патологиях имеющейся беременности.
- При комплексном обследовании пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и гемобластозами.
- При обследовании реципиентов органов и тканей до и после трансплантации, при проведении иммуносупрессивной терапии.
- При диагностике вирус-ассоциированных заболеваний у ВИЧ-инфицированных и при других иммунодефицитных состояниях.
- При контроле за эффективностью проведенного лечения противовирусными препаратами.
Что означают результаты?
ДНК CMV концентрация: не обнаружено.
ДНК EBV концентрация: не обнаружено.
ДНК HHV6 концентрация: не обнаружено.
Причины положительного результата:
- Инфицирование цитомегаловирусом или носительство вируса.
- Инфицирование вирусом Эпштейна – Барр или носительство вируса.
- Инфицирование вирусом герпеса человека 6-го типа или носительство вируса.
Причины отрицательного результата:
- Отсутствие инфицирования цитомегаловирусом;
- Отсутствие инфицирования вирусом Эпштейна – Барр;
- Отсутствие инфицирования вирусом герпеса человека 6-го типа.
Что может влиять на результат?
Длительное хранение материала до его поступления в лабораторию, замораживание биоматериала или его термическая обработка, загрязнение биоматериала посторонними молекулами ДНК.
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Новосад Е.В., Шамшева О.В., Львов Н.Д., Мельниченко А.В., Егорова Н.Ю.
Под наблюдением находились 159 детей с инфекционным мононуклеозом (ИМ) в возрасте от 8 мес. до 14 лет. У 83 из них диагностирован Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз (ЭБВМ), у 32 вирус герпеса человека-6 мононуклеоз (ВГЧ-6М), у 3 -цитомегаловирусный мононуклеоз (ЦМВМ), у 41 смешанный мононуклеоз. Выявлены клинико-лабораторные особенности ВГЧ-6М. Показано, что ВГЧ-6М встречается как микст инфекция в 22% и моноинфекция в 20% случаев. Установлено, что для диагностики ИМ необходимо обязательное обследование на маркеры герпесов 4, 5 и 6 типов с использованием методов ПЦР и ИФА.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Новосад Е.В., Шамшева О.В., Львов Н.Д., Мельниченко А.В., Егорова Н.Ю.
Infectious mononucleosis, associated with herpes virus type 6
1 59 children with infectious mononucleosis
ИНФЕКЦИОННЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ, ассоциированный с вирусом ГЕРПЕСА 6 ТИПА
Е. В. Новосдд, О. В. Шамшева, Н. Д. Львов, А. В. Мельниченко, Н. Ю. Егорова, Г. В. Михайловская, А. А. Никитина, Т. П. Зоненшайн
ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава,
Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского PAMk
ФГУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва
Под наблюдением находились 159 детей с инфекционным мононуклеозом (ИМ) в возрасте от 8 мес. до 14 лет. У 83 из них диагностирован Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз (ЭБВМ), у 32 — вирус герпеса человека-6 мононуклеоз (ВГЧ-6М), у 3 — цитомегаловирусный мононуклеоз (ЦМВМ), у 41 — смешанный мононуклеоз. Выявлены клинико-лабораторные особенности ВГЧ-6М. Показано, что ВГЧ-6М встречается как микст инфекция в 22% и моноинфекция — в 20% случаев. Установлено, что для диагностики ИМ необходимо обязательное обследование на маркеры герпесов 4, 5 и 6 типов с использованием методов ПЦР и ИФА. Ключевые слова: инфекционный мононуклеоз, вирусы герпеса 4, 5, 6 типов, дети
Infectious mononucleosis, associated with herpes virus type 6
Ye. V. Novosad, O. V. Snamsneva, N. D. Lvov, A. V. Melnichenko, N. Yu. Yegorova, G. V. Mikhaylovskaja, A. A. Nikitina, Т. P. Zonenshayn
COB VPD Russian State MedicaL University Ministry of Pubuc Heaun of Russian FedeRAtion,
D. I. Ivanovsky Institute of Virology Russian Academy of Medical Sciences,
FederaL State Institution of Science CentraL Scientific Research Institute of EpidemioLogy, Moscow
159 children with infectious mononucleosis (IM) aged from 8 months until 14 years were observed. 83 of them were diagnosed with Epstein-Barr virus-induced infectious mononucleosis (EBV-M), 32 — with human herpes virus type 6 induced mononucleosis (HHV-6M), 3 — with cytomegalovirus induced mononucleosis (CMV-M), 41 — with mixed mononucleosis. Clinical laboratory properties of HHV-6M were made out. It is evidenced that HHV-6M is encountered as mixed infection in 22 % cases and a monoinfection — in 20 % cases. It is assumed that for diagnostics of IM it is obligatory to be examined for viral infection markers types 4, 5 and 6 using PCR and ELISA methods.
Key words: infectious mononucleosis, herpes viruses types 4, 5, 6, children
Последнее время большой интерес исследователей вызывает относительно новый представитель семейства герпесвирусов — вирус герпеса человека 6.
Вирус был выделен в 1986 г. группой американских ученых из лимфоцитов периферической крови больных, страдающих лимфопролиферативными заболеваниями, в том числе СПИДом. Он получил название человеческого В-лимфотропного вируса (ЧВЛВ) из-за избирательного инфицирования В-лимфоцитов. В 1987—1988 гг., когда был доказан тропизм выделенных вирусов к Т-лимфоцитам и клеткам моноцитарно-макрофагально-го ряда, вирус получил название вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) [1 ]. ВГЧ-6 относится к подсемейству в-Негрезу1псСае, роду Козео/оу/гиз. Вирусы в-Негрезу1п-с!ае, куда также входят ЦМВ и ВГЧ-7, обладают менее выраженной цитопатичностью и длительным циклом репликации в отличие от альфа-герпесвирусов; поражают различные типы клеток, вызывают иммуносупрессив-ные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистентная инфекция. Резервуаром латентной инфекции являются слюнные железы и ткани мозга, также моноциты и клетки-предшедственники костного мозга [2].
ВГЧ-6 имеет два варианта А и В, нуклеотидная последовательность которых идентична на 90%. ВГЧ-6В вызывает внезапную экзантему, в то время как этиологическая роль ВГЧ-6 А еще не определена [1—3].
Сероэпидемиологические исследования показали, что ВГЧ-6 распространен повсеместно. Инфицирова-
Новосад Екатерина Викторовна — аспирант кафедры инфекционных болезней у детей РГМУ, т. (495) 236-25-51
ние, как правило, происходит в первые годы жизни. Высокий процент серонегативных среди детей первых месяцев жизни, по видимому, связан с циркуляцией материнских антител [2, 3].
Источником инфекции является больной манифестной формой или бессимптомные носители этого вируса. Частое обнаружение ВГЧ-6 в слюне практически здоровых людей свидетельствует о воздушно-капельном пути передачи инфекции. Вирус передается также половым путем, через сперму инфицированных лиц, при переливании крови и пересадке органов от инфицированных доноров. Возможна вертикальная передача ВГЧ-6 от инфицированной женщины плоду, а также после родов, однако в последнем случае фактором передачи является не грудное молоко, а слюна [3].
90% инфицированных клеток представлено Т- лимфоцитами с детерминантами СД3+ и СД4+. Кроме того, ВГЧ-6 способен инфицировать В-лимфоциты и размножаться в них, а также лимфоциты с маркерами СД2+, СД5+, СД7+ разного возраста. Вирус способен инфицировать глиальные клетки, клетки костного мозга, крови, пуповины, фибробласты, печеночные клетки, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, эмбриональные аст-роциты, олигодендроциты [2—5].
Спектр заболеваний, связанных с ВГЧ-6 довольно широк: внезапная экзантема, лихорадка у детей раннего возраста; поражение ЦНС (энцефалит, менингоэнцефа-лит, церебеллит); острые гепатиты, в том числе злокачественные формы с фульминантным течением.
Острая ВГЧ-6-инфекция может протекать с высокой лихорадкой без видимого очага инфекции; имеются данные, указывающие на участие ВГЧ-6 в развитии злокачественной В-клеточной лимфомы, саркоидоза, синдрома
■ Е. В. Новослл и др. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа
Шегрена, лимфогранулематоза, рассеянного склероза, аутоиммунного тириоидита [1, 4—6].
Тропность ВГЧ-6 к лимфоидным и глиальным клеткам указывает на его возможное этиологическое значение в индукции лимфопролиферативных клеток, в том числе инфекционного мононуклеоза (ИМ).
По данным КатягинойМ. Г. (1999), Steeper G. (1990) около 12—30% случаев инфекционного мононуклеоза приходится на ВГЧ-6 [7, 8]. В настоящее время хорошо изучена клиника Эпштейна-Барр вирусного ИМ, в то время как клинико-лабораторная характеристика ИМ, ассоциированного с ВГЧ-6, представляет определенные трудности.
Целью работы было изучение особенностей клиники и течения инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом герпеса человека 6 типа.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 1 59 детей с ИМ в возрасте от 8 месяцев до 14 лет. Исследования проводились на базе 4-го ангиозно-диагностического отделения ИКБ № 1 и на базах МДГКБ в период с 2004 по 2007 гг.
Всем больным проводились следующие исследования: общий анализ крови (атипичные мононуклеары, лимфо-моноцитоз), биохимическое исследование крови (билирубин, тимоловая проба, АлТ и АсТ), реакция латекс-агглютинации на выявление гетерофильных антител (ЛАИМ). Для уточнения этиологии ИМ исследовалась сыворотка крови методом ИФА на определение специфических антител IgG и IgM к ВГЧ-6 и ЦМВ, IgG и IgM к кап-сидному антигену ЭБВ (VCA), IgG к раннему (ЕА) и IgG к ядерному антигенам (EBNA). Методом ПЦР определялась ДНК вирусов ВГЧ-6, ЭБВ и ЦМВ в лейкоцитах крови.
При необходимости определялись антитела к вирусам респираторной группы в парных сыворотках, либо РИФ в мазках из носоглотки.
Результаты и их обсуждение
По совокупности клинико-анамнестических и лабораторных данных у 83 больных (52%) был диагностирован Эпштейна-Барр вирусный мононуклеоз (ЭБВМ), у 32 (20%) — вирус герпеса-6 мононуклеоз (ВГЧ-6М), у 3 (2%) — цитомегаловирусный мононуклеоз (ЦМВМ), у 41 больных (26%) — смешанный мононуклеоз. При этом сочетанный ВГЧ-6 + ЭБВ вирусный мононуклеоз наблюдался у 29 детей (18,2%), ЭБВ + ЦМВ — у 6 (3,8%), ВГЧ-6 + ЭБВ + ЦМВ — у 4 (2,5%), ВГЧ-6 + ЦМВ — у 2 (1,2%) (рис. 1).
Течение ВГЧ-6-моноинфекции было подтверждено наличием ДНК вируса в крови и антител класса IgM + IgG к ВГЧ-6. Среди заболевших преобладали дети дошкольного возраста от 3 до 6 лет. Мальчиков было в 1,5 раза больше, чем девочек (20 и 12 соответственно). В 62,5% случаев при поступлении был выставлен диагноз ОРВИ или ОРВИ с осложнениями (лакунарная ангина, отит, шейный лимфаденит, гайморит).
Рисунок 1. Этиологическая структура инфекционного мононуклеоза у детей от 8 мес. до 14 лет, n = 159
Также как и при ЭБВМ заболевание, ассоциированное с ВГЧ-6, в большинстве случаев (90,6%) начиналось остро, с подъема температуры до высоких значений (71,9%); симптомы умеренной интоксикации в виде вялости, снижения аппетита, сохранявшиеся до нормализации температуры (в среднем на 7 день), были отмечены у 12 из 32 больных (37,5%).
Ведущими и наиболее часто встречающимися симптомами были: лимфаденопатия (100%), гепатомегалия (87,5%), поражение ротоглотки (62%) и носоглотки (87,5%), спле-номегалия (53%), сыпь (18%). В ряде случаев ИМ протекал с кашлем (40%), осиплостью голоса (12,5%), отитом (15,6%) и обструктивным синдромом (6,3%) (рис. 2).
Увеличение лимфатических узлов затрагивало в основном шейные и тонзилярные группы, нередко подчелюстные, и в половине случаев было умеренным (до 1,5 см). Лишь в 9,4% случаев заднешейные и переднешейные группы лимфатических узлов представляли собой обшир-
0 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
" Температура 100 %_
■ Симптомы интоксикации 37,5 %
" Затруднение носового дыхания 87,5 %
" Катаральный тонзиллит 37,5 %
" Увеличение лимфоузлов 100 %_
■ Боли в горле 40,6 %
" Осиплость голоса 12,5 %
■ Сухие хрипы в легких 6,3 %
Рисунок 2. Основные клинические симптомы ВГЧ-6 мононуклеоза, n = 32
■ Е. В. Новослл и др. Инфекционный мононуклЕоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа
0 20% 40% 60% 80% 100% _i_i_i_i_i_i_i_i_i_i
Рисунок 3. Гемограмма при ВГЧ-6М
Гиперемия слизистой миндалин, дужек, мягкого нёба, зернистость задней стенки глотки отмечались у всех больных; гипертрофия миндалин I степени — у 3 (9,4%), II— III степени — у 29 детей (90,6%).
В 62,5% случаев миндалины были покрыты налетом, не обильным, по типу лакунарной ангины, полностью растирающимся между предметными стёклами. Бактериологическое исследование мазков из зева на флору выявило Candida albicans у 3 (15%), непатогенную Nesseriae — у
1 из 20 детей (5%), у остальных детей патогенная флора не обнаружена. Бета-гемолитический стрептококк не был выделен ни в одном случае.
Увеличение печени отмечено у 28 из 32 (87,5%) детей с ВГЧ-6М, при этом в большинстве случаев (85,7%) незначительно — на 1,5—3 см ниже края реберной дуги. Активность печеночных ферментов (АлАт, АсАт) была повышена у 6 из 32 детей (1 8,7%), но не более чем в 1,5—
2 раза от нормы (45 ед/л). Маркеры гепатитов В и С были отрицательные. Уровни билирубина у всех больных
находились в пределах нормы. Повышение тимоловой
пробы отмечено у 3 из 32 больных (9,4%).
Увеличение селезёнки, как правило, незначительное,
наблюдалось реже, чем при ЭБВМ — всего у 17 из
Сыпь пятнисто-папулезная с экссудативным компонентом, розового цвета, местами сливная с геморрагическим пропитыванием, отмечалась у 6 детей, из которых 5 получали антибиотики по поводу ангины (флемоксин, амок-
сициллин, сумамед, бисептол, эритромицин).
При ВГЧ-6М в 83,3% случаев был выявлен умеренный лейкоцитоз (до 15—28,1 X 109/л). СОЭ была умеренно повышена до 20—30мм/час. В начале болезни у 22 детей (68,7%) значительно снизилось содержание сег-ментоядерных и увеличилось количество палочкоядер-ных нейтрофилов. В разгаре болезни в 68,7% случаев отмечался лимфоцитоз и в 21,9% — моноцитоз (рис. 3).
Характерные для ИМ атипичные мононуклеары обнаруживались в 46,8% случаев в первые дни болезни или в разгар заболевания, однако их количество не превышало 10%.
Серологическая диагностика не выявила в сыворотке крови всех больных с ВГЧ-6М гетерофильных антител
Таким образом, сравнительный анализ клинико-лабо-раторной характеристики ЭБВМ и ВГЧ-6М показал, что для обоих заболеваний характерно острое начало, повышение температуры до высоких значений, увеличение шейных лимфатических узлов, гипертрофия миндалин, ге-патомегалия. При ВГЧ-6М значительно реже, чем при ЭБВМ наблюдается ангина, спленомегалия, повышение уровня трансаминаз, реже выявляются атипичные моно-нуклеары.
1. В этиологической структуре инфекционного моно-нуклеоза ВГЧ-6-мононуклеоз вместе с микст инфекцией занимает почти половину всех нозологических форм.
2. Клиническая картина ВГЧ-6М принципиально не отличается от ЭБВМ, но с меньшей частотой выявляются такие симптомы, как ангина и спленомегалия, и такие лабораторные данные, как повышение трансаминаз и выявление атипичных мононуклеаров.
4. При ВГЧ-6М всегда отрицательная реакция на гетерофильные антитела.
1. Исаков В. А. Вирус герпеса человека 6-го типа и СПИД/
B.А.Исаков, Н. А. Чайка, Д. К. Ермолаенко. — Л., 1990.—
2. Leen De Bolle. Update on Human Herpesvirus 6: Biology, Clinical Features and Therapy// Leen De Bolle, Lieve Naesens, Erik De Clercq // Clin. Microbiol. Rewiews — 2005. — P. 21 8—222.
3. Эпидемиологические аспекты инфекции, связанной с вирусом герпеса человека 6-го типа / В. А. Исаков и др. // Вопр. вирусологии. — 1994. — № 5. — С. 15—17.
4. Львов Н. Д. Вирусы герпеса человека 6, 7и 8-го типов — новые патогенны семейства Herpesviridae / Н. Д. Львов, А. В. Мельниченко // Вопр. вирусологии. — 1999. — № 3. — С. 106—109.
5. Исаков В. А. Герпесвирусные инфекции человека / В. А. Исаков, Е. И. Архипова, Д. В. Исаков // Рук. для врачей. — 2006. — С. 12—22.
6. Мюкке Н. А. Герпетическая инфекция 6-го типа у детей: Авто-реф. дисс. . к. м. н. — 2006.
7. C. Kanegane et al.// Acta paediat. jap.— 1995.— V. 37.— P. 227—229.
8. Катягина М. Г., Мартынкина А. С. Инфекционный мононуклеоз: учеб.- метод. пособие. — СПб., 1999. — 44 с.
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Читайте в новом номере
Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции. После первичного инфицирования вирусы герпесгруппы переходят в латентное состояние и пожизненно персистируют в организме. При неблагоприятных условиях и снижении местного или системного иммунитета может происходить реактивация инфекции, что обусловливает развитие воспаления чаще всего на местном уровне. Разнообразие клинических форм герпесвирусных инфекций постоянно поддерживает научный интерес как в области изучения их патофизиологии, так и в области поиска эффективной противовирусной терапии. Особенно актуально это для β- и γ-герпесвирусов, т. к. группа α-герпесвирусов изучена достаточно хорошо.
Цель исследования: определить эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), цитомегаловируса (ЦМВ) в ротоглотке у часто болеющих взрослых с хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей (ВДП).
Материал и методы: нами амбулаторно обследованы 80 пациентов с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП. Всем пациентам проводились микробиологическое исследование мазков из ротоглотки и оценка вирусной нагрузки в смешанной слюне и цельной крови вне периода обострения. Пациенты получали терапию валацикловиром по схеме 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней. Контроль вирусной нагрузки в биоматериале проводился после окончания лечения.
Результаты и обсуждение: микробный пейзаж ротоглотки часто болеющих взрослых вне периода обострения представлен преимущественно нормальной или условно-патогенной микрофлорой. В смешанной слюне обнаруживалась ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, но не ЦМВ. При этом в образцах крови указанных пациентов ДНК вирусов герпесгруппы не выявлялась. Применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут достоверно снижает репликацию ВЭБ в ротоглотке у часто болеющих взрослых.
Выводы: целесообразно провести дальнейшие исследования по определению режима дозирования и оценке клинической эффективности ациклических нуклеозидов в лечении ВЭБ-инфекции.
Ключевые слова: герпесвирусы, вирус Эпштейна – Барр, вирус герпеса человека, цитомегаловирус, часто болеющие взрослые, вирусная нагрузка, валацикловир.
Для цитирования: Щубелко Р.В., Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е. Герпесвирусные инфекции человека: клинические особенности и возможности терапии. РМЖ. 2018;8(I):39-45.
Human herpesviruses infections: clinical features and opportunities of therapy
R.V. Shubelko 1 , I.N. Zuykova 2 , A.E. Shulzhenko 2
1 JSC "K+31", Moscow
2 “National Research Center — Institute of Immunology” Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow
Herpesviruses are widely spread among the human population. After the primary infection, the herpesviruses become latent and persistent in the human body for life. Adverse conditions and a low local or systemic immunity may reactivate the infection, which causes the inflammation, usually at the local level. The variety of clinical forms of herpesviruses infections constantly supports scientific interest both in the field of studying their pathophysiology and in the search for effective antiviral therapy. This is especially important for β- and γ-herpesviruses, since the α-herpesvirus group has been studied rather well.
Aim: to determine the efficacy of valacyclovir for replication of the Epstein-Barr virus (EBV), human herpesvirus type 6 (HHV-6), cytomegalovirus (CMV) in the oropharynx in frequently ill adults with chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract.
Patients and Methods: 80 patients with frequent recurrences of chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract were examined outpatiently. All patients underwent microbiological examination of swabs from the oropharynx and the viral load in mixed saliva and whole blood not in exacerbation period was assessed. Patients received valacyclovir therapy according to the scheme 500 mg x 3 times a day for 14 days. Control of viral load in the biomaterial was carried out after the end of treatment.
Results and Discussion: out of the period of exacerbation the oropharynx microflora in frequently ill adults is represented mainly by a normal or conditionally pathogenic microflora. EBV DNA, HHV-6, but not CMV DNA, were detected in the mixed saliva. The DNA of the herpesvirus was not detected in the blood samples of these patients. The use of valacyclovir in a dose
of 500 mg 3 times a day significantly reduces the replication of EBV in the oropharynx in frequently ill adults.
Conclusions: it is advisable to conduct further studies to determine the dosage regimen and evaluate the clinical efficacy of acyclic nucleosides in the treatment of EBV infection.
Key words: herpes viruses, Epstein-Barr virus, human herpes virus, cytomegalovirus, frequently ill adults, viral load, valacyclovir.
For citation: Shubelko R.V., Zuykova I.N., Shulzhenko A.E. Human herpesviruses infections: clinical features and opportunities of therapy // RMJ. 2018. № 8(I). P. 39–45.
В статье рассмотрены клинические особенности и возможности терапии герпесвирусных инфекции человека. Определена эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр, вируса герпеса человека 6 типа, цитомегаловируса.
Только для зарегистрированных пользователей
Представлен обзор литературы, посвященной вопросу изучения герпеса 6-го типа. Приведены эпидемиологические данные и характеристики структуры вируса. Особое внимание уделено диагностике вируса герпеса 6-го типа, его клиническим формам и проявлениям.
Представлен обзор литературы, посвященной вопросу изучения герпеса 6-го типа. Приведены эпидемиологические данные и характеристики структуры вируса. Особое внимание уделено диагностике вируса герпеса 6-го типа, его клиническим формам и проявлениям.
Как известно, герпесвирусные инфекции являются причиной развития многих соматических и онкологических заболеваний, занимают ведущее место среди причин мертворождаемости, преждевременных родов, младенческой смертности, заболеваемости новорожденных, способствуют ранней инвалидизации детей [1]. Это обусловлено повсеместным распространением герпесвирусов, наличием разных форм (острых, хронических, латентных), многообразием вызываемых ими заболеваний.
Герпесвирусы (Herpesviridae) – большое семейство ДНК-содержащих вирусов, вызывающих разнообразные болезни не только у человека, но и других млекопитающих. Одним из восьми представителей семейства герпесвирусов является вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6).
Ученые изучали роль ВГЧ-6 как этиологического агента возникновения фебрильных судорог у детей. Установлено, что на долю судорог, обусловленных ВГЧ-6, приходится 20–40% [4–6].
История открытия ВГЧ-6
Первые клинико-эпидемиологические исследования были проведены в 1986 г. в штате Невада (США). Заболевание сопровождалось гриппоподобной симптоматикой: лихорадкой, ночным потоотделением, увеличением размеров лимфатических узлов, рядом психологических симптомов (усталость, депрессия). Заболевание получило название синдрома хронической усталости. При этом у 75% больных выявлялись антитела к ВГЧ-6. Год спустя первый больной с клинически сходным заболеванием и антителами к ВГЧ-6 в крови был зарегистрирован в Германии. В дальнейшем эту инфекцию обнаружили в Европе (Англия, Швеция) и Африке. При этом разные исследователи сообщали о выделении ВГЧ-6 из клеток крови не только от лиц с различными лимфопролиферативными, гематологическими заболеваниями, инфицированных человеческим В-лимфотропным вирусом – 1, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, больных СПИДом, но и от здоровых взрослых. Серологические исследования показали повсеместность случаев инфекции, вызванной ВГЧ-6: она была обнаружена во всех странах, где проводились исследования.
Инфицирование обычно происходит на первом или втором году жизни. Соответственно около 95% взрослых имеют антитела к ВГЧ-6 [8]. В США и Японии приобретенная ВГЧ-6-инфекция встречается преимущественно у младенцев 6–18 месяцев жизни. Почти все дети инфицируются в возрасте до трех лет и сохраняют иммунитет на всю жизнь. Примечательно, что эта инфекция, приобретенная в детском возрасте, приводит к высокой частоте серопозитивности у взрослых [7, 8]. По данным российских авторов, у 80% здоровых доноров, 65% ВИЧ-инфицированных и 73% онкологических больных выявляются антитела к ВГЧ-6. Большинство детей при рождении серопозитивны за счет материнских антител, титр которых снижается к пяти месяцам [3]. Однако к концу первого года жизни процент серопозитивных малышей оказывается таким же, как среди детей более старшего возраста и взрослых. Высокая частота выявления антител и ранний возраст инфицирования указывают на присутствие вируса в ближайшем окружении [2].
От остальных герпесвирусов ВГЧ-6 отличается биологическими и иммунологическими свойствами, спектром чувствительных клеток, антигенной структурой, составом генома, количеством и молекулярной массой структурных вирусных белков. Диаметр вириона равен 160–200 нм, тип симметрии икосаэдрический, содержит 162 капсомера, имеет суперкапсидную липидосодержащую оболочку. Геном представлен двунитчатой ДНК. Рестрикционный анализ ДНК ВГЧ-6 показал вариабельность генома различных изолятов вируса. При сравнении первичной структуры геномов определенное сходство прослеживается скорее между ВГЧ-6 и цитомегаловирусом (ЦМВ), чем между ВГЧ-6 и другими герпесвирусами [9]. Очевидно, именно данной степенью гомологии объясняется наибольшая способность к сосуществованию ВГЧ-6 и ЦМВ [9].
Исследования изолятов ВГЧ-6 от людей с различной патологией показали принадлежность к двум вариантам – А или B (ВГЧ-6А и ВГЧ-6В). Варианты различаются клеточным тропизмом in vitro, рестрикционным эндонуклеазным профилем, нуклеотидной последовательностью, реактивностью с моноклональными антителами, сероэпидемиологией и причастностью к различным заболеваниям. Инфекция, индуцированная ВГЧ-6А, наблюдается реже. Роль данного варианта вируса в патологии человека недостаточно ясна. Предположительно штаммы ВГЧ-6А нейровирулентны, тогда как ВГЧ-6В является основным этиопатогеном внезапной экзантемы и чаще выделяется у пациентов с лимфопролиферативными и иммуносупрессивными заболеваниями [10].
Вирус ВГЧ-6 селективно тропен к CD4+-Т-клеткам, но способен поражать Т-клетки с детерминантами CD3+, CD5+, CD7+, CD8-. Вирус реплицируется во многих клеточных первичных и перевиваемых культурах различного происхождения: лимфоцитах Т-ряда, моноцитарно-макрофагальных, мегакариоцитах, глиальных клетках, клетках тимуса, свежевыделенных лимфоцитах человека. Ростовой цикл вируса – четыре-пять дней. В условиях in vitro инфицированные ВГЧ-6 клетки на пятый день образовывали синцитии с ядерными и цитоплазматическими включениями, отмечались баллонообразные крупные клетки, репродукция вируса сопровождалась деструкцией и лизисом клеток. На пятый – десятый день почти 90% всех клеток были поражены вирусом [3].
Выделение ВГЧ-6, определение вирусных белков и ДНК в образцах слюны и мокроты указывают на то, что вирус находится в организме человека в слюнных железах. Эксперименты in vitro показали, что ВГЧ-6 в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах. В естественных условиях основным путем передачи вируса является воздушно-капельный. Не исключен вертикальный путь заражения: антигены вируса обнаружены в абортивном материале при спонтанных абортах. Возможны половой путь передачи вируса и перинатальная инфекция. Длительная репродукция при острой инфекции и персистенция ВГЧ-6 в клетках крови внешне здоровых людей, включая доноров, являются серьезными факторами риска передачи вируса при переливании крови и ее компонентов, трансплантации органов и тканей [3]. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ВГЧ-6 латентно инфицирует моноциты и макрофаги разных тканей, а также стволовые клетки костного мозга, из которых впоследствии происходит его реактивация [7, 8].
У новорожденных при наличии материнских антител может существовать относительная защита против ВГЧ-6. Первичная инфекция отличается виремией, которая стимулирует продукцию нейтрализующих антител, что приводит к прекращению виремии [11, 12]. Специфические антитела IgM появляются в течение первых пяти дней от начала клинических симптомов, в последующие один-два месяца снижаются и в дальнейшем не определяются. Специфические IgM могут присутствовать при реактивации инфекции в небольшом количестве у здоровых людей. Уровень специфических IgG повышается в течение второй-третьей недели, при этом возрастает их авидность. IgG к ВГЧ-6 персистируют всю жизнь, но в более низких количествах, чем в раннем детстве. Уровни антител могут колебаться после перенесенной первичной инфекции, скорее всего из-за реактивации латентного вируса. Значительное возрастание уровня антител наблюдается в случае заражения другими вирусами с похожими ДНК, например ВГЧ-7 и ЦМВ [7, 13, 14]. Исследователи отмечают, что у детей в течение нескольких лет после первичной инфекции титр IgG к ВГЧ-6 может четырехкратно увеличиваться, иногда вследствие острого заражения другим агентом. В этом случае не стоит исключать возможную реактивацию латентного ВГЧ-6 [7, 8].
Клеточный иммунитет важен в контроле первичной инфекции ВГЧ-6 и впоследствии в поддержании латентного состояния. Реактивация ВГЧ-6 у иммунологически скомпрометированных больных подтверждает значимость клеточного иммунитета. Острая стадия первичной инфекции связана с увеличенной клеточной активностью естественных киллеров, возможно через интерлейкин (ИЛ) 15 и индукцию интерферона (ИФН) альфа. Согласно результатам исследования ВГЧ-6 в условиях in vitro, репликация вируса снижается под влиянием экзогенного ИФН. Установлено, что ВГЧ-6 индуцирует ИЛ-1-бета и фактор некроза опухоли альфа. Это говорит о том, что ВГЧ-6 способен модулировать иммунный ответ при первичной инфекции и реактивации посредством стимуляции продукции цитокинов [8].
После первичной инфекции сохраняется персистенция вируса в латентном состоянии или в виде хронической инфекции с продукцией вируса. Компоненты иммунного ответа, имеющего значение в контроле хронической инфекции, неизвестны. Реактивация латентного вируса наблюдается у иммунологически скомпрометированных больных, но иногда и у иммунокомпетентных людей по неизвестным причинам. ВГЧ-6 ДНК часто обнаруживается после первичной инфекции в моноядерных клетках периферической крови и секретах здоровых людей, но главное местоположение латентной инфекции ВГЧ-6 неизвестно.
Лабораторный диагноз первичной инфекции ВГЧ-6 в настоящий момент устанавливается с помощью современного лабораторного оборудования. Трудности в диагностике связаны с персистирующей и латентной формами инфекции. ВГЧ-6 ДНК может обнаруживаться в лимфоцитах периферической крови или других тканях методом гибридизации. Саузерн-блот-гибридизация менее чувствительна, чем полимеразная цепная реакция (ПЦР). Однако обнаружение ВГЧ-6 ДНК в этих тканях не всегда указывает на первичную инфекцию, чаще это проявление персистирующей инфекции, которая возникла после первичной инфекции и не сопровождается виремией [8, 14]. Обнаружение ВГЧ-6 ДНК в плазме и определение высокого титра вируса – более чувствительный метод для диагностики первичной инфекции (около 90%), но это может свидетельствовать и о реактивации инфекции. ПЦР с обратной транскриптазой позволяет надежно дифференцировать латентную инфекцию ВГЧ-6 и реактивацию инфекции [7, 8]. Существует ряд серологических методов определения ВГЧ-6-инфекции: иммунофлуоресцентный, иммуноферментный анализ (ИФА), иммуноблот, иммунопреципитация. ИФА используются чаще, однако серологический диагноз имеет ряд недостатков и редко помогает в диагностике клинической манифестации. Определение титра специфических IgM используют для диагностики острой инфекции или реактивации. Между тем не у всех детей с первичной инфекцией отмечается продукция антител IgM, а приблизительно у 5% здоровых взрослых обнаруживаются антитела IgM к ВГЧ-6 [8]. В связи с тем что практически у всех взрослых выявляют IgG к ВГЧ-6, обнаружение специфических антител в одном образце незначимо. К тому же повышение их титра не свидетельствует о новой инфекции или реактивации. Возможно также выявление перекрестно реагирующих антител к другим ДНК-вирусам, особенно ВГЧ-7 [8]. Доступные в настоящий момент серологические тест-системы не позволяют дифференцировать варианты A и B ВГЧ-6. У детей диагноз первичной инфекции, вызванной ВГЧ-6, требует обнаружения виремии (изоляции ВГЧ-6 в моноядерных клетках периферической крови) и существенного нарастания серологических тестов. ВГЧ-6-виремия наблюдается относительно редко у здоровых детей по сравнению с детьми с первичной инфекцией. Изоляция ВГЧ-6 требует культивации со стимулированными клетками крови пуповины и последующей идентификации на оборудовании, доступном только исследовательским лабораториям [8].
Реинфекция ВГЧ-6 наблюдается у больных с нарушенным иммунным статусом, иммуносупрессией (трансплантация органов, СПИД и др.) [3].
Клинически герпес 6-го типа проявляется полиморфизмом и может скрываться под различными масками. Это обусловлено не только формой инфекции, но и штаммовыми различиями вируса [3]. Так, к заболеваниям, ассоциированным с первичной острой ВГЧ-6-инфекцией, относятся:
- синдром хронической усталости (миалгический энцефаломиелит) (значение ВГЧ-6 в возникновении данного синдрома обсуждается различными авторами, но доказательства, подтверждающие эту гипотезу, неоднозначны);
- внезапная экзантема у новорожденных и более старших детей;
- судороги с фебрильной провокацией;
- инфекционный мононуклеоз у подростков и взрослых, не связанный с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна – Барр; гистиоцитарный некротический лимфаденит, некоторые заболевания центральной нервной системы (ЦНС), в частности энцефалит, ассоциированный с ВГЧ-6, и др. [15].
Выделяют также заболевания, ассоциированные с персистирующей ВГЧ-6-инфекцией:
- лимфопролиферативные (иммунодефицит, лимфаденопатия, поликлональная лимфопролиферация);
- злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, болезнь Ходжкина, синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома).
Внезапная экзантема – самая характерная манифестация первичной инфекции ВГЧ-6 и, по мнению большинства исследователей, главное проявление первичной ВГЧ-6-инфекции. Типичное течение внезапной экзантемы характеризуется начальными проявлениями в виде высокой лихорадки, интоксикационного синдрома, лимфаденопатии с увеличением шейных и затылочных лимфоузлов, небольшой инъекцией в зеве, иногда энантемой в виде мелкой макулопапулезной сыпи на мягком небе и язычке (пятна Nagayama’s), гиперемией и отечностью конъюнктивы век. Барабанные перепонки часто гиперемированы, отчасти из-за лихорадки и легкого катарального отита [15]. Экзантема появляется при снижении температуры. Иногда сыпь наблюдается перед снижением лихорадки или после отсутствия у ребенка температуры в течение дня. Высыпания розеолезного, макулезного или макулопапулезного характера розовой окраски до 2–3 мм в диаметре бледнеют при надавливании, редко сливаются, не сопровождаются зудом. Высыпания обычно сразу появляются на туловище с последующим распространением на шею, лицо, верхние и нижние конечности. В некоторых случаях они располагаются преимущественно на туловище, шее и лице. Продолжительность высыпаний – от нескольких часов до 1–3 дней, исчезают бесследно. Иногда отмечается экзантема в виде эритемы.
Основной причиной поражения ЦНС в 20–27% случаев является ЦМВ, в 10–15% – вирус Эпштейна – Барр, в 15–20% – вирус простого герпеса [16–20]. Как известно, герпетические поражения ЦНС протекают особенно тяжело. Болезни, обусловленные вирусом простого герпеса, занимают второе место после гриппа как причина смерти от вирусных инфекций. Подавляющее большинство спорадических случаев острых вирусных энцефалитов, особенно у детей, имеет герпетическую этиологию [20].
Неврологическими осложнениями ВГЧ-6, кроме фебрильных судорог, являются нейроинфекции (менингит, энцефалит). Не исключено развитие эпилепсии [6], но данная тема полностью не изучена. Причиной фебрильных судорог может быть как прямое повреждающее воздействие на ЦНС, так и опосредованное за счет активации ИЛ-8 в ликворе [6]. Вместе с тем в проведенных исследованиях по выявлению ВГЧ-6 в спинномозговой жидкости у детей определение ДНК этих вирусов в ликворе было очень низким или количество ВГЧ-6 крайне малым [6].
Некоторые ученые называют ВГЧ-6 причиной развития рассеянного склероза, синдрома полиорганной недостаточности, розового лишая, гепатита, вирусного гемофагоцитоза, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома чрезмерной чувствительности к лекарственным препаратам, особенно антибактериальным. Однако подобные утверждения носят спорный характер и требуют дальнейшего всестороннего изучения.
Е.И. Веселова и соавт. изучали у 102 детей раннего возраста (от 1,5 месяца жизни до двух лет десяти месяцев) клинические особенности течения острых инфекций, ассоциированных с герпесом 6-го типа. Был сделан вывод о полиморфизме клинических проявлений. Основными клиническими вариантами течения были острые респираторные вирусные инфекции с гипертермией, внезапная экзантема, поражение слизистой полости рта, нижних дыхательных путей, ЦНС, кожи [21].
Представляют интерес результаты обследования плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела на вирусы герпеса и краснухи как причины летальных исходов. Исследовались мазки-отпечатки органов 109 погибших плодов и новорожденных с помощью реакции непрямой иммунофлуоресценции на герпетические вирусы и вирус краснухи. Установлено, что среди всех исследуемых вирусов ВГЧ-6 занимает далеко не последнее место (41,6%) [22].
В настоящее время инфекция, обусловленная вирусом герпеса 6-го типа, в нашей стране особенно актуальна. Последние годы отечественные и зарубежные специалисты активно изучали строение вируса, методы диагностики инфекции, ее комбинации с другими герпесвирусами, особенности клинических форм и вариантов течения. Установлено, что при распространении инфекции ведущая роль принадлежит ближайшему окружению. Выявлено наиболее частое сочетание ВГЧ-6 с ЦМВ. Актуальной является диагностика данной инфекции с преобладанием методик, основанных на выявлении ДНК ВГЧ-6 в плазме и других средах организма. В перспективе – разработка и других методов диагностики (ИФА, энзимные методы и др.). Однако обязательным остается динамическое обследование, поскольку результаты однократно взятого анализа не всегда объективны. Последние годы активно разрабатываются методы противовирусного лечения заболеваний, вызванных данной инфекцией, в частности с применением иммуномодулирующих препаратов. Тем не менее четких позиций по данному вопросу пока не выработано.
Читайте также:
