Васкулиты ассоциированные с гепатитами

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Дунаева Наталья Викторовна, Никитина О.Е., Стуков Б.В., Карев В.Е., Мазинг А.В.

В статье представлено описание двух случаев выявления криоглобулинемии III типа с манифестацией в виде криоглобулинемического васкулита у пациенток с хроническим гепатитом В в цирротической стадии. Ни в одном из наблюдений лабораторных признаков HCV-инфекции выявлено не было. У первой пациентки васкулит с поражением сосудов кожи, суставов дебютировал через 19 лет после документального выявления гепатита В. В течение трех лет активность васкулита нарастала, несмотря на пероральный прием преднизолона. Назначение энтекавира в дозе 0,5 г/сут привело к ремиссии заболевания. После самостоятельного прекращения терапии (длившейся всего 6 месяцев), васкулит вновь обострился, образовались криоглобулинемические язвы голеней. Применение плазмофереза, цитостатиков, глюкокортикоидов под прикрытием ламивудина частично временно уменьшило кожные проявления васкулита, но HBV-инфекция активировалась, и активность васкулита снова начала нарастать. Была произведена замена ламивудина на энтекавир, выполнены две инфузии ритуксимаба по 500 мг. На этом фоне новые высыпания прекратились, язвы мелкие зажили, крупные перешли в стадию рубцевания. У второй пациентки васкулит с поражением сосудов кожи, суставов, начальными признаками поражения почек (микрогематурией), дебютировал через 21 год после документального выявления гепатита В. Назначение энтекавира в дозе 0,5 г/сут в качестве первой линии терапии привело к ремиссии заболевания, сохраняющейся до настоящего момента. В обсуждении представленных наблюдений приводится анализ литературных данных о подходах к терапии данной категории пациентов.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Дунаева Наталья Викторовна, Никитина О.Е., Стуков Б.В., Карев В.Е., Мазинг А.В.

CRYOGLOBULINEMIC VASCULITIS ASSOCIATED WITH HBV INFECTION: CLINICAL OBSERVATIONS AND LITERATURE REVIEW

Description of two clinical cases of chronic HBV hepatitis at cirrhotic stage associated with type III cryoglobulinemia manifested with symptoms of systemic vasculitis is presented in current article. There were no signs of HCV infection in both patients. In first case cutaneous vasulitis appeared after 19 years since serological finding of HBsAg and vasculitis progressed despite steroid therapy. Initiation of antiviral therapy (entecavir 0.5 g/day) induced transient remission. After interruption of antiviral therapy vasculitis reappeared with several vasculitic ulcers on lower legs. Mild improvement of vasculitis was noted after repeated plasmapheresis, steroid and cytostatic treatment with addition of lamivudin. Despite therapy reactivation of HBV infection was detected. Lamivudin was changed to entecavir and rituximab was given in two 500 mg infusions. Combined antiviral and anti-CD20 treatment induced remission of cutaneous vasculitis and healing of leg ulcers. In other case vasculitis manifested after 21 years since detection of HBsAg with cutaneous purpura, arthritis and microhematuria. Entecavir 0.5 g/day induced rapid virological response and complete remission of symptoms related to vasculitis. Similar literature cases were reviewed and available treatment options in refractory cryoglobulinemic vasculitis were discussed.

В помощь практическому врачу

Инфекция и иммунитет 2014, Т. 4, № 3, с. 284-292

КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В: КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Н.В. Дунаева1, О.Е. Никитина1, Б.В. Стуков2, В.Е. Карев3, А.В. Мазинг4, М.Ю. Лернер4, С.В. Лапин4, Арег А. Тотолян5

1ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия

2Санкт-Петербургский Государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия 3 ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА, Санкт-Петербург, Россия

4Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

5 ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия

Резюме. В статье представлено описание двух случаев выявления криоглобулинемии III типа с манифестацией в виде криоглобулинемического васкулита у пациенток с хроническим гепатитом В в цирротической стадии. Ни в одном из наблюдений лабораторных признаков HCV-инфекции выявлено не было. У первой пациентки васкулит с поражением сосудов кожи, суставов дебютировал через 19 лет после документального выявления гепатита В. В течение трех лет активность васкулита нарастала, несмотря на пероральный прием предни-золона. Назначение энтекавира в дозе 0,5 г/сут привело к ремиссии заболевания. После самостоятельного прекращения терапии (длившейся всего 6 месяцев), васкулит вновь обострился, образовались криоглобули-немические язвы голеней. Применение плазмофереза, цитостатиков, глюкокортикоидов под прикрытием ла-мивудина частично временно уменьшило кожные проявления васкулита, но HBV-инфекция активировалась, и активность васкулита снова начала нарастать. Была произведена замена ламивудина на энтекавир, выполнены две инфузии ритуксимаба по 500 мг. На этом фоне новые высыпания прекратились, язвы мелкие зажили, крупные перешли в стадию рубцевания. У второй пациентки васкулит с поражением сосудов кожи, суставов, начальными признаками поражения почек (микрогематурией), дебютировал через 21 год после документального выявления гепатита В. Назначение энтекавира в дозе 0,5 г/сут в качестве первой линии терапии привело к ремиссии заболевания, сохраняющейся до настоящего момента. В обсуждении представленных наблюдений приводится анализ литературных данных о подходах к терапии данной категории пациентов.

Ключевые слова: криоглобулинемия, криоглобулинемический васкулит, гепатит В, лечение криоглобулинемического васкулита.

Дунаева Н.В., к.м.н., доцент, старший научный сотрудник отделения экспериментально-клинических исследований ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия;

Никитина О.Е., к.м.н., старший научный сотрудник отделения экспериментально-клинических исследований ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия;

Стуков Б.В., к.м.н., доцент, доцент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии СПбГПМУ, Санкт-Петербург, Россия;

Карев В.Е., к.м.н., зав. лабораторией патоморфологии ФГБУ НИИ детских инфекций ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия; Мазинг А.В., к.м.н, ведущий научный сотрудник НМЦ по молекулярной медицине МЗ РФ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия;

Лернер М.Ю., врач-лаборант лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине МЗ РФ ПСПбГМУ им.акад.И.П.Павлова, Санкт-Петербург, Россия;

Лапин С.В., к.м.н., заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине МЗ РФ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия;

Тотолян А.А., д.м.н., профессор, член-корреспондент РАМН, зам. директора по науке ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия.

Адрес для переписки: поступила в редакцию 14.02.2014

Дунаева Наталья Викторовна принята к печати 05.07.2014 197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 15/17. Тел./факс: (812) 499-15-48 (служебн.). Тел.: +7 921 741-88-20 (моб.).

Криоглобулинемия представляет собой патологическое состояние, при котором в крови обнаруживаются циркулирующие иммунные комплексы, представленные поликлональны-ми или моноклональными иммуноглобулинами, способными преципитировать в условиях холода [14]. Криоглобулинемия может быть как бессимптомной лабораторной находкой у больных групп риска, так и проявляться характер -ной клинической картиной системного васку-лита, включающей кожную геморрагическую пурпуру, полиневрит, артрит, гломерулонефрит и общеклиническую симптоматику. Криоглобулинемия может развиваться при различных лимфопролиферативных [18, 27, 34], аутоиммунных [18, 31] и инфекционных [12, 21, 26, 29] заболеваниях, а также применении ряда лекарственных средств [22]. Описаны случаи идио-патической криоглобулинемии [7, 18, 24], при внимательном исследовании которых криогло-булинемию удается связать с системной патологией тканей или паранеопластическим синдромом [24]. Среди инфекционных болезней наиболее часто криоглобулинемия развивается у больных хроническим гепатитом С. Частота развития криоглобулинемии, ассоциированной с вирусом гепатита С (ИСУ), патогенез и подходы к терапии освящены нами в предыдущих публикациях [2, 3, 4].

Криоглобулинемия, как бессимптомная, так и с клиническими проявлениями, при гепатите В без сочетания с ИСУ-инфекцией практически не описана. В доступной нам отечественной литературе нет примеров криоглобулинемиче-ского васкулита, ассоциированного с вирусом гепатита В (ИВУ). В зарубежной литературе имеются лишь небольшое число публикаций, затрагивающих отдельные клинические случаи [9, 10, 11, 13, 15, 16, 17, 20, 25, 28, 30]. В связи с этим мы представляем результаты наблюдения двух пациенток с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с ИВУ, с последующим обсуждением механизмов развития, прогрессирования и подходов к терапии данного состояния.

Клиническое наблюдение № 1

Пациентка В., 1958 г. рожд., пенсионерка. Впервые ивбл§ был выявлен в 1990 г., противовирусной терапии не получала. Зудящие высыпания, напоминающие крапивницу, стали появляться в 2009 г. на ногах и руках, их появление сопровождалось субфебрильной температурой, что расценивалось как аллергия. В 2010 г. на фоне высыпаний по типу крапивницы стали появляться геморрагические элементы. С августа 2011 г. отмечалось увеличение количества высыпаний на конечностях, появление высыпаний на животе и спине. Получала дексаметазон 8 мг/сут в течение недели, прекра-

тила прием самостоятельно в связи с улучшением состояния. В октябре 2011 г. вновь произошло нарастание количества и интенсивности высыпаний. Проведено дообследование на базе ревматологического отделения — полуколичественно выявлены криоглобулины с активностью ревматоидного фактора (РФ) 2650 МЕ/ мл (норма Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Лабораторное обследовании показало низкую вирусную нагрузку по гепатиту В (49 копий/мл), минимальный цитолитический синдром (АЛАТ — 49 МЕ/л), отсутствие клини-ко-лабораторных признаков холестаза при компенсированной белково-синтетической функции печени. У пациентки впервые выявлены криоглобулины, криокрит составил 4%, РФ при 37°С — 120 МЕ/мл, при 4°С — 79 МЕ/мл.

На базе ревматологического отделения пациентке на фоне ламивудина 300 мг/сут проведено 3 кура плазмафереза в сочетании с внутривенным введением дексаметазона и внутривенным введением циклофосфана в общей дозе 1,0 г. В дальнейшем назначен азатиоприн в дозе 150 мг/сут и прием пероральной формы предни-

золона в дозе 30 мг/сут. Состояние улучшилось: пациентка отмечала уменьшение слабости, начали затягиваться язвы. Больная была выписана из стационара, ламивудин заменен на энтекавир 0,5 г/сут. Доза преднизолона на тот момент снижалась согласно рекомендациям ревматолога и составляла 15 мг/сут. На этом фоне вновь стали появляться геморрагические высыпания, и изъязвления. При обследовании выявлена активация HBV с нарастанием вирусной нагрузки до 1 300 000 копий/мл плазмы на фоне минимального цитолитического синдрома и отсутствии холестатического синдрома. В декабре 2013 г. пациентке были проведены 2 инфузии ритуксимаба по 500 мг, первая из них в сочетании с циклофосфаном 1000 мг. На настоящий момент пациентка принимает пред-низолон 10 мг/сут, азатиоприн 150 мг/сут, энтекавир 0,5 г/сут. Свежие высыпания единичные периодически, мелкие язвы затянулись, две крупные в стадии заживления под струпом (рис. 3, III обложка). Вирусная нагрузка составила 8780 копий/мл, при отсутствии цитолити-ческого и холестатического синдромов, сохранной белково-синтетической функции печени. Таким образом, у пациентки диагностирован хронический вирусный гепатит В генотип D, HBeAg негативный, осложненный цирротичес-кой трансформацией печени (фиброэластомет-рия F4 по Ме1ау1г), класс А по Чайлд-Пью, спленомегалией и смешанной криоглобулине-мией III типа, представленной криоглобули-немическим васкулитом с поражением сосудов кожи, периферических нервов и суставов.

Клиническое наблюдение № 2

У пациентки О., 1961 г. рожд., HBsAg был выявлен в 1990 г., но до появления симптоматики криоглобулинемии противовирусной терапии она не получала. В июне 2011 г. впервые появились высыпания на нижних конечностях с отечностью и сильными болями в голеностопных суставах, подъемы артериального давления до 160/90 мм рт. ст. Ранее гипертонией не страдала. Пациентка самостоятельно вводила внутримышечно витамин В12, внутривенно глюконат кальция, голени и голеностопные суставы обрабатывала мазью, содержащей бета-метазон и салициловую кислоту. На этом фоне состояние стабилизировалось, новых высыпаний не было, боли и отечность голеностопных суставов ушли. В январе 2012 г. в анализе мочи отмечено появление измененных эритроцитов от нуля до 3 в поле зрения при отсутствии белка, глюкозы и удельной плотности мочи 1020 г/л. Креатинин и мочевина в пределах нормальных значений. Кожных проявлений васкулита в этот период не было. В феврале 2012 г. рецидивировали высыпания на нижних конечностях и отеки голеностопных суставов.

При обследовании у инфекциониста в марте 2012 г. больную беспокоили выраженные боли в икроножных мышцах и голеностопных суставах, скованность (тяжесть) при ходьбе, отечность голеностопных суставов (больше левого сустава), высыпания на нижних конечностях. Из-за болей передвигалась с использованием подмышечных костылей, при помощи посторонних лиц. Определялись отеки голеностопных суставов и нижних третей голеней, больше слева. Пальпируемая геморрагическая пурпура нижних конечностей в виде 40—50 элементов диаметром от 0,3 до 1,0 см (рис. 4а, III обложка). Отмечалась артериальная гипертензия, гепато-мегалия, выраженная спеленомегалия. Вирусная нагрузка составляла более 10 млн копий/ мл плазмы, выявлен генотип А, обнаружены HBcorIgM, HBsAg, HBeAb, при этом не выявлены HBeAg и HCV Ab, отрицательный результат ПЦР на наличие РНК HCV, не обнаружены антитела к неструктурным антигенам и ядерному антигену HCV, плотность печени по данным эластометрии составила 26,3 кПа (F4 стадия по Metavir). При иммунологическом обследовании выявлены криоглобулины с криокритом, составлявшим 12%, РФ при 37°С - 2650 МЕ/мл, при 4°С — 1280 МЕ/мл, парапротеинов классов IgM, IgG,IgA или представленных свободными легкими цепями иммуноглобулинов каппа/ лямбда в криопреципитате не выявлено.

Не было выявлено антинуклерного фактора, антимитохондриальных антител, антител к гладким мышцам и LKM-1, антинейтрофиль-ных антител и антител к двухспиральной ДНК, а также антистрептолизина О. Мочевая кислота и фибриноген в пределах нормы. В анализе мочи обнаружена микрогематурия с числом эритроцитов 2—4 в поле зрения. По данным УЗИ отмечалась спленомегалия.

Поскольку не было выявлено признаков гепатита С, повторно проведено исследование криоглобулинов, криокрит составил 14%, РФ при 37°С - 1280 МЕ/мл, при 4°С - 640 МЕ/ мл, парапротеинов классов IgM, IgG, IgA или представленного свободными легкими цепями иммуноглобулинов каппа и лямбда в криопре-ципитате не выявлено. При повторном исследовании разовой порции мочи наросла микро-эритроцитурия до 5—7—10 эритроцитов в поле зрения. Был рекомендован прием энтекавира по 0,5 г/сут. После начала приема энтекавира в течение трех первых дней ушли отеки нижних конечностей, значительно уменьшились боли, пациентка перестала использовать подмышечные костыли, перешла на опорную палку. Через 2 недели противовирусной терапии начала ходить самостоятельно без дополнительной поддержки, боли в мышцах и суставах прекратились. Высыпания становились реже и видоизменились — стали мельче (0,3—0,5 см) и более

плоскими (рис. 4Б), практически полностью прекратились через 1 месяц от начала терапии. Последние новые высыпания отмечались пациенткой через 5 месяцев терапии и в дальнейшем не рецидивировали. Эритроцитурия уменьшилась через месяц и прекратилась через 2 месяца. Слабость перестала беспокоить через 1 месяц от начала терапии. Артериальное давление практически стабилизировалось к 6 месяцу терапии, окончательно нормализовалось к 9 месяцу, при отсутствии приема гипотензивных средств. Пальпаторно и перкуторно печень и селезенка заметно уменьшились с 3-го месяца терапии. Динамика лабораторных данных представлена в таблице.

На 12 месяце терапии выполнена биопсия печени. Выявлен хронический вирусный гепатит с преобладанием изменений, характерных для гепатита В с умеренной гистологической активностью. Индекс гистологической активности по шкале Knodell составил 10 баллов, по шкале Metavir — А2. Выявлен выраженный прогрессирующий фиброз по Knodell 4 балла, по шкале Metavir — F3. Также были обнаружены морфологические изменения, которые не укладываются в картину хронического вирусного гепатита. Кроме очагового крупнокапельного стеатоза печени, отмечалось утолщение стенок артерий портальных трактов за счет пролиферации клеток эндотелия и элементов медии, а также фи-брозирование стенок печеночных вен с неравномерной окружающей лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией (рис. 5). Иммуногистохимичес-ки были выявлены HBsAg и HBcorAg, не выявлено NS3-HCV.

Таким образом, у представленной пациентки установлен хронический вирусный гепатит В генотип А, HBeAg негативный, осложненный цирротической трансформацией печени, класс А по Чайлд—Пью, спленомегалией, смешанной криоглобулинемией III типа, криогло-булинемическим васкулитом с поражением сосудов кожи, суставов, начальными признаками поражения почек и вторичной артериальной гипертензией.

В представленных случаях нами была диагностирована смешанная криоглобулинемия, которая представляет редкое внепеченочное осложнение HBV-инфекции. Особенностью второго наблюдения является наличие поражения почек. С целью исключения HCV-инфекции мы исследовали наличие HCVAb, антител к неструктурным белкам HCV, РНК HCV двухкратно у пациентки из наблюдения № 1 и трехкратно в ходе наблюдения и лечения у пациентки № 2. Исследуемые показатели были отрицательными во всех случаях, что позволяет исключить HCV-инфекцию. Кроме того, у вто-

ТАБЛИЦА. ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПАЦИЕНТКИ О. (КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ № 2)

Показатель Первичный визит Старт ПВТ Сроки терапии

1 мес. 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. 18 мес.

ПЦР НВУ, копий/мл > 10 млн пол. пол. 13700 отр. отр. отр. отр.

Кол-во НВэАд, МЕ/мл пол. пол. пол. пол. 3900 3300 5600 пол.

Криокрит, % 12 14 8 5 8 4 4 2

Ревматоидный фактор при 37°С, МЕ/мл 2650 1280 1280 2650 1280 2650 80 191

Ревматоидный фактор при 4°С, МЕ/мл 1280 640 640 640 640 640 40 113

АлАТ, МЕ/л 75 54 37 10 21 12 28 32

АсАТ, МЕ/л 93 98 49 28 30 26 32 31

Билирубин, мкмоль/л 12,6 13,1 9,7 16,3 13,9 16 18,5 21,7

Креатинин, мкмоль/л 64 66 51 63 64 71 73 86

Полный текст:

В статье представлено описание двух случаев выявления криоглобулинемии III типа с манифестацией в виде криоглобулинемического васкулита у пациенток с хроническим гепатитом В в цирротической стадии. Ни в одном из наблюдений лабораторных признаков HCV-инфекции выявлено не было. У первой пациентки васкулит с поражением сосудов кожи, суставов дебютировал через 19 лет после документального выявления гепатита В. В течение трех лет активность васкулита нарастала, несмотря на пероральный прием преднизолона. Назначение энтекавира в дозе 0,5 г/сут привело к ремиссии заболевания. После самостоятельного прекращения терапии (длившейся всего 6 месяцев), васкулит вновь обострился, образовались криоглобулинемические язвы голеней. Применение плазмофереза, цитостатиков, глюкокортикоидов под прикрытием ламивудина частично временно уменьшило кожные проявления васкулита, но HBV-инфекция активировалась, и активность васкулита снова начала нарастать. Была произведена замена ламивудина на энтекавир, выполнены две инфузии ритуксимаба по 500 мг. На этом фоне новые высыпания прекратились, язвы мелкие зажили,
крупные перешли в стадию рубцевания. У второй пациентки васкулит с поражением сосудов кожи, суставов, начальными признаками поражения почек (микрогематурией), дебютировал через 21 год после документального выявления гепатита В. Назначение энтекавира в дозе 0,5 г/сут в качестве первой линии терапии привело к ремиссии заболевания, сохраняющейся до настоящего момента. В обсуждении представленных наблюдений приводится анализ литературных данных о подходах к терапии данной категории пациентов.

к.м.н., доцент, старший научный сотрудник отделения экспериментально-клинических исследований
ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ

к.м.н., старший научный сотрудник отделения экспериментально-клинических исследований
ФГБУ НИИ гриппа МЗ РФ

врач-лаборант лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине МЗ РФ ПСПбГМУ им.акад.И.П.Павлова

к.м.н., заведующий лабораторией диагностики аутоиммунных заболеваний НМЦ по молекулярной медицине МЗ РФ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАМН, зам. директора по науке ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера

1. Дунаева Н.В. Клинико-морфологическая характеристика гломерулонефритов у больных хроническим гепатитом С: дис. . канд. мед. наук. В. Новгород, 2008. 146 с. [Dunaeva N.V. Kliniko-morfologicheskaya kharakteristika glomerulonefritov u bol`nykh khronicheskim gepatitom S: dis. . kand. med. nauk [Dunaeva N.V. Clinical and morphological characteristics of гломерулонефритов in patients with chronic hepatitis C. Cand. Med. Sci. Diss.]. V. Novgorod, 2008, 146 p.].

3. Дунаева Н.В., Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Сысоев К.А., Алексеева Н.П., Лапин С.В., Эсауленко Е.В., Добронравов В.А., Чухловин А.Б., Тотолян Арег А. Распространенность и факторы риска развития криоглобулинемии, ассоциированной с хроническим гепатитом С // Медицинская иммунология. 2007. Т. 9, № 6. С. 575–580. [Dunaeva N.V., Neustroeva Yu.A., Tikhomirova T.A., Sysoev K.A., Alekseeva N.P., Lapin S.V., Esaulenko E.V., Dobronravov V.A., Chukhlovin A.B., Totolyan Areg A. Rasprostranennost` i faktory riska razvitiya krioglobulinemii, assotsiirovannoy s khronicheskim gepatitom S [Prevalence and risk factors in development of chronic hepatitis C-associated cryoglobulinemia]. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology, 2007, vol. 9, no. 6, pp. 575–580.].

4. Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. Криоглобулинемия и вирус гепатита С // Журнал инфектологии. 2011. Т. 3, № 2. С. 15–20. [Dunaeva N.V., Esaulenko E.V. Krioglobulinemiya i virus gepatita S [Cryoglobulinemia and hepatitis C virus]. Zhurnal Infektologii = Journal of Infectology, 2011, vol. 3, no. 2, pp. 15–20.].

5. Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Дунаева Н.В., Лапин С.В., Тотолян А.А. Оптимизация полуколичественного метода выявления криоглобулинов в условиях клинико-диагностической лаборатории // Клин. лаб. диагностика. 2007. № 1. С. 37–41. [Neustroeva Yu.A., Tikhomirova T.A., Dunaeva N.V., Lapin S.V., Totolian A.A. Optimizatsiya polukolichestvennogo metoda vyyavleniya krioglobulinov v usloviyakh kliniko-diagnosticheskoy laboratorii [Optimization of semiquantitative method for detection of cryoglobulins under the conditions of a clinical diagnostic laboratory]. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika = Clinical Laboratory Diagnostics, 2007, no. 1, pp. 37–41.].

6. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы III–V. М.: Наука, 2001. 390 с. [Freydlin I.S., Totolian A.A. Kletki immunnoy sistemy III–V [Cells of the immune system III–V]. Moskow: Nauka, 2001, 390 p.].

7. Almirall J., Amengual M.J., Lopez T., Andreu X., Oristrell J., Sala M., Luelmo J., Dalmau B. Type II essential mixed cryoglobulinemia and renal disease. Hepatitis C virus association. Nefrologia, 2002, vol. 22, no. 6, pp. 531–539.

8. Barone M., Licinio R., Amoruso A., Viggiani M.T., Larocca A.M.V., Di Leo A. Lesson from an intriguing case of cryoglobulinemia. World J. Gastroenterol., 2013, vol. 19, no. 2, pp. 304–306.

9. Boglione L., D’Avolio A., Cariti G., Di Perri G. Telbivudine in the treatment of hepatitis B-associated cryoglobulinemia. J. Clin. Virol., 2013, vol. 56, no. 2, pp. 167–169.

10. Bouhsain S., Ouzzedoun N., Tellal S., Dami A., Biaz A., Elmechtani S., Kazmouhi L., Derouiche M., Mikdame M. Kidney vasculitis connected to cryoglobulinemia IIA and hepatitis B. Ann. Biol. Clin. (Paris), 2007, vol. 65, no. 6, pp. 643–646.

11. akir N., Pamuk ., mit H., Midilli K. Successful treatment with adefovir of the one patient whose cryoglobulinemic vasculitis relapsed under lamivudine therapy and who was diagnosed to have HBV virologic breakthrough with YMDD mutations. Internal Medicine, 2006, vol. 45, pp. 1213–1215.

12. Castillo J.R., Kirchner E., Farver C., Calabrese L.H. Cryoglobulinemic vasculitis and lymphocytic interstitial pneumonitis in a person with HIV infection. AIDS Read, 2005, vol. 15, no. 5, pp. 252–255.

13. D’Amico E., Pace-Palitti V., Di Lembo E., Palazzi C. Successful treatment of hepatitis B virus infection and related cryoglobulinaemic purpura with nucleoside/nucleotide analogues. Clin. Exp. Rheumatol., 2013, vol. 31, no. 1, p. 155.

14. D’Amico G., Fornasieri A. Cryoglobulinemia. Therapy in nephrology and hypertension: a companion to Brenner and Rector’s The kidney. Ed. by Brady H.R., Wilcox C.S. W.B. Saunders Company, 1999, Chap. 18, pp. 125–129.

15. Enomoto M., Nakanishi T., Ishii M., Tamori A., Kawada N. Entecavir to treat hepatitis B-associated cryoglobulinemic vasculitis. Ann. Intern. Med., 2008, vol. 149, no. 12, pp. 912–913.

16. Enriquez R., Sirvent A.E., Andrada E., Escolano C., Rodriquez J.C., Millan I., Gutierrez F., Amoros F. Cryoglobulinemic glomerulonephritis in chronic hepatitis B infection. Ren Fail., 2010, vol. 32, no. 4, pp. 518–522.

17. Filer A., Hughes A., Kane K., Mutimer D., Jobanputra P. Successful treatment of hepatitis B-associated vasculitis using lamivudine as the sole therapeutic agent. Rheumatology, 2001, vol. 40, no. 9, pp. 1064–1065.

18. Foessel L., Besancenot J.F., Blaison G., Magy-Bertrand N., Jaussaud R., Etienne Y., Maurier F., Audia S., Martin T. Clinical spectrum, treatment, and outcome of patients with type II mixed cryoglobulinemia without evidence of hepatitis C infection. J. Rheumatol., 2011, vol. 38, no. 4, pp. 716–722.

19. Hanbali A., Khaled Y. Incidence of hepatitis B reactivation following rituximab therapy. Am. J. Hematol., 2009, vol. 84, p. 195.

20. Kawakami T., Ooka S., Mizoguchi M., Soma Y., Yamazaki M. Remission of hepatitis B virus-related cryoglobulinemic vasculitis with entecavir. Ann. Intern. Med., 2008, vol. 149, no. 12, pp. 911–912.

21. Kosmas N., Kontos A., Panayiotakopoulos G., Dimitrakopoulos A., Kordossis T. Decreased prevalence of mixed cryoglobulinemia in the HAART era among HIV-positive, HCV-negative patients. J. Med. Virol., 2006, vol. 78, no. 10, pp. 1257–1261.

22. Leclercq P., Frippiat F., Lambermont B. Cotrimoxazole induced mixed type II cryoglobulinemia. Eur. J. Intern. Med., 2008, vol. 19, no. 4, pp. 303–304.

23. Loomba R., Rowley A., Wesley R., Liang T.J., Hoofnagle J.H., Pucino. F., Csako G. Systematic review: the effect of preventive lamivudine on hepatitis B reactivation during chemotherapy. Ann. Intern. Med., 2008, vol. 148, no. 7, pp. 519–528.

24. Mascia M.T., Ferrari D., Campioli D., Sandri G., Mussini C., Ferri C. Non HCV-related mixed cryoglobulinemia. Digestive and liver disease, 2007, vol. 39, Suppl 1, pp. 61–64.

25. Pasquet F., Combarnous F., MacGregor B., Coppere B., Nausservey C., Ninet J., Hot A. Safety and efficacy of rituximab treatment for vasculitis in hepatitis B virus-associated type II cryoglobulinemia: a case report. J. Med. Case Reports, 2012, vol. 6, no. 1, pp. 39.

26. Rizos E., Dimos G., Liberopoulos E.N., Elisaf M.S., Drosos A.A. Cryoglobulinemic purpura in visceral leishmaniasis. Rheumatol. Int., 2005, vol. 25, no. 6, pp. 469–471.

27. Saadoun D., Asselah T., Resche-Rigon M., Charlotte F., Bedossa P., Valla D., Piette J.C., Marcellin P., Cacoub P. Cryoglobulinemia is associated with steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology, 2006, vol. 43, no. 6, pp. 1337–1345.

28. Sawabe T., Uenotsuchi T., Imafuku S., Kohno H., Arima J., Horiuchi T. Remission of hepatitis B virus-related vasculitis with lamivudine. Ann. Intern. Med., 2004, vol. 140, no. 8, pp. 672–673.

29. Scotto G., Cibelli D.C., Saracino A., Prato R., Palumbo E., Fazio V., Scarabaggio T., Monno L., Angarano G. Cryoglobulinemia in subjects with HCV infection alone, HIV infection and HCV/HIV coinfection. J. Infection, 2006, vol. 52, no. 4, pp. 294–299.

30. Stecevic V., Pevzner M.M., Gordon S.C. Successful treatment of hepatitis B-associated vasculitis with lamivudine. J. Clin. Gastroenterol., 2003, vol. 36, no. 5, p. 451.

31. Trejo O., Ramos-Casals M., Lopez-Guillermo A., Garcia-Carrasco M., Yagie J., Cervera R., Font J., Ingelmo M. Hematologic malignancies in patients with cryoglobulinemia: association with autoimmune and chronic viral diseases. Semin. Arthritis Rheum., 2003, vol. 33, no. 1, pp. 19–28.

32. Tsutsumi Y., Tanaka J., Kawamura T., Miura T., Kanamori H., Obara S., Asaka M., Imamura M., Masauzi N. Possible efficacy of lamivudine treatment to prevent hepatitis B virus reactivation due to rituximab therapy in a patient with non-Hodgkin’s lymphoma. Ann. Hematol., 2004, vol. 83, pp. 58–60.

33. Von Wagner M., Zeuzem S. Prevention and therapy of reactivation of hepatitis B in immunosuppressed patients. Dtsch Med. Wochenschr., 2009, vol. 134, no. 6, pp. 255–258.

34. Wintrobe M., Buell M. Hyperproteinemia associated with multiple myeloma. With report of a case in with anextraordinary hyperproteinemia was associated with thrombosis of the retinal veins and symptoms suggesting Raynaud’s disease. Bulletin of the John Hopkins Hospital, 1933, vol. 52, pp. 156–165.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Д.Т. Абдурахманов, Т.П. Розина, П.И. Новиков

Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ № 3
ФГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Минздравсоцразвития России

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

На примере клинического наблюдения, анализа литературы и собственных данных представлен опыт многопрофильной клиники в изучении клинической картины, течения, прогноза и лечения узелкового полиартериита, ассоциированного с инфекцией вируса гепатита В.

Ключевые слова: узелковый полиартериит, вирус гепатита В, энтекавир.

D.T. Abdurakhmanov, T.P. Rozina, P.I. Novikov
Hbv-associated Polyarteritis Nodosa

E.M. Tareyev Clinic of Nephrology, Internal and Occupational Diseases, University Clinical Hospital Three, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia

The authors present the experience of the multidisciplinary clinic in studying the clinical picture, course, prognosis, and treatment of polyarteritis nodosa associated with hepatitis B virus infection, by using the clinical observation as an example and analyzing the data available in the literature and their findings.

Key words: polyarteritis nodosa, hepatitis B virus, entecavir.

Гепатит В остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, что связано с его большим распространением в мире (около 400 млн хронически инфицированных) и возможным неблагоприятным исходом (более чем у трети больных развиваются цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома) [1, 2]. Одним из важных открытий последнего времени является установление факта внепеченочной репликации HBV, что способствовало более полному пониманию патогенеза системных проявлений HBV-инфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции. Приоритет в изучении системных проявлений HBV-инфекции не только в России, но и в мире принадлежит сотрудникам клиники им. Е.М. Тареева ФГБУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России, которые описали целый ряд разнообразных вне-печеночных поражений при хроническом гепатите В, среди которых часто встречаются суставной синдром, кожная пурпура, мембранозный нефрит, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, реже — полимиозит, миокардит, иммунные цитопении, лимфопролиферативные заболевания [3—9].

Среди внепеченочных проявлений HBV-инфекции особое внимание ввиду тяжести и часто неблагоприятного прогноза привлекает узелковый полиартериит (УП), который представляет собой системный некротизирующий васкулит артерий среднего и мелкого калибра. УП встречается в среднем у 0,4—2% больных с HBV-инфекцией и рассматривается как основной пример доказательства этиологической роли HBV в развитии других нозологических форм, кроме болезней печени.

Среди больных УП преобладают мужчины, пик заболеваемости наблюдается в возрасте 20—40 лет.
Патогенез вирус-индуцированного УП традиционно связывают с отложением и/или образованием в сосудистой стенке иммунных комплексов, содержащих антигены HBV. Предполагается, что УП является своеобразной тяжелой формой продромального периода острого гепатита В, приобретающей самостоятельное нозологическое значение и способной становиться причиной смерти больного еще до развития клинически значимого поражения печени.

УП, ассоциированный с HBV-инфекцией, характеризуется весьма тяжелым течением. Его важнейшими клиническими проявлениями являются быстро прогрессирующая потеря массы тела с нередким развитием далеко зашедшей кахексии, а также лихорадка, астения, артралгии и миалгии. Более специфическим, однако сравнительно редким признаком является поражение кожи и подкожной клетчатки с развитием характерных болезненных узелков (в основе которых лежат аневризмы подкожных артерий и которые дали название всей болезни). Типично поражение периферической нервной системы, возникающее у подавляющего большинства больных, - множественный асимметричный мононеврит с преобладанием моторных нарушений. Среди висцеральных поражений наиболее частым является поражение почек - ишемическая нефропатия с тяжелой артериальной гипертензией, нередко злокачественной, осложненной кровоизлияниями в сетчатку глаза и развитием слепоты, а также острой левожелу-дочковой недостаточностью. Часто наблюдается быстро прогрессирующее нарушение азотвыде-лительной функции почек. Как правило, проте-инурия бывает незначительной и нефротический синдром не развивается, хотя в отдельных случаях все же отмечалось появление массивной проте-инурии, генез которой, даже в редких случаях, когда проводилось морфологическое исследование почечной ткани, оставался не ясен. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется, как правило, абдоминалгиями, в основе которых лежат ишемический энтерит и колит. Возможны перфорации кишечной стенки и другие хирургические осложнения. В части случаев наблюдается поражение сердца, связанное с артериальной гипертензи-ей и/или коронариитом. Более редкими, но весьма характерными проявлениями болезни у мужчин являются орхит и эпидидимит.

Основными причинами смерти больных УП бывают осложнения злокачественной артериальной гипертензии, в первую очередь острые нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность, а также прогрессирующая почечная недостаточность, мультивисцеральные поражения и хирургические осложнения ишемического энтерита и колита. В ряде случаев причиной смерти может быть острый коронарный синдром, в том числе инфаркт миокарда как осложнение коронариита.

Особенностью клинического течения HBV-ассоциированного УП является крайне редкое поражение легких, которое, между тем, весьма типично для этого заболевания в отсутствие HBV-инфекции. В то же время при наличии HBV-инфекции чаще возникают инфаркты почек и злокачественная артериальная гипертензия. Болезнь развивается всегда остро или подостро, не позднее 6 мес с момента возникновения инфекции, первично хронические варианты течения не характерны. Первыми, как правило, появляются неспецифические признаки: похудение, лихорадка, астения, миалгии и артралгии. В течение следующих нескольких недель присоединяются множественный асимметричный неврит и/или характерные висцеральные поражения.

По данным французских исследователей, для HBV-ассоциированного УП характерна достоверно более высокая смертность больных в течение первого года болезни. В последующие годы показатели выживаемости в группе больных с HBV-инфекцией также оставались хуже, чем в группе больных УП без HBV-инфекции, однако различия утрачивали статистическую достоверность. По данным клиники им. Е.М. Тареева, уровень 5-летней выживаемости у больных с HBs-антигенемией составляет 28%, при отсутствии инфицирования — 55%.

Замечено, что, несмотря на наличие маркеров репликации у большинства больных в период развернутых клинических проявлений, поражение печени представлено гепатитом низкой степени активности, с минимально выраженным лобуляр-ным компонентом, а у небольшого числа пациентов — картиной острого гепатита. В дальнейшем активность васкулита уменьшается и на первый план в клинической картине заболевания выходит поражение печени. Таким образом, краткосрочный прогноз болезни определяется тяжестью висцерального васкулита, а долгосрочный прогноз и исход зависят от сохранения репликации вируса и наличия прогрессирующего поражения печени.

В диагностике УП могут помочь классификационные критерии Американской ревматологической ассоциации, которые были предложены в 1994 г. (табл. 1) [12].

Таблица 1. Диагностические критерии АРА*