Три д терапия гепатита с

· Опубликованные данные подтверждают результаты Фазы II клинических исследований c сопоставимым вирусологическим ответом и переносимостью

· SAPPHIRE-II – второе из шести исследований фазы III, изучающих тройной (3D) режимтерапии

· Ожидается новая информация о клинических исследованиях AbbVie, изучающих 3D режим в комбинации с рибавирином и без него, в том числе и о лечении гепатита С у пациентов с циррозом

СЕВЕРНЫЙ ЧИКАГО, ИЛЛИНОЙС, 10 декабря 2013 – AbbVie (NYSE: ABBV) опубликовала результаты Фазы III клинических исследований, изучавших тройной (3D) противовирусный режим терапии препаратами прямого действия в сочетании с рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С 1-ого генотипа (GT1). В исследовании SAPPHIRE-II устойчивый вирусологический ответ по окончании 12-ой недели лечения (SVR12) был достигнут у 96% из 394 пациентов, ранее не показавших клинического успеха на терапии пегилированным интерфероном и рибавирином, включая около 49% тех, у кого полностью отсутствовал ответ на предыдущую терапию. Большинство пациентов были с генотипом 1а, считающимся наиболее сложным для лечения субтипом вируса гепатита С. Частота устойчивого вирусологического ответа (SVR12) у пациентов с генотипом 1а и 1b составила 96% и 97% соответственно. Частота вирусологического рецидива или прорыва наблюдалась у 2% пациентов, получавших 3D режим в комбинации с рибавирином. Кроме того, частота прерывания лечения из-за побочных эффектов составляла 1%.

Около 160 миллионов человек во всем мире заражены хроническим вирусом гепатита С[1]. Международная программа AbbVie в области гепатита С на сегодняшний день является самой масштабной программой клинических исследований у пациентов с гепатитом С генотипа 1, в которой изучается полностью пероральный режим терапии, не содержащий интерферон[2]. Генотип 1 (с субтипами 1а и 1b) – наиболее часто встречающийся генотип вируса гепатита С в мире, с более высокой распространенностью субтипа 1а в США, и субтипа 1b - в Европе.

Вслед за SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II – второе плацебо-контролируемое исследование и второе из шести исследований фазы III, поддерживающих разработанный AbbVie 3D режим для лечения пациентов с вирусным гепатитом С 1-ого генотипа. AbbVie предоставит подробную информацию о результатах исследования SAPPHIRE-II на будущих научных конгрессах и в публикациях.

SAPPHIRE-II – это глобальное, многоцентровое, рандомизированное, проводимое по двойному слепому методу, плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности 12-ти недельного курса лечения с применением ABT-333 (250 мг), рибавирина (по массе тела), принимаемых ежедневно дважды в сутки, в комбинации с фиксированной комбинацией ABT-450/ритонавир (150/100мг) и ABT- 267 (25 мг), принимаемых один раз в день, у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипов 1а и 1b, без цирроза, не достигших клинического эффекта на пегилированном интерфероне с рибавирином.

Исследуемая группа включала 394 пациента, ранее получавших лечение, с генотипом 1 и без признаков цирроза печени, из которых 297 пациентов, выбранных случайным методом, в течение 12 недель получали лечение 3D терапией с рибавирином, и 97 пациентов из контрольной группы получали плацебо в течение первых 12 недель. Пациенты, первоначально оказавшиеся в контрольной группе и принимавшие плацебо в течение первых 12 недель, после этого получили открытое лечение 3D режимом и рибавирином в течение 12 недель. Ранее 49% пациентов – участников исследования демонстрировали отсутствие ответа на терапию пегилированным интерфероном и рибавирином; эти пациенты обычно считаются наиболее сложной для успешного лечения группой.

Исследование показало, что в лечебной группе по прошествии 12 недель после завершения терапии 3D режимом в комбинации с рибавирином, разработанной AbbVie, у 96% пациентов (N = 286/297) был достигнут устойчивый вирусологический ответ (SVR12), причем пациентов с отсутствующими по любой причине данными автоматически относили к группе с отрицательным результатом лечения. Устойчивый вирусологический ответ SVR12 продемонстрировали 96% (166/173) пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1a и 97% (119/123) пациентов с генотипом 1b. У одного пациента был вирусный гепатит 1-го генотипа, и он достиг SVR12, но определить субтип его генотипа не удалось.

Наиболее часто указываемыми побочными эффектами в лечебной и контрольной группах были головная боль, утомляемость и тошнота. Прекращение лечения из-за побочных эффектов было зарегистрировано у трех (1% ) пациентов, получавших 3D режим, и у ни одного из пациентов, получавших плацебо. Частота вирусологического рецидива или прорыва была на уровне 2% у пациентов, получавших 3D режим в комбинации с рибавирином.

Программа компании AbbVie по разработке терапии для лечения вирусного гепатита С

Программа клинических исследований нашего 3D режима включает в себя свыше 2300 пациентов с генотипом 1 в более чем 25 странах мира. Клиническая программа AbbVie по гепатиту С, направленная на расширение научного знания и клинической помощи, исследует безинтерфероновый полностью пероральный 3D режим в комбинации с рибавирином или без него с целью достижения высоких значенний устойчивого вирусологического ответа у наибольшего числа пациентов, включая тех, кто обычно плохо поддается лечению, например, не ответивших ранее на терапию, включающую интерферон или пациентов с поздними стадиями фиброза или циррозом печени. Результаты остальных четырех исследований Фазы III, проводимых AbbVie, будут доступны в ближайшие месяцы и станут основой для регистрационных досье, начиная со второго квартала 2014 года.

Обзор клинических исследований Фазы III компании AbbVie

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гепатит С, цирроз печени, паритапревир, дасабувир, омбитасвир

Проблема хронического гепатита С (ХГС) остается актуальной из-за высокой заболеваемости и отсутствия вакцин против вируса гепатита C (hepatitis C virus, HCV). Кроме того, HCV-инфекция – наиболее частая причина развития цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы, а также одна из основных причин трансплантации печени. Заболевания, ассоциированные с HCV-инфекцией, часто становятся основанием для госпитализации. Так, доля пациентов, госпитализированных в отделение гепатологии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с заболеваниями, ассоциированными с HCV-инфекцией (ХГС и ЦП), в 2011–2013 гг., составила 20–25%.

За последние годы взгляды на противовирусную терапию (ПВТ) ХГС существенно изменились. Применение комбинированной (двойной) терапии пегилированным интерфероном альфа (ПЭГ-ИФН-альфа) и рибавирином в клинической практике позволило значительно улучшить результаты лечения: при генотипе 1 достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) отмечалось в 45–50% случаев. Между тем многие специалисты не сочли такие результаты удовлетворительными, тем более что длительность терапии составляла 48 недель, а весь период лечения сопровождался широким спектром нежелательных явлений (НЯ).

2011 г. ознаменовался появлением прямых противовирусных агентов (direct-acting antiviral, DAA). В 2011 г. FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) и ЕМА (European Medicines Agency – Европейское медицинское агентство) одобрили для клинического применения первые препараты прямого противовирусного действия – телапревир и боцепревир для лечения ХГС у больных, инфицированных HCV генотипа 1, в 2014 г. – симепревир, софосбувир и даклатасвир. Три последних препарата можно использовать в комбинациях для безинтерфероновых схем ПВТ, а софосбувир и даклатасвир являются еще и препаратами выбора у пациентов с генотипами 2 и 3. В России телапревир зарегистрирован в 2012 г., боцепревир – в 2013 г., симепревир – в феврале 2014 г. Остальные препараты находятся в стадии регистрации.

Что изменилось с внедрением в клиническую практику DAA?

Двойная комбинированная терапия ПЭГ-ИФН-альфа и рибавирином перестала считаться стандартом лечения HCV при генотипе 1. Именно с этого момента стандартной при генотипе 1 HCV стала тройная ПВТ, обязательным компонентом которой считается один из ингибиторов протеазы первого поколения (табл. 1) в сочетании с ПЭГ-ИФН-альфа и рибавирином.

Вместе с тем при генотипе 3 HCV двойная терапия оставалась стандартом лечения (в России таковой остается и теперь).

В ходе рандомизированных клинических исследований стало понятно, что тройная терапия с применением DAA (ингибиторов протеазы первого поколения) не только достоверно более эффективна для пациентов с генотипом 1 HCV. Это единственная альтернатива для пациентов с неэффективной предшествующей двойной ПВТ.

Любопытно, что опыт применения тройной терапии в российской популяции был более успешным, чем в европейской или американской [1]. Так, частота достижения УВО в российской популяции у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом, включенных в программу раннего доступа ПВТ с применением телапревира, составила:

у пациентов, ранее не получавших лечения, – 82%;

пациентов с рецидивом – 96%;

Высокая эффективность, по мнению авторов, обусловлена тем, что подавляющее большинство пациентов в российской выборке имели генотип 1b, при котором применение ингибиторов протеазы эффективнее, чем при генотипе 1а.

Безусловно, процесс совершенствования схем ПВТ направлен на повышение эффективности и улучшение профиля безопасности. Очевидно, что идеальной схемой может быть комбинация, предусматривающая пероральный прием препаратов и не включающая интерфероны, что практически решило бы проблему побочных эффектов (если НЯ развиваются, это не влияет на переносимость ПВТ), исключающая взаимодействие с большинством лекарственных препаратов, используемых при сопутствующих заболеваниях. Кроме того, идеальной считается схема с одно- или двукратным суточным режимом приема и минимальной по длительности терапии (8/12/24 недели), высокой эффективностью (близкой к 100%) независимо от исходных характеристик пациента.

Несмотря на доступность данных о новых подходах к лечению ХГС, вопрос доведения информации до врачей, занимающихся лечением пациентов данной категории, а также врачей других специальностей остается нерешенным. Проведенное нами анкетирование по оценке информирования гепатологов, гастроэнтерологов, инфекционистов, терапевтов, хирургов и врачей других специальностей показало достаточно низкий уровень осведомленности даже по базовым вопросам диагностики и лечения ХГС, не говоря уже о таких вопросах, как безинтерфероновая терапия, коррекция НЯ [4].

Итак, возвращаясь к идеальной схеме лечения ХГС, можно с уверенностью сказать, что прообразом такой схемы на данном этапе можно считать так называемую 3D-терапию. Возникает вопрос: является ли комбинация нескольких препаратов DAA c разным механизмом действия, как в случае 3D-терапии, новой парадигмой в лечении пациентов ХГС? Найден ли оптимальный рецепт лечения ХГС?

Что означает понятие 3D-терапии? Видимо, это пример удачного использования англицизма 3D (от англ. 3-dimensional – трехмерный), который применяется к пространству, звуку, используется в современных компьютерных технологиях и означает эффект стереоскопии. 3D-терапия предполагает одновременное применение трех препаратов прямого антивирусного действия (паритапревир, дасабувир, омбитасвир (фармацевтическая компания AbbVie)), которые в настоящее время уже прошли клинические исследования и находятся в стадии регистрации. На самом деле схема 3D-терапии включает не три, а пять препаратов. Кроме названных трех это еще ритонавир (известный ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в данном случае используется для фармакокинетического усиления эффекта паритапревира без увеличения дозы последнего) и хорошо известный по двойной терапии нуклеозидный аналог рибавирин.

Отметим, что это первая и пока единственная тройная комбинация, эффективность и безопасность которой подтверждена с позиции стандарта GCP (Good Clinical Practice – надлежащая клиническая практика) и которая успешно сочетает представителей всех классов существующих DAA c разным механизмом действия для получения максимального эффекта.

Эффективность и безопасность 3D-терапии: краткий обзор

Одним из первых в рамках программы клинических испытаний схемы 3D стало исследование фазы II AVIATOR (n = 571) с использованием 12- и 24-недельного режима различных комбинаций ABT-450 (паритапревир)/ритонавир, ABT-267 (омбитасвир), ABT-333 (дасабувир) в сочетании с рибавирином (или без него). В исследовании участвовали больные с генотипом 1 HCV, как не получавшие ранее лечения, так и с неудачным опытом предшествующей терапии (нон-респондеры). Целью работы было определение оптимальной комбинации и длительности терапии. Как показал анализ полученных данных, и у пациентов, ранее не получавших лечения, и у нон-респондеров оптимальной была 12-недельная комбинация ABT-450 (паритапревир)/ритонавир, ABT-267 (омбитасвир), ABT-333 (дасабувир) с рибавирином. Эффективность составила 98,7 и 93,3% соответственно. Важный момент: на эффективность лечения не влияли известные по опыту двойной и тройной терапии предикторы УВО. 3D-терапия была высокоэффективной независимо от предыдущего опыта лечения, пола, субтипа HCV, ИЛ-28В, вирусной нагрузки и стадии фиброза [5].

Не менее важным стало доказательство абсолютно благоприятного профиля безопасности: частота НЯ, из-за которых лечение было приостановлено, составила менее 2% (при этом у пациентов, прервавших терапию, был достигнут УВО).

На основании полученных результатов были предложены, а затем реализованы несколько исследований фазы III длительностью 12 недель (SAPPHIRE-I и II, PEARL-II, III и IV, TURQUOISE-I и II). В итоге было проведено семь клинических исследований в 25 странах с участием 2300 пациентов. У каждого исследования были свои задачи. Так, в SAPPHIRE-I были включены только пациенты, ранее не получавшие лечения [6], в SAPPHIRE-II – только нон-респондеры [7]. При этом в обоих исследованиях схема лечения была представлена комбинацией 3D-терапии и рибавирина, а критерием исключения стало наличие ЦП.

В ходе исследований PEARL сравнивали влияние рибавирина на эффективность 3D-терапии. В PEARL-II участвовали только нон-респондеры с генотипом 1b [8], в PEARL-III – только пациенты с генотипом 1b, ранее не получавшие лечения [9], в PEARL-IV – только пациенты с генотипом 1а, ранее не получавшие лечения [9]. В исследования не включались пациенты с ЦП. Результаты превзошли все ожидания [6–9] (табл. 2).

Таким образом, у пациентов с ХГС с вариантом подтипа, который в подавляющем большинстве встречается в России (генотип 1b), эффективность 12-недельного курса лечения достигла 97–100%.

Наконец, исследования TURQUOISE-I и TURQUOISE-II были посвящены особым категориям пациентов. Целью этих исследований стала оценка эффективности терапии у пациентов с ЦП (TURQUOISE-II) в зависимости от длительности лечения (12 или 24 недели) и опыта предшествующей терапии, а также при ко-инфекции ВИЧ (TURQUOISE-I).

Более подробный анализ в подгруппах позволяет сделать несколько выводов.

Во-первых, максимальной эффективности у пациентов с ЦП можно достичь при 24-недельном курсе 3D-терапии в комбинации с рибавирином. Это актуально прежде всего для пациентов с субтипом 1а ХГС. Для пациентов с субтипом 1b достаточно 12-недельного курса, эффективность которого составляет 98,5%.

Во-вторых, исходные уровни тромбоцитов менее 100 000/мкл и альбумина менее 35 г/л могут служить предикторами сниженного ответа на терапию. Но даже при таких показателях в группах частота УВО при 24-недельном курсе составила 97 и 88,9% соответственно [11].

В-третьих, анализ возникновения НЯ позволяет подтвердить ранее полученные данные о благоприятном профиле безопасности: частота НЯ, приведших к отмене лечения, составила 1,9 и 2,3% при 12- и 24-недельной длительности терапии. Декомпенсация отмечалась у четверых (1,1%) больных, что не было связано с лечением. Кроме того, развитие и спектр НЯ в большинстве случаев могут быть связаны с рибавирин-индуцированной анемией [7].

Наконец, еще одна группа, продемонстрировавшая высокую эффективность и безопасность лечения, – реципиенты трансплантата печени с рецидивом HCV генотипа 1. Анализ данных исследования M12-999 (CORAL I) эффективности лечения у данной категории больных показал, что в результате 24-недельного курса 3D-терапии частота УВО-12 составила 97%. Отмечалась хорошая переносимость терапии пациентами: зарегистрировано только два случая развития серьезных НЯ, терапия отменена в одном случае, не было ни одного случая отторжения трансплантата [12, 13].

Все чаще лечащий врач будет откладывать терапию, содержащую интерфероны, не только из-за предполагаемой неэффективности или агрессивности. Скоро в клиническую практику будут внедрены схемы терапии, которые позволят добиться эрадикации HCV-инфекции у каждого пациента.

Структура статьи

Хронический гепатит С – полностью излечимое заболевание

Вирус гепатита С сохраняет лидерство среди причин хронического гепатита и цирроза печени, а также первичного рака печени в мире, в том числе в России, занимающей шестое место по числу больных хроническим гепатитом С. За последние 25 лет в лечении хронического гепатита С достигнуты значительные успехи. Доказано, что при вирусном гепатите С в результате противовирусной терапии достигается полная элиминация вируса из организма человека. Это значит, что после успешного лечения вирус больше не возвращается, в результате - воспаление в печени прекращается, а заболевание полностью излечивается. Важно, что при лечении на стадии гепатита устраняется риск развития цирроза печени и опасных для жизни осложнений, в том числе рака печени. В случаях устранения вирусной инфекции на стадии цирроза печени риск развития рака печени значительно снижется, хотя не устраняется полностью. Поэтому хронический гепатит С необходимо лечить как можно раньше.

Препараты интерферона-альфа уходят в прошлое…

В последние годы значительно изменились подходы к лечению хронического гепатита С, в результате чего стало возможным достижение максимально высокой эффективности.

В самые последние годы за рубежом появились новые препараты прямого противовирусного действия, поражающие вирус гепатита С на различных этапах его жизненного цикла, и прекращающие его размножение. Комбинации таких препаратов позволяют добиться высокой эффективности (близкой к 100%) при хорошей переносимости лечения и сокращении его длительности. В клинических исследованиях показана высокая эффективность ряда комбинаций, состоящих из 2-3 препаратов прямого противовирусного действия. Некоторые из этих комбинаций применимы только при 1 генотипе вируса, другие - при всех генотипах вируса. Важно, что безинтерфероновые схемы терапии высоко эффективны и на стадии цирроза печени. В сочетании с препаратами прямого противовирусного действия у части больных сохраняет свое значение назначение рибавирина. Препараты же интерферона-альфа, представлявшие до последнего времени основу противовирусной терапии хронического гепатита С и создававшиеся наибольшие проблемы переносимости лечения, уходят в прошлое.

Что такое 3D –терапия хронического гепатита С?

В апреле 2015 года в России зарегистрирована первая комбинация препаратов прямого противовирусного действия для безинтерфероновой терапии хронического гепатита С. Эта комбинации состоит из трех препаратов прямого (direct) действия, поэтому получила название 3D-терапия.

Данная схема лечения показана больным хроническим гепатитом С, в том числе на стадии компенсированного цирроза печени, но только для больных, имеющих инфекцию генотипом 1 вируса гепатита С, который наиболее часто встречается в России.

Лечение представляет собой прием внутрь 3 таблеток утром и 1 таблетки вечером. Длительность лечения составляет 12 недель, за исключением некоторых подгрупп больных циррозом печени, у которых лечение может быть продлено до 24 недель. У части больных к этой схеме терапии добавляется прием рибавирина.

Другие безинтерфероновые схемы терапии

До конца 2015 года ожидается регистрация еще ряда препаратов прямого противовирусного действия. Станут доступны другие безинтерфероновые схемы терапии, которые будут применимы у больных с генотипами 2 и 3, а также у больных с декомпенсацией цирроза печени.

Есть ли ограничения и недостатки применения безинтерфероновых схем терапии?

Таким образом, безинтерфероновые схемы терапии хронического гепатита С отличаются от содержащих интерфернон-альфа схем более высокими эффективностью и безопасностью, а также более короткой длительностью терапии и удобством применения.

Применение безинтерфероноых схем лечения практически не имеет ограничений, за исключением случаев несовместимости препаратов прямого противовирусного действия с некоторыми лекарствами, принимаемыми пациентом по поводу другого заболевания, если эти лекарства нельзя заменить или временно отменить.

Важно также знать, что некоторые препараты прямого противовирусного действия выводятся из организма преимущественно почками и могут иметь ограничения в применении у больных с тяжелой почечной недостаточности, некоторые же - преимущественно печенью, что ограничивает их применение у больных с тяжелой печеночной недостаточностью.

Выбор оптимальной схемы терапии, оценку лекарственных взаимодействий, а также определение длительности лечения, целесообразности сочетания терапии с рибавирином определяет врач-гепатолог.

Что в будущем?

В будущем совершенствование терапии будет идти в направлении сокращения длительности лечения за счет повышения мощности противовирусного действия лекарств, а также в направлении создания препарата, который одинаково эффективен в отношении всех генотипов вируса, и разработки удобных для применения композиционных препаратов - одна таблетка будет содержать 2 или 3 препарата прямого действия. Достаточно будет приема одной таблетки в день в течение, по-видимому, 6-8 недель для полной элиминации вируса гепатита С.

Хроническая инфекция вируса гепатита С - первая хроническая инфекция в мире, искоренение которой реально возможно не с помощью вакцины (которой не существует), а с помощью эффективного лечения.

Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса. Проведена оценк

This article contains analysis of current combination treatment regimens for chronic hepatitis C. Combination of agents with direct antiviral effect considerably reduces risk of resistance, increasing probability of virus eradication. A critical estimation of interferon-free modes of antiviral therapy of chronic hepatitis C according to the analysis of clinical studies. Interferon-free variants of treatment have certain advantages over modes of interferon-? based treatment.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Ингибиторы протеазы NS3/4A, блокируя протеазу, приводят к прекращению размножения вируса. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны боцепревир и телапревир (табл. 1) эффективны только в отношении 1-го генотипа ВГС, имеют низкий барьер резистентности, с высокой частотой вызывают нежелательные лекарственные явления (НЛЯ) [10, 11, 13]. Препараты были зарегистрированы для тройной терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином в США, Европе в 2011 г., в нашей стране — в 2013 г.

В 2014 г. в РФ был зарегистрирован ингибитор протеазы NS3/4A первого поколения второй волны — симепревир с хорошим профилем безопасности, удобной схемой приема (одна таблетка в сутки), активный в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов [1, 5, 6, 13]. Представители второго поколения ингибиторов протеазы NS3/4A — MK-5172 (гразопревир) и АCH-2684 — обладают высокой активностью в отношении всех генотипов, включая 3-й, и существенно более высоким барьером резистентности в отличие от ПППД первого поколения [21, 33].

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Комбинация ингибиторов полимеразы NS5A (ледипасвир 90 мг) и полимеразы NS5B (софосбувиром 400 мг) в одной таблетке была зарегистрирована 10 октября 2014 г. в США под торговым наименованием Харвони. Препарату свойственны высокая активность в отношении всех генотипов и более высокий барьер резистентности [26–28]. Наиболее частыми НЛЯ при приеме этой комбинации были утомляемость и головные боли. Эффективность такой комбинации в сочетании с рибавирином (Рибавирин) или без него у больных ХГС 1-го генотипа была изучена в исследовании второй фазы LONESTAR [27], в котором участвовали наивные без ЦП (n = 60), с отсутствием ответа на предшествующую тройную терапию с ингибиторами протеазы (n = 40). УВО составил в обеих группах от 95% до 100%.

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Из многокомпонентных безинтерфероновых режимов терапии для лечения ХГС 1-го генотипа интересна разработанная компанией AbbVie комбинация трех ПППД (3D): фиксированная доза ингибитора протеазы NS3–4A паритапревира (ранее — ABT-450) 150 мг, бустированного ритонавиром в дозе 100 мг, и ингибитора NS5 A омбитасвира 25 мг в одной таблетке один раз в сутки и ненуклеозидного ингибитора полимеразы NS5В дасабувира — два приема в сутки в дозе 250 мг в сочетании с рибавирином или без него (табл. 2). Эффективность 12-недельного курса 3D в сочетании с рибавирином была показана в различных исследованиях — частота УВО превышала 90% независимо от демографических характеристик пациентов, субтипа вируса, стадии фиброза, вирусной нагрузки и предыдущего опыта лечения. В исследовании не было зарегистрировано серьезных НЛЯ, связанных с приемом исследуемых препаратов, и НЛЯ не превышали 20% [35, 37].

В дальнейшем эффективность и безопасность 3D-комбинации была изучена у разных категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа в шести клинических исследованиях третьей фазы с 2300 пациентами. Исследование SAPPHIRE II было плацебо-контролируемым, из 394 больных в группу активного режима (3D/рибавирин) было включено 297 человек, как с 1а, так и с 1b субтипом ВГС с разными вариантами преды­дущего ответа на двойную терапию. Частота УВО12 в группе активного лечения составила 96,3% [36, 37], независимо от подтипа ВГС (для генотипа 1а — 96,0%, 1b — 96,7%). Двойной плацебо-контролируемый дизайн исследования позволил определить истинную частоту НЛЯ: существенно чаще выявлялся зуд, анемия, снижение гемоглобина и рвота. Первой безинтерфероновой комбинацией, зарегистрированной в России (апрель 2015 г.) стала терапия 3D, получившая свое название от сокращения 3DAA (в русскоязычном варианте — 3ППД). Терапия 3D показана пациентам с ХГС 1-го генотипа, включая пациентов, не ответивших на стандартную терапию, пациентов с компенсированным циррозом печени, больных, перенесших трансплантацию печени и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1/ХГС [1, 5, 21]. По данным исследований третьей фазы средняя эффективность 3D-терапии у перечисленных категорий пациентов составляет 97% [37]. При этом нужно отметить, что эффективность комбинации при субтипе 1b превышает среднюю и составляет около 99%. Осенью 2015 г. комбинация 3D была назначена первым пациентам в России в рамках рутинной клинической практики, а в 2016 г. получены первые результаты. По результатам всех исследований третьей фазы эффективность терапии 3D ± рибавирин у больных с 1b генотипом составила 98,6% [36], что позволяет рассчитывать на эрадикацию вируса практически у всех больных, которым будет назначено лечение, в связи с доминированием в России 1b генотипа [5]. Исключение из схемы рибавирина значительно расширяет круг потенциальных больных за счет лиц с тяжелой сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, легких, почек, гемоглобинопатиями. В то же время для 1а генотипа включение в схему рибавирина является обоснованным, так как позволяет избежать вирусологического прорыва и повысить частоту УВО с 90% до 97%.

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук
И. В. Семенова 1 , доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва