Тактики лечения хронических гепатитов

Специальность ВАК РФ 14.01.09
Количество страниц 143

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Васильева, Дарья Константиновна

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объем исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Характеристика примененных противовирусных препаратов.

2.4. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3.ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙ.

ГЛАВА 4,РЕЗУЛЬТАТЫ БИОХИМИЧЕСКОГО И ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С У ДЕТЕЙ.

4.1. Стандартные биохимические показатели у детей, больных хроническим гепатитом С.

4.2. Лабораторное определение степени выраженности эндогенной интоксикации у детей, больных хроническим гепатитом С.

4.3. Особенности иммунного ответа у больных ХГС с внепеченочными проявлениями.

ГЛАВА 5.ТЕР АЛИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ

5.1. Этиотропная терапия хронического гепатита С у детей.

5.2. Патогенетическая терапия хронических вирусных гепатитов у детей.

5.3. Иммунологические показатели у детей, больных хроническим гепатитом С, на фоне проводимой интерфероно- и фитотерапии.

Парентеральные вирусные гепатиты В и С во всем мире являются одной из актуальных медико-социальных проблем в связи с широкой распространенностью [Шахгильдян И.В. и др., 2007; БИерагс! С е! а. 2005] и высокой частотой хронизации инфекции [Лобзин Ю.В. и др., 2003; Ершов Ф. И., Романцов М. Г., 2005], которая может явиться причиной развития цирроза печени и гепато-целлюлярной карциномы [Гусев Д.А., 2006, Серов В.В. и др., 2006; МагсеШп Р. а1., 2002; НооЙ1а§1е 1.Н. et а1., 2007]. Среди детского населениям этиологической структуре хронических гепатитов (ХГ) вирусный гепатит С занимает от 30,0% до 58,0%, а удельный вес хронической НВУ- инфекции составляет от 28,6% до 44% .

Клинические проявления хронических вирусных гепатитов (ХВГ), включая интоксикационный синдром, у детей слабо выражены [Рейзис А.Р., 2003; Горячева Л.Г., 2005; Учайкин В. Ф., Чуелов С. Б., 2006;Чурбакова О.В., 2008]. В то же время клинико-морфологические исследования свидетельствуют о развитии при ХВГ широкого спектра внепеченочных проявлений, частота которых у взрослых при хроническом гепатите С (ХГС) составляет 37-74% [Бурневич Э. 3. и др., 2001; А§пе11о V. et а1., 2004]. Данных о частоте выявления и раскрытия особенностей иммунного статуса у детей больных ХГС с системными проявлениями, в литературе практически нет. Стандартные лабораторные исследования (биохимический анализ крови, определение маркеров репликации вирусов) отражают общий характер течения инфекции, не учитывая выраженности при ХГ эндогенной интоксикации. Для диагностики эндотоксикоза широко используют исследование в биологических жидкостях организма спектральных характериI стик веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ). Определение их уровней и соотношения позволяет дать комплексную оценку метаболического статуса организма и стадии эндогенной интоксикации [Малахова М. Я.,

1995; Алексеева JI. А., 2006]. В литературе имеются сведения о проведении подобных исследований при вирусных гепатитах у взрослых [Антонова Т.В., 1993, Серебряков Д.Ю., 1994; Большакова А.И., 1997], тогда как у детей такие работы не проводились.

Оценить клинико-лабораторные особенности диагностики и течения хронического гепатита С у детей для обоснования персонифицированной терапии пациентам с неэффективным ранее противовирусным лечением для улучшения исходов заболевания. Задачи исследования

1. Охарактеризовать клинико-лабораторные особенности диагностики и течения хронического гепатита С у детей.

2. Определить патогенетическое и прогностическое значение эндогенной интоксикации при хроническом гепатите С у детей.

3. Оценить состояние гуморального иммунитета и цитокинового статуса у детей с* хроническим гепатитом С, в том числе с внепеченочными проявлениями.

4. Отработать тактику персонифицированного подбора лекарственных средств у детей с хроническими гепатитом С, ранее не ответивших на противовирусное лечение.

5. Установить клинико-лабораторную эффективность персонифицированной терапии.

Научная новизна исследования^

Установлена частота регистрации внепеченочных проявлений у детей, больных хроническим гепатитом С и обоснована необходимость включения в алгоритм лабораторного обследования определение уровня ревматоидного фактора. Установлена роль эндогенной интоксикации в течении хронического гепатита С у детей и разработаны лабораторные критерии, позволяющие обосновать целесообразность патогенетической терапии, направленной на- ее уменьшение, в том числе фитотерапии. Отработан и внедрен в практику у детей, больных хроническим гепатитом С, ранее получавших лечение, персонифицированный метод подбора противовирусной терапии, основанный на определении тиолдисульфидного соотношения в сыворотке крови, и установлена его эффективность. Доказано влияние длительной противовирусной терапии на иммунный статус детей, больных хроническим гепатитом С.

Доказательство роли эндогенной интоксикации в патогенезе хронического гепатита С у детей обосновывает необходимость обязательного включения спектрального анализа веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме и эритроцитах и их соотношения в алгоритм обследования больных хроническим гепатитом С для оценки степени эндогенной интоксикации,и определения целесообразности проведения патогенетической терапии. Персонализированный способ подбора противовирусной терапии у детей с хроническим гепатитом С, ранее без эффекта получавших стандартное противовирусное лечение, позволяет усовершенствовать этиотропную терапию, с целью снижения частоты рецидивов, что имеет важное медико-социальное значение.

Личный вклад автора

Автором осуществлялся клинико-диагностический мониторинг больных с хроническими вирусными гепатитами и отрабатывалась новая терапевтическая тактика. Автор принимал участие в выполнении лабораторных исследований, а также в подготовке проб крови. Лично участвовал в составлении плана и задач исследования, сборе медицинской- информации, математико-статистической обработке и анализе полученных результатов.

Внедрение в практику

Апробация работы и внедрение ее результатов

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе: 2 в журналах, рекомендованных ВАК, 7 - в материалах конференций. Заключение локального этического комитета

Положения, выносимые на защиту

1. В патогенезе хронического гепатита С у детей и развитии внепеченочных проявлений имеет значение эндогенная интоксикация, оцениваемая по спектральным характеристикам веществ низкой и средней молекулярной массы крови, и иммунологическая дисфункция, нарастание которых являются прогностически неблагоприятными и могут служить основой для формирования тяжелых органных нарушений.

2. У детей с хроническим гепатитом С без эффекта от проведенной ранее противовирусной терапии персонифицированный подбор этиотропных препаратов, основанный на определении соотношения БН/ЗБ групп, позволяет достигнуть полной стабильной ремиссии в 62,5% и снизить частоту побочных эффектов в 2 раза.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах, состоит из введения, обзора литературы, методической части и 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 17 рисунками.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Голованова Е. В.

Обзорная статья посвящена современному состоянию проблемы лечения хронических вирусных гепатитов (ХВГ) В и С. Представлен анализ эффективности применяемых схем противовирусной терапии (ПВТ) хронической HCV-инфекции и современные представления о тактике ведения больных с недостаточным ответом на лечение. Особое внимание уделено ближайшим перспективам лечения хронического гепатита С (ХГ С). Освещены вопросы эффективности ПВТ хронической HBV-инфекции , представлены результаты сравнительной эффективности интерферонов (ИФН) и аналогов нуклеозидов (АН) в лечении хронического гепатита В (ХГ В). Особое внимание уделено лечению хронических вирусных инфекций на стадии цирроза печени (ЦП).

TREATMENT OF CHRONIC VIRAL HEPATITIS: ACHIEVEMENTS AND PROSPECTS

The review focuses on the current state of the problem of chronic viral hepatitis (CVH),B and C. Presents an analysis of the effectiveness of schemes of antiviral therapy (AVT) of chronic HCV-infection and current understanding of the treatment tactics of patients with inadequate response to therapy. Particular attention is paid to the nearest perspectives in treatment of chronic hepatitis C (CH C). The questions of the effectiveness of AVT chronic HBV-infection , the results of the comparative effectiveness of interferon (IFN) and nucleoside analogs (AN) in the treatment of chronic hepatitis B (CH B) are observed in the article. Special attention is paid to the treatment of chronic viral infections at the stage of liver cirrhosis (LC).

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ: ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ

ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ, Москва

Голованова Елена Владимировна

Обзорная статья посвящена современному состоянию проблемы лечения хронических вирусных гепатитов (ХВГ) В и С. Представлен анализ эффективности применяемых схем противовирусной терапии (ПВТ) хронической HCV-инфекции и современные представления о тактике ведения больных с недостаточным ответом на лечение. Особое внимание уделено ближайшим перспективам лечения хронического гепатита С (ХГ С). Освещены вопросы эффективности ПВТ хронической HBV-инфекции, представлены результаты сравнительной эффективности интерферонов (ИФН) и аналогов нуклеози-дов (АН) в лечении хронического гепатита В (ХГ В). Особое внимание уделено лечению хронических вирусных инфекций на стадии цирроза печени (ЦП).

Ключевые слова: хроническая HCV-инфекция, хроническая HBV-инфекция, противовирусная терапия, пегилированный интерферон, аналоги нуклеозидов.

The review focuses on the current state of the problem of chronic viral hepatitis (CVH),B and C. Presents an analysis of the effectiveness of schemes of antiviral therapy (AVT) of chronic HCV-infection and current understanding of the treatment tactics of patients with inadequate response to therapy. Particular attention is paid to the nearest perspectives in treatment of chronic hepatitis C (CH C). The questions of the effectiveness of AVT chronic HBV-infection, the results of the comparative effectiveness of interferon (IFN) and nucleoside analogs (AN) in the treatment of chronic hepatitis B (CH B) are observed in the article. Special attention is paid to the treatment of chronic viral infections at the stage of liver cirrhosis (LC). Keywords: chronic HCV-infection, chronic HBV-infection, antiviral therapy, interferon, nucleoside analogues.

Хронические вирусные гепатиты представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Об этом убедительно свидетельствуют их широкое распространение, все более частая регистрация среди лиц молодого возраста, значительная роль в формировании цирроза и первичного рака печени. Наибольшее значение в развитии ХВГ имеют вирусы гепатитов В (ЫБУ) и С (ИСУ). По данным ЦНИИ гастроэнтерологии, среди всех больных, находившихся на обследовании и лечении в отделении ге-патологии в 2010 и 2011 годах, более 35% составляли пациенты с хроническими вирусными гепатитами.

Ежегодно от заболеваний печени, связанных с ХВГ, умирают 1,5-2,0 млн человек.

На сегодняшний день в мире насчитывается около 350 млн больных, инфицированных вирусом гепатита С. В Европе число инфицированных ИСУ составляет 2% от всей популяции, в России — от 3 до 4 млн человек. Отсутствие вакцины, высокий риск развития хронической инфекции (до 80% случаев) и прогрессирования до стадии цирроза

печени с развитием гепатоцеллюлярнои карциномы (ГЦК) (до 20-25% случаев), наличие многочисленных системных проявлении (криоглобулинемия, васкулит, гломерулонефрит, лимфомы) является основанием для разработки эффективного лечения HCV-инфекции.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТАНДАРТНЫХ СХЕМ ПВТ ХРОНИЧЕСКОЙ HCV-ИНФЕКЦИИ

В мире накоплен достаточно большой опыт лечения хронической HCV-инфекции. Наряду с достижениями имеется ряд нерешенных вопросов. Основой лечения является противовирусная терапия, показаниями к которой при хроническом гепатите С являются: наличие вируса гепатита С (HCV RNA) в сыворотке крови, повышение уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ) сыворотки крови, наличие гистологической активности (от умеренной и выше) и фиброза > 2 по шкале Ме1ау1г. Современный стандарт лечения ХГ С представляет собой комбинированную терапию пегилированным интерфероном (Пег-ИФН) и рибавирином с длительностью курса терапии, определяемого генотипом вируса: генотип 1 -48 недель, генотипы 2 и 3-24 недели. К сожалению, пока эффективность ПВТ при ХГ С недостаточно эффективна. При первом генотипе частота получения устойчивого вирусологического ответа (УВО) составляет всего лишь 50 - 60 %, при 2 - 3 генотипах — 75-80%. При этом затраты на лечение составляют сумму, неподъемную для многих больных, нуждающихся в ПВТ.

Многолетний мировой опыт позволяет выделить основные факторы, ассоциирующие с низкой эффективностью ПВТ при ХГ С (табл. 1).

В 2009 году группа ведущих американских и европейских экспертов проанализировала опубликованные за 10 лет результаты клинических исследований, посвященных лечению больных ХГ С. Критическому анализу был подвергнут ряд

тезисов, широко используемых в клиническом практике, что позволило оценить важность и достоверность имеющихся на настоящее время рекомендаций по ведению этих больных [34].

На основании анализа 7 опубликованных ретроспективных исследований с общим числом больных 554, наблюдавшихся в среднем не менее 3,5 лет, было подтверждено важное положение о том, что получение УВО равноценно пожизненному излечению. Почти у всех наблюдавшихся больных (> 99%) РНК в сыворотке крови не определялось. Не было также данных о наличии остаточных количеств вирусной РНК в ткани печени. Имелось только 2 случая поздних рецидива, частота рецидивов увеличивалась на 0,1% в год.

Экспертами также выявлено, что длительное лечение ИФН даже в низких дозах сопровождается гистологическим и клиническим улучшением. Такие данные были получены в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с участием более 200 больных с фиброзом печени III по шкале кЬак, наблюдавшихся в среднем не менее 2-х лет, и были подтверждены не только снижением вирусной нагрузки в крови (при отсутствии УВО), но и гистологическим исследованием гепатобиоп-тата [31, 43, 44].

ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПВТ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИС^ИНФЕКЦИИ

С целью повышения эффективности ПВТ и уменьшения затрат на лечение несколько лет назад предложено использовать быстрый вирусологический ответ (БВО) — отсутствие РНК вируса гепатита С в сыворотке крови на 4-й неделе лечения. В ряде исследований показано, что у больных с генотипом 1 в случае получения БВО 48-недельная ПВТ не имеет преимуществ перед 24-недельной [33]. Аналогичные данные были получены и для больных с генотипами 2 и 3 [34]: результаты 24-х и 16-недельных

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПВТ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ HCV-ИНФЕКЦИИ

Благоприятные факторы Неблагоприятные факторы

Не 1 генотип 1 генотип

Низкая вирусная нагрузка Высокая вирусная нагрузка

Низкая степень фиброза Стадия цирроза печени

Генетический полиморфизм гена ^-28Б (генотип С/С) Генетический полиморфизм гена ^-28Б (генотипы Т/Т, С/Т).

Нормальный уровень сывороточного железа Синдром перегрузки железом

Женский пол Мужской пол

Высокая приверженность к лечению Нарушение режима лечения

Рибавирин-ассоциированная анемия в ходе лечения

Употребление алкоголя и наркотических веществ

курсов лечения достоверно не различаются. Международный экспертный совет, проанализировав имеющиеся результаты ПВТ, пришел к мнению, что сокращение курса лечения на настоящем этапе приемлемо для больных со всеми генотипами, но при условии низкой вирусной нагрузки. Для того чтобы применять сокращенные курсы лечения больным с высокой вирусной нагрузкой, необходимы дополнительные исследования [34].

Продолжаются исследования возможных приемов коррекции ПВТ у больных с медленным снижением уровня вируса в крови (наличие РНК в сыворотке на 12 неделе лечения): удлинение сроков лечения или повышение дозировок противовирусных препаратов (ИФН и рибавирина). В опубликованных работах удлинение срока лечения у больных с генотипом 1 с 48 до 72 недель сопровождается достоверно более высокой частотой УВО [12]. Преимущества продленной терапии Пег-ИФН альфа -2а/Ь и рибавирином у наивных больных с генотипом 1 с медленным вирусологическим ответом анализировались в 6 РКИ (п = 669): удлинение терапии сопровождалось статистически значимым увеличением УВО по сравнению со стандартной терапией (на 14,7%, р = 0072). Увеличение доз ИФН и рибавирина у больных с 1 генотипом и медленным вирусным ответом также сопровождается повышением частоты УВО. Однако для поддержания высоких доз рибавирина требуется практически постоянное применение эпоэтина. По последним данным, применение эпоэтина сопровождается увеличением смертности за счет развития сердечнососудистых заболеваний и тромбоэмболических осложнений. Анализ исследований показал, что удлинение сроков лечения в большей степени влияет на увеличение эффективности ПВТ, чем повышение доз противовирусных препаратов [34].

Во время лечения важным является сохранение полных доз противовирусных препаратов, что было показано в исследовании НАШ-С [42]: так, снижение суммарной дозы Пег-ИФН в первые 20 недель лечения по сравнению с полной дозой (> 98%) до 60% и менее приводило к уменьшению частоты вирусологического ответа (ВО) к 20-й неделе с 35 до 12% и частоты УВО с 17 до 5%. Снижение дозы рибавирина по сравнению с полной (> 98%) до 60% и менее не влияло на частоту ВО и УВО, если прием препарата не прерывался более чем на 7 дней. В то же время, преждевременная отмена рибавирина даже при полной дозе Пег-ИФН сопровождалась снижением частоты ВО к 20-й неделе до 19% и УВО до 4 % [42].

ХРОНИЧЕСКАЯ И СУ-ИНФЕКЦИЯ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Пациенты с избыточным весом (более 85 кг) и /или инсулинорезистентностью (ИР) наиболее тяжело поддаются ПВТ. Инсулинорезистентность препятствует эффективной ПВТ с применением ИФН вследствие ассоциации ИР с высокой вирусной

нагрузкой и прогрессирующим фиброзом [37]. Распространенность ИР у больных с ХГ С (генотипы 1 и 4) колеблется между 37 и 69% [1, 18, 33]. Так, в одном из отечественных исследований частота выявления метаболического синдрома (МС) у больных с ХГ С составила 47,2%, ожирение выявлено у 36,6%, инсулинорезистентность — у 50%, сахарный диабет 2 типа — у 9,8%, стеатоз печени — в 33,9% случаев [1]. При этом предикторами отсутствия эффекта на ПВТ являлись ожирение (ИМТ более 30), гипергликемия, индекс инсулинорезистентности (ИОМА-Ш) > 4, а также стадия цирроза печени. Еще в одном исследовании [38] показано, что повышение ИР с 2 до 4 и более сопровождается достоверным снижением частоты УВО (с 60 до 20%).

Возможные пути повышения эффективности ПВТ у больных ХГ С и ИР — это снижение веса, коррекция углеводного и липидного обменов, высокие дозы противовирусных препаратов [37]. Критический анализ международных экспертов подтвердил выраженное негативное влияние ИР на ПВТ и целесообразность обследования кандидатов на ПВТ на наличие и выраженность ИР. Однако обращено внимание на отсутствие убедительных данных о положительном влиянии терапии, корректирующей проявления метаболического синдрома, на прогноз получения УВО (нет результатов многоцентровых РКИ). В одном из недавних исследований показано, что лечение с индукционным режимом применения Пег-ИФН альфа-2а и более высоких доз рибавирина по эффективности не превосходит стандартной схемы лечения гепатита С с генотипом 1 у больных с высокой вирусной нагрузкой и массой тела не менее 85 кг [37]. Имеется опыт проведения ПВТ больным ХГ С, которые одновременно получали статины. Наблюдалось достоверное увеличение частоты УВО на 4, 12, 48 и 72 неделях лечения [17], что позволяет рассматривать такую терапию как перспективное направление.

РИБАВИРИН — ВАЖНЕЙШИЙ КОМПОНЕНТ ПВТ ХРОНИЧЕСКОЙ И СУ-ИНФЕКЦИИ

Важнейшим залогом эффективности ПВТ у больных ХГ С является применение рибавирина с соблюдением основных правил: адекватная доза, постоянный непрерывный прием препарата, обеспечивающий высокую кумулятивную дозу, и длительный прием (прием не менее 80% рекомендуемой дозы Пег-ИФН и рибавирина в течение не менее 80% от всего срока лечения). В исследованиях показано, что адекватная доза рибавирина при генотипе 1 (1000- 1200мг/ сутки) ассоциируется с достоверно более высокой частотой УВО [10, 43] в сравнении с группой больных, получавших заниженную дозу препарата (800 мг/сутки): до 61% и 47 % соответственно, р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Лечение больных с отсутствием ответа на ПВТ, с частичным вирусологическим ответом и рецидивом ХГ С представляет собой отдельную сложную проблему. Общий смысл повторного лечения заключается в том, что при неудаче одной схемы лечения нужно попытаться достичь УВО с помощью другой, более эффективной. Повторное лечение одной и той же схемой обычно завершается неудачей [10]. Ее можно использовать только тогда, когда в предыдущей ПВТ использовали неадекватные дозы противовирусных препаратов или недостаточную длительность лечения. Большинство схем повторного лечения включают использование новейших ИФН, повышение доз и /или увеличение длительности лечения, а также включает

второй противовирусный препарат (рибавирин). У определенной части больных повторная ПВТ сопровождается УВО (табл. 2). Многочисленные исследования показали, что у больных с рецидивом или частичным ответом в анамнезе ПВТ чаще бывает эффективной, чем у больных с отсутствием ответа [45].

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ И^-ИНФЕКЦИИ НА СТАДИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

Важным и не до конца решенным вопросом является лечение больных с циррозом печени в исходе ХГ С. В наибольшей степени ВО зависит от генотипа вируса и способности больного переносить полные дозы препаратов и пройти весь курс лечения [41]. Трудности ведения этих больных заключаются прежде в наличии у этих больных цитопении, которая не позволяет проводить полноценную комбинированную ПВТ. Кроме этого, на фоне проведения ПВТ возможно развитие декомпенсации ЦП. УВО у больных ЦП на стадии компенсации достигается в 41% случаев при генотипе 1 и до 73% — при генотипах 2 и 3. При декомпенсированном ЦП элиминация вируса доступна незначительной части больных, поэтому терапия проводится для снижения про-грессирования фиброза и профилактики развития ГЦК. В случае непереносимости комбинированного лечения проводится монотерапия стандартными интерферонами в низких дозах (1-3 млн) или пегилированными ИФН. Имеется сообщение об уменьшении гистологического индекса фиброза (с 2,5 до 1,7 по Knodell) у 80% больных, получивших ИФН-альфа-2а в дозе 3 млн 3 раза в неделю в течение 24 месяцев, в сравнении с контрольной группой, в которой выявлено нарастание фиброза с 2,2 до 2,4 в 30% случаев [43].

БЛИЖАЙШИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПВТ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИС^ИНФЕКЦИИ

Наиболее привлекательными мишенями для разработчиков новых молекул являются полимера-зы и протеазы, необходимые для осуществления нормального жизненного цикла вируса гепатита

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОВТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С [10]

Схема первичного лечения Схема повторного лечения УВО

Не ответившие на первичное лечение

Монотерапия ИФН Монотерапия ИФН ИФН + рибавирин ИФН + рибавирин ПегИФН + рибавирин ПегИФН + рибавирин 13-15% 16-28% 6-15%

Рецидив после первичной терапии

Монотерапия ИФН ИФН + рибавирин ИФН + рибавирин ПегИФН + рибавирин 49% 32-50%

С. В настоящее время большое количество новых противовирусных препаратов находятся в фазах I и II клинических исследований (табл. 3).

Основные факты

Гепатит В — это вирусная инфекция, которая поражает печень и может вызывать как острое, так и хроническое заболевание.
Передача вируса чаще всего происходит перинатальным путем от матери ребенку, а также при контакте с кровью или другими биологическими жидкостями.
По оценкам ВОЗ, в 2015 г. в мире насчитывалось 257 млн человек, живущих с хронической инфекцией гепатита В (т.е. с положительным результатом тестирования на поверхностный антиген гепатита В).
По оценкам, в 2015 г. от гепатита В умерло 887 000 человек, главным образом от вызванных гепатитом цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени).
В 2017 г. число новых инфицированных составило 1,1 млн человек.
По состоянию на 2016 г. о наличии у них инфекции знали 27 млн человек (10% людей, предположительно живущих с гепатитом В), и 4,5 млн (16,7%) диагностированных лиц проходили лечение.
Гепатит В можно предотвратить с помощью безопасных, доступных и эффективных вакцин.

Гепатит В — потенциально опасная для жизни инфекция печени, вызываемая вирусом гепатита В (ВГВ). Эта инфекция представляет собой серьезную глобальную проблему здравоохранения. Вирус может вызывать хроническую инфекцию с высоким риском летального исхода от цирроза и рака печени. Существует безопасная и эффективная вакцина, обеспечивающая защиту от гепатита В на 98–100%. Профилактика инфекции гепатита В предотвращает развитие осложнений, в том числе развитие хронических заболеваний и рака печени.

Эпидемиологическая ситуация

Распространенность гепатита В выше всего в Регионе Западной части Тихого океана и в Африканском регионе, в которых инфицировано соответственно 6,2% и 6,1% взрослого населения. В Регионе Восточного Средиземноморья, Регионе Юго-Восточной Азии и Европейском регионе инфицировано соответственно 3,3%, 2,0% и 1,6% населения. В Регионе стран Америки инфицировано 0,7% населения.

Передача вируса

В высокоэндемичных районах гепатит В наиболее часто передается либо от матери ребенку при родах (перинатальная передача), либо в результате горизонтальной передачи (контакта с зараженной кровью), особенно от инфицированного ребенка неинфицированному ребенку в течение первых 5 лет жизни. У детей, инфицированных от матери или заразившихся возрасте до 5 лет очень часто развивается хроническая инфекция.

Гепатит B также передается в результате случайного укола иглой, нанесения татуировок, пирсинга и контакта с инфицированной кровью и биологическими жидкостями, включая слюну, менструальные и вагинальные выделения, а также семенную жидкость. Заражение гепатитом В может происходить при половых контактах, в частности у непривитых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и гетеросексуальных лиц, имеющих несколько половых партнеров или половые контакты с работниками секс-индустрии.

Заражение в зрелом возрасте приводит к развитию хронического гепатита менее чем в 5% случаев, в то время как инфекция в младенческом возрасте и раннем детстве приводит к хроническому гепатиту примерно в 95% случаев. Передача вируса может также произойти при повторном использовании игл и шприцев в медицинских учреждениях или среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики. Кроме того, заражение может иметь место во время медицинских, хирургических и стоматологических процедур, нанесения татуировок, а также в результате использования бритвенных лезвий и аналогичных приспособлений, контаминированных инфицированной кровью.

Вирус гепатита В способен выживать вне организма человека по меньшей мере в течение семи дней. На протяжении этого периода времени вирус сохраняет способность вызывать инфекцию при попадании в организм лиц, не защищенных вакциной. Инкубационный период инфекции гепатита В составляет в среднем 75 дней, но может колебаться от 30 до 180 дней. Вирус может обнаруживаться в крови в течение 30–60 дней после инфицирования и способен персистировать в организме, вызывая хронический гепатит В.

Симптомы

В большинстве случаев инфекция имеет бессимптомное течение. Тем не менее, у некоторых пациентов возникают острые состояния с выраженными симптомами, которые сохраняются несколько недель и включают в себя желтушное окрашивание кожи и склер глаз (желтуху), потемнение мочи, сильную слабость, тошноту, рвоту и боли в брюшной полости. У небольшого числа людей острый гепатит может привести к развитию острой печеночной недостаточности с риском летального исхода.

В некоторых случаях вирус гепатита В также вызывает хроническую инфекцию печени, которая в дальнейшем может развиться в цирроз (рубцевание печени) или рак печени.

Кто подвержен риску хронических заболеваний?

Вероятность развития хронической инфекции зависит от возраста, в котором человек заразился вирусом гепатита. Наибольшая вероятность развития хронических инфекций наблюдается у инфицированных вирусом гепатита В детей в возрасте до шести лет.

Дети грудного и раннего возраста:

хронические инфекции развиваются у 80–90% детей грудного возраста, инфицированных в первый год жизни;
хронические инфекции развиваются у 30–40% детей, инфицированных в возрасте до шести лет.

при отсутствии других сопутствующих заболеваний хронические инфекции развиваются менее чем у 5% людей, инфицированных гепатитом В во взрослом возрасте;
у 20–30% взрослых с хронической инфекцией развивает цирроз и/или рак печени.

Коинфекция ВИЧ-ВГВ

Около 1% людей, живущих с ВГВ-инфекцией (2,7 млн человек) коинфицированы ВИЧ. Средняя распространенность ВГВ-инфекции среди ВИЧ-инфицированных составляет 7,4%. С 2015 г. ВОЗ рекомендует показывать лечение всем пациентам с диагнозом ВИЧ-инфекции, независимо от стадии заболевания. Тенофовир, который входит в состав лечебных комбинаций, рекомендованных в качестве терапии первой линии при ВИЧ-инфекции, также активен против ВГВ.

Диагностика

На основании только клинической картины провести дифференциацию между гепатитом В и вирусными гепатитами других типов невозможно; поэтому крайне важным является лабораторное подтверждение диагноза. Для диагностики и мониторинга пациентов с гепатитом В существует несколько методов лабораторного исследования крови. Их можно использовать для дифференциальной диагностики острых и хронических инфекций.

Методы лабораторной диагностики инфекции заключаются в выявлении поверхностного антигена гепатита В (HbsAg). Для обеспечения безопасности крови и предотвращения случайной передачи вируса реципиентам продуктов крови ВОЗ рекомендует проводить систематическое тестирование донорской крови на гепатит В.

Острая инфекция ВГВ характеризуется наличием HBsAg и иммуноглобулина класса M (IgM) к ядерному антигену (HBсAg). В течение начальной фазы инфекции у пациентов также обнаруживается серопозитивная реакция на е-антиген вируса гепатита B (HbeAg). HBeAg обычно является маркером высокого уровня репликации вируса. Наличие HBeAg указывает на высокую контагиозность крови и биологических жидкостей инфицированного пациента.
Хроническая инфекция характеризуется персистенцией HBsAg в течение не менее шести месяцев (при одновременном наличии HBeAg или без него). Постоянство наличия HBsAg является главным маркером риска развития хронического заболевания печени и рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы) в течение жизни.

Лечение

Специфического лечения при остром гепатите В не существует. Поэтому медицинская помощь заключается в поддержании физического комфорта и нутритивного баланса, включая восполнение потерь жидкости, вызванных рвотой и диареей. Очень важно избегать неоправданного медикаментозного лечения. Так, категорически не показаны ацетаминофен/парацетамол и противорвотные средства.

При хронической инфекции гепатита В может назначаться медикаментозное лечение, в том числе пероральными противовирусными средствами. Лечение замедляет прогрессирование цирроза печени, снижает заболеваемость раком печени и повышает долгосрочную выживаемость. Терапия показана лишь части пациентов с хроническим гепатитом В (по оценкам, от 10% до 40% в зависимости от условий и критериев отбора).

ВОЗ рекомендует использовать пероральные препараты тенофовир или энтекавир — наиболее эффективные препараты для подавления вируса гепатита B. По сравнению с другими лекарственными средствами они редко вызывают формирование лекарственной устойчивости, просты в употреблении (одна таблетка в день) и вызывают мало побочных эффектов, поэтому их назначение не требует тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Энтекавир не является патентованным лекарственным средством. В 2017 г. все страны с низким и средним уровнем дохода имели возможность на законных основаниях закупать генерический энтекавир, однако его стоимость и доступность значительно разнились. Тенофовир больше не защищен патентом нигде в мире. На международном рынке медианная цена прошедшего преквалификацию ВОЗ генерического тенофовира снизилась с 208 долл. США в год в 2004 г. до 32 долл. США в год в 2016 г.

Вместе с тем в большинстве случаев терапия не позволяет добиться полного излечения гепатита В, а только подавляет репликацию вируса. Поэтому большинство пациентов, которые начинают лечение от гепатита В, должны продолжать его на протяжении всей жизни.

Во многих регионах с ограниченными ресурсами доступ к диагностике и лечению гепатита В по-прежнему затруднен. В 2016 г. из 257 млн ВГВ-инфицированных, о своем диагнозе знали 10,5% (27 млн). У диагностированных лиц глобальный охват лечением составил 16,7% (4,5 млн). Многим пациентам диагноз ставится уже при наличии прогрессирующего заболевания печени.

Среди долгосрочных осложнений серьезное бремя болезни обусловлено циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой. Рак печени прогрессирует быстро, и при ограниченных возможностях лечения исход болезни, как правило, неблагоприятный. В странах с низким уровнем дохода большинство пациентов с раком печени умирают в течение нескольких месяцев после постановки диагноза. В странах с высоким уровнем дохода хирургия и химиотерапия могут продлить жизнь на несколько лет. Иногда в странах с высоким уровнем дохода больным циррозом проводят трансплантацию печени (с переменным успехом).

Профилактика

Основным методом профилактики гепатита В является вакцинация. ВОЗ рекомендует прививать от гепатита В всех детей грудного возраста как можно скорее после рождения, желательно в течение 24 часов. Охват плановой иммунизацией детей грудного возраста против гепатита В вырос во всем мире (3) и по оценкам в 2017 г. составил 84% (охват третьей дозой вакцины). Низкая распространенность хронической ВГВ-инфекции у детей в возрасте до пяти лет (по оценкам, в 2015 г. этот показатель составил 1,3%) может быть объяснена широким применением вакцины против гепатита В. В большинстве случаев рекомендуется придерживаться одной из следующих двух схем вакцинации:

трехдозовая схема вакцинации от гепатита В, при которой первая доза (моновалентной) вакцины вводится при рождении, а вторая и третья дозы (моновалентной или комбинированной вакцины) вводятся одновременно с первой и третьей дозами вакцины от дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС);
четырехдозовая схема, при которой первая доза моновалентной вакцины вводится при рождении, после чего вводятся три дозы моновалентной или комбинированной вакцины, обычно вместе с другими плановыми прививками грудного возраста.

Полный курс вакцинации вызывает повышение уровня защитных антител у более чем 95% младенцев, детей и молодых людей. Защита сохраняется на протяжении как минимум 20 лет и, вероятно, в течение всей жизни. В связи с этим ВОЗ не рекомендует проводить повторные прививки лицам, прошедшим трехдозовую вакцинацию.

В странах с низкой или средней эндемичностью вакцинация показана всем непривитым детям и подросткам в возрасте до 18 лет. В этих странах вероятность заражения среди представителей групп повышенного риска является более высокой, и им также следует пройти вакцинацию. К этим группам риска относятся:

лица, которым часто требуются кровь или продукты крови, пациенты, находящиеся на диализе, и реципиенты трансплантации солидных органов;
заключенные в местах лишения свободы;
потребители инъекционных наркотиков;
лица, имеющие бытовые и половые контакты с людьми с хронической ВГВ-инфекцией;
лица, имеющие несколько половых партнеров;
медицинские работники и другие лица, которые могут иметь контакты с кровью и продуктами крови при исполнении служебных обязанностей;
не прошедшие полный курс прививок от гепатита В лица, совершающие поездки в районы, эндемичные по гепатиту В (этой категории лиц рекомендуется перед поездкой пройти вакцинацию).

Вакцина имеет чрезвычайно высокие показатели безопасности и эффективности. Начиная с 1982 г. во всем мире было использовано более 1 млрд доз вакцины против гепатита B. Во многих странах, в которых доля детей с хронической инфекцией гепатита В составляла 8 15%, вакцинация позволила снизить уровень хронической инфекции у привитых детей до менее 1%.

В дополнение к вакцинации детей грудного возраста передачу ВГВ можно предотвратить в результате реализации мер по обеспечению безопасности крови, включая скрининг, который гарантирует безопасность всей донорской крови и ее продуктов, используемых для переливания. Во всем мире в 2013 г. контроль качества прошли 97% доз донорской крови, однако остаются некоторые пробелы. Эффективной стратегией защиты от передачи ВГВ может быть принятие мер по обеспечению безопасности инъекций, в частности отказ от неоправданных и выполняемых в небезопасных условиях инъекций. Во всем мире доля небезопасных инъекций снизилась с 39% в 2000 г. до 3% в 2010 г. Кроме того, защита от передачи инфекции также достигается посредством повышения безопасности половых отношений, в том числе сведения к минимуму числа половых партнеров и использования барьерной контрацепции (презервативов).

Деятельность ВОЗ

оказывать содействие применению простых неинвазивных диагностических тестов для оценки стадии заболевания печени и соответствия критериям назначения лечения;
назначать лечение в первую очередь лицам с наиболее тяжелыми стадиями болезни печени и лицам, входящим в группу наибольшего риска смертности;
рекомендовать в качестве терапии первой и второй линии использование аналогов нуклеозидов/нуклеотидов с высоким барьером формирования лекарственной устойчивости (тенофовир и энтекавир, и энтекавир для детей в возрасте 2 11 лет) .

Руководство также рекомендует назначать пожизненное лечение лицам с циррозом и лицам с высоким уровнем ДНК ВГВ и признаками воспалительного процесса в печени и проводить регулярный мониторинг лиц, проходящих лечение, а также лиц, еще не проходящих лечение, для оценки прогрессирования заболевания, определения показаний для лечения и раннего выявления рака печени.

В стратегии представлена концепция элиминации вирусного гепатита как проблемы общественного здравоохранения. Это нашло отражение в глобальных задачах по снижению к 2030 г. числа новых случаев инфицирования на 90% и смертности от вирусного гепатита на 65%. В стратегии изложены меры, которые должны быть приняты странами и Секретариатом ВОЗ для реализации этих задач.

Для оказания странам поддержки в реализации глобальных задач по ликвидации гепатита в рамках Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г. ВОЗ ведет работу в следующих областях:

повышение осведомленности, содействие созданию партнерств и мобилизация ресурсов;
формулирование политики, основанной на фактических данных, и получение данных для практических действий;
профилактика передачи инфекции; и
расширение охвата услугами по скринингу, оказанию помощи и лечению.

Начиная с 2011 г. ВОЗ совместно с национальными правительствами, гражданским обществом и партнерами проводит ежегодные мероприятия, приуроченные к проведению Всемирного дня борьбы с гепатитом (одной из девяти основных ежегодных кампаний в области здравоохранения) в целях повышения осведомленности и лучшего понимания проблемы вирусного гепатита. Дата 28 июля была выбрана в честь дня рождения ученого, лауреата Нобелевской премии доктора Баруха Блумберга, который открыл вирус гепатита В и разработал диагностический тест и вакцину против этого вируса.

Читайте также: