Спонтанная элиминация вируса гепатита с

Эпидемиология и естественное течение гепатита В

1. Распространенность хронического гепатита В

В мире насчитывается примерно 400 млн людей, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ) и около миллиона ежегодно умирают от связанных с ВГВ-инфекцией заболеваний. Распространенность ВГВ среди населения в разных странах колеблется от 0,1 до 20% (1). Такой разброс обусловлен, в основном, разным возрастом, в котором происходит заражение. Риск перехода острой ВГВ-инфекции в хроническое заболевание с возрастом снижается: при перинатальном заражении он составляет 90%, для детей 1-5 лет - 25-50%, для детей старше 5 лет и взрослых - 1-5% (2).

Около 45% населения Земли живет в высоко эндемичных по хронической ВГВ- инфекции регионах, где поверхностный антиген ВГВ (НВsАg) определяется у >8% на­ селения, 43%- в умеренно эндемичных (НВsАg определяется у 2-7% населения) и 12% - в низко эндемичных регионах (НВsАg определяется у 0,6-2%). К регионам с умеренной распространенностью относятся Восточная и Южная Европа, а также Рос­сийская Федерация, с низкой - Северная и Западная Европа (табл. 1).

Таблица 1. Распространенность хронического гепатита В (2)

Распространенность носительства ВГВ

Основные пути передачи

Республики Средней Азии.

некоторые страны Восточной Европы

В детстве (горизонтальный)

Страны Западной и Северной Европы

При потреблении инъекционных наркотиков

В раннем детстве (горизонтальный)

2. Пути передачи и факторы риска

ВГВ выявляется в крови и других биологических жидкостях (сперме, слюне, отделяемом носоглотки) и может передаваться половым путем либо при контакте с за­ раженной кровью или другими биологическими жидкостями. К четырем основным путям передачи относятся:

• половой;
• от матери ребенку во время родов;
• парентеральный (кровь-кровь);
• при контакте с другими инфицированными биологическими жидкостями.

Самый распространенный путь передачи ВГВ в мире - перинатальный. Если беремен­ ная женщины является носителем НВsАg (и, кроме того, НВеАg), риск заражения новорожденного и формирования у него носительства ВГВ составляет 90%. Каждый четвер­ тый из зараженных перинатально детей впоследствии умирает от хронического заболевания печени или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) (2). Среди других факторов риска передачи ВГВ следует отметить:

• переливание крови и/или продуктов крови;
• потребление инъекционных наркотиков, татуировки, другие манипуляции, связанные с повреждением кожи;
• незащищенные проникающие половые контакты, особенно анальные и вагинальные;
• трансплантация органов;
• работа в медицинских учреждениях;
• гемодиализ.

В странах с низкой распространенностью ВГВ-инфекции заболевание чаще всего встречается среди подростков и молодежи. В этих группах ВГВ-инфекция обычно пе­ редается половым путем и при потреблении инъекционных наркотиков (2).

3. Генотипы вируса

Известно семь основных генотипов ВГВ (А—О). В Европе чаще встречаются генотипы А и В. У пациентов, инфицированных этими генотипами ВГВ, наблюдается сходная частота сероконверсии по НВеА g и регистрируются сходные показатели заболеваемости и смертности, связанные с поражениями печени. Однако при инфицировании ВГВ генотипа А (сероконверсия по НВеА g ) чаще наблюдается стойкая биохимическая и вирусологическая ремиссия заболевания, чем при заражении ВГВ генотипа В (3). Не обнаружено зависимости эффективности лечения пациентов лами-вудином и адефовиром от генотипа ВГВ, как это было установлено для интерферона (ИНФ).

4. Эпидемиология ВГВ-инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов

ВГВ и ВИЧ имеют общие пути передачи и сходные эндемичные регионы, однако кон- тагиозность ВГВ примерно в 100 раз выше. В связи с этим более чем у 70% ВИЧ- инфицированных лиц обнаруживаются серологические маркеры текущей или перенесенной ВГВ-инфекции (2, 4). У мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ), частота сочетанной инфекции ВГВ/ВИЧ выше, чем у потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) или гетеросексуалов (5). Риск хронического гепатита В выше у ВИЧ-инфицированных, а также при врожденном или приобретен­ ном иммунодефиците, вызванном лимфопролиферативными заболеваниями, иммуносу- прессивной терапией или поддерживающим гемодиализом. Связанные с ВГВ- инфекцией заболевания печени, в том числе цирроз и его осложнения, у ВИЧ-инфици­рованных пациентов протекают тяжелее (6).

5. Естественное течение гепатита В

У 90-95% взрослых в результате острой ВГВ-инфекции формируется клеточный им­ мунный ответ на широкий спектр антигенов возбудителя. Это приводит к элиминации вируса и выработке защитных антител к НВ s Аg. Менее чем у 1% взрослых развивается молниеносный гепатит, у оставшихся 5-10% - хроническая ВГВ-инфекция (2).

5.1. Осложнения хронического гепатита В

У 30% пациентов с активным хроническим гепатитом В в среднем через 30 лет развивается цирроз печени. Примерно у каждого четвертого пациента с циррозом пече­ ни, обусловленным гепатитом В, в течение 5 лет развивается печеночная недостаточ­ность, еще у 5-10% - рак печени. В отсутствие лечения около 15% больных циррозом печени умирают в течение 5 лет (рис. 1).

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

У части пациентов с хроническим гепатитом В развивается ГЦК. Риск возникновения ГЦК повышен у взрослых мужчин с циррозом печени, заразившихся гепатитом В в ран­ нем детстве. В 60-90% случаев ГЦК развивается на фоне цирроза печени, но только у 5% больных циррозом возникает злокачественная опухоль. До 80% случаев злокачественных поражений печени в мире связаны с ВГВ. Без лечения (хирургиче­ ское, лучевая терапия, химиотерапия, чрескожная деструкция опухоли этанолом) ме­диана продолжительности жизни пациентов с ГЦК составляет менее 3 месяцев (2).

5.2. Эволюционные фазы хронической ВГВ-инфекции

Хроническая ВГВ-инфекция, как правило, продолжается многие годы и проходит за это время несколько фаз (рис. 2 ниже) (2).

• Фаза иммунологической толерантности. Наблюдается у молодых лиц, у которых определяется НВsАg и высокая концентрация ДНК ВГВ (2х10 4 -2х10 8 МЕ/мл), а активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) постоянно в норме.
• Фаза иммунологической активности. Хронический гепатит В, при котором НВеАg может, как определяться, так и не определяться, концентрация ДНК ВГВ умеренная (2х10 3 -2х10 7 МЕ/мл) при постоянно повышенной активности АлАТ.
• Временами отмечаются клинические проявления заболевания.

Нерепликативная фаза соответствует неактивному носительству НВsАg. Оно возникает после спонтанного или обусловленного лечением исчезновения НВеАg и появления антител к нему (сероконверсия по НВеАg).

Рис. 2. Эволюционные фазы хронической ВГВ-инфекции (2)

АлАТ - аланинаминотрансфереза; ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота; НВеАg

• антиген е ВГВ; НВsАg - поверхностный антиген ВГВ.

У взрослых ВГВ -инфекция обычно протекает следующим образом:

Спонтанная или обусловленная лечением сероконверсия по НВеАg (появление антител к НВеАg) обычно сопровождается:

• снижением уровня ДНК ВГВ ( <19 МЕ/мл или <105 копий/мл);
• нормализацией активности печеночных ферментов;
• разрешением некровоспалительного процесса в ткани печени (по результатам гистологического исследования биоптатов).

Профилактика НВ V - инфекции в популяции

Профилактические мероприятия, направленный на предотвращения развития новых случаев формирования НВ V могут быть очерчены тремя глобальными направлениями:

Гепатит С

Что такое гепатит С ?

Гепатит С – воспалительный процесс в печени, причина которого связана с повреждением клеток печени вирусом гепатита С ( HCV ).

Почему такое внимание уделяется вирусу гепатита С?

Потому что вирус гепатита С (HCV), как правило, приводит к формированию хронического поражения печени. После острой инфекции HCV (которая очень часто протекает скрыто) выздоравливает только 15% человек. Более чем в 80% случаев вирус сохраняется в организме, заболевание прогрессирует (преимущественно незаметно) и выявляется только при исследовании специфических показателей крови.

Что понимают под определением "хроническое вирусное поражение печени"?

Оно включает три стадии заболевания:

• хронический гепатит;
• цирроз печени;
• гепатоцеллюлярную карциному — рак печени.

Изменения в печени развиваются очень медленно. В среднем, от момента инфицирования до развития цирроза печени 15-20 лет. Именно у больных циррозом печени повышается риск развития рака печени.

Необходимо отметить два печальных факта:

1)вирусом гепатита С инфицируется преимущественно молодое население из-за распространения внутривенной наркомании.

2)увлечение алкоголем приводит к сочетанному и, соответственно, более тяжелому поражению печени: алкогольному и вирусному, что очень распространено в наши дни.

Какие возможны пути заражения вирусом гепатита С ?

Как узнать о том, что вы больны гепатитом?

Большинство больных считает себя здоровыми и не ощущает никаких симптомов заболевания!

Специфических признаков хронического гепатита С не существует

• необъяснимая слабость и недомогание
• тупая или связанная с положением тела боль в правом подреберье
• тошнота, потеря аппетита
• мышечные и суставные боли

Редко – внепеченочные проявления заболевания ( поражение кожи, почек, крови ).

Диагноз гепатита С ставится на основании исследования крови.

Как лечиться ?

В настоящее время существует противовирусная терапия, которая заключается в уничтожении вируса и предотвращении прогрессирования заболевания с развитием цирроза печени и его осложнений. Длительность и эффективность терапии зависит от генотипа вируса.

Куда можно обратиться за консультацией ?

Лечение хронического гепатита обязательно должно проводиться врачом-специалистом! По вопросам диагностики и лечения вы можете обратиться к врачу-инфекционисту ГУЗ РЦПБ со СПИДом и инфекционными заболеваниями.

По новым данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), предположительно 325 миллионов человек в мире живут с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV).

В "Глобальном докладе ВОЗ о гепатите 2017 г." (WHO Global hepatitis report, 2017) отмечается, что подавляющее большинство этих людей не имеют доступа к необходимому для спасения жизни тестированию и лечению. В результате миллионы людей находятся под угрозой медленного развития хронической болезни печени, рака и смерти.

Рост уровней смертности и числа новых инфекций

В 2015 г. произошло 1,34 миллиона случаев смерти от вирусного гепатита – это число сопоставимо с числом случаев смерти от туберкулеза и ВИЧ. Но если смертность от туберкулеза и ВИЧ снижается, то число случаев смерти от гепатита растет.

В 2015 г. около 1,75 миллиона человек приобрели инфекцию HCV, а общее число людей, живущих с гепатитом C, достигло 71 миллиона человек.

Наряду с тем, что общая смертность от гепатита возрастает, число новых инфекций HBV уменьшается благодаря расширению охвата вакцинацией против HBV среди детей. 84% детей, рожденных в мире в 2015 г., получили 3 рекомендуемые дозы вакцины против гепатита B.

За период со времени до начала использования вакцины (с учетом года внедрения может варьироваться от 1980-х гг. до начала 2000-х гг.) по 2015 г. доля детей в возрасте до 5 лет с новыми инфекциями уменьшилась с 4.7% до 1.3%. Вместе с тем, по оценкам, в 2015 г. 257 миллионов человек, в основном взрослых людей, рожденных до внедрения вакцины против HBV, жили с хронической инфекцией гепатита B.

Уровни распространенности гепатита B широко варьируются между регионами ВОЗ, а основное бремя приходится на Регион Африки и Регион Западной части Тихого океана:

• Регион Западной части Тихого океана: 6,2% населения (115 миллионов)
• Регион Африки: 6,1% населения (60 миллионов)
• Регион Восточного Средиземноморья: 3,3% населения (21 миллион)
• Регион Юго-Восточной Азии: 2% населения (39 миллионов)
• Европейский регион: 1,6% населения (15 миллионов)
• Регион стран Америки: 0,7% населения (7 миллионов)

В настоящее время основными путями передачи HCV считаются небезопасные инъекции в медицинских учреждениях и употребление инъекционных наркотиков. Распространенность HCV по регионам ВОЗ:

• Регион Восточного Средиземноморья: 2,3% населения (15 миллионов)
• Европейский регион: 1,5% населения (14 миллионов)
• Регион Африки: 1% населения (11 миллионов )
• Регион стран Америки: 1% населения (7 миллионов)
• Регион Западной части Тихого океана: 1% населения (14 миллионов)
• Регион Юго-Восточной Азии: 0,5% населения (10 миллионов)

Недостаточный доступ к лечению

В настоящее время вакцины против HCV не существует, а доступ к лечению HBV и HCV все еще недостаточный.

Разработанная ВОЗ "Глобальная стратегия сектора здравоохранения по вирусному гепатиту" направлена на обеспечение тестирования 90% и лечения 80% людей с HBV и HCV к 2030 году.

В докладе отмечается, что в 2015 г. было диагностировано лишь 9% всех HBV-инфекций и 20% всех HCV-инфекций. Еще меньшая доля (8%) людей, у которых была диагностирована HBV-инфекция (1,7 миллиона человек), получали лечение, и лишь 7% людей, у которых была диагностирована HCV-инфекция (1,1 миллиона человек,) начали получать радикальное лечение в течение 2015 года.

В случае HBV-инфекции необходимо пожизненное лечение, и в настоящее время ВОЗ рекомендует препарат тенофовир, который уже широко используется при лечении ВИЧ. Гепатит C можно излечивать относительно быстро благодаря использованию высокоэффективных противовирусных препаратов прямого действия.

Прогресс в странах

В "Глобальном докладе ВОЗ о гепатите 2017 г." продемонстрировано, что, несмотря на проблемы, некоторые страны предпринимают успешные шаги для расширения услуг в отношении гепатита.

В Китае в 2015 г. обеспечен высокий уровень охвата (96%) дозой вакцины против HBV, предоставляемой своевременно при рождении, и достигнута цель в области борьбы с гепатитом B – уровень его распространенности среди детей в возрасте до 5 лет снизился до менее 1%. В Монголии улучшены показатели лечения гепатита – средства для лечения HBV и HCV включены в Национальную систему медицинского страхования, которая охватывает 98% населения страны. В Египте конкуренция с препаратами-генериками привела к снижению цены на трехмесячный курс лечения гепатита C с 900 долларов США в 2015 г. до менее 200 долларов США в 2016 году. В Пакистане этот же курс лечения стоит в настоящее время всего лишь 100 долларов США.

Улучшению доступа к лечению гепатита С способствовал тот факт, что в конце марта 2017 г. ВОЗ преквалифицировала софосбувир, являющийся генерической активной фармацевтической субстанцией. Этот шаг позволит большему числу стран производить доступные по стоимости средства для лечения гепатита.

Исходные данные для элиминации

Целью "Глобального доклада ВОЗ о гепатите 2017 г." является обеспечение отправной точки для элиминации гепатита путем предоставления исходных статистических данных о HBV- и HCV-инфекциях, включая смертность и уровни охвата ключевыми мероприятиями. Гепатит B и C – 2 основных типа из 5 разных инфекций гепатита – является причиной 96% всех случаев смерти от гепатита.

Примечания для редакторов

Всемирная неделя иммунизации (24–30 апреля): ВОЗ рекомендует использовать вакцины против 26 болезней, включая 3 предотвратимых с помощью вакцин типа вирусного гепатита (A, B и E) из 5 типов вирусного гепатита (A, B, C, D и E).

Длительная (>6 мес.) болезнь, характеризующаяся некротическими и воспалительными изменениями в печени, вызванная персистирующей инфекцией HCV →разд. 7.1.3. Хроническая инфекция вызывает многолетний воспалительный процесс, некроз и регенерацию гепатоцитов и может привести к развитию гепатоцеллюлярной карциномы.

За внепеченочную манифестацию хронического инфицирования HCV (→Осложнения) в основном ответственны иммунологические механизмы, прежде всего смешанная криоглобулинемия (II и III типа).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ наверх

Клиническая картина напоминает хронический вирусный гепатит B →разд. 7.2. Почти у 70 % пациентов возникает ≥1 из внепеченочных симптомов →Осложнения.

Спонтанная элиминация вируса гепатита С у хронически инфицированных пациентов встречается у ≈0,02 % больных в год. Прогресс медленный, зависит от динамики фиброза печени и цирротической перестройки. Динамика в 2 раза выше у больных с повышенной активностью AЛT (≈40 % всех инфицированных).

Рисунок 7.3-1. Алгоритм диагностики HCV-инфекции

Дополнительные методы исследования наверх

1. Лабораторные исследования: как при хронической форме вирусного гепатита B →разд. 7.2 — у ≈30 % больных активность AЛT в норме, а у некоторых увеличивается только периодически (может иметь форму синусоиды). наверх

2. Серологические и вирусологические исследования: как при острой форме вирусного гепатита C →разд. 7.1.3. Антитела анти-HCV могут не определяться через 4–10 нед. от инфицирования, а также у больных с ослабленным гуморальным иммунитетом, в том числе на гемодиализе (в этих случаях, определяйте РНК уже при предварительной диагностике). Для определения схемы терапии необходима идентификация вирусного генотипа с помощью молекулярного метода (ПЦР); в случае генотипа 1 дополнительно определяют субгенотип (1a или 1b).наверх

3. Неинвазивная оценка фиброза печени: эластография показана всем больным как при отборе к лечению, так и во время мониторирования болезни.наверх

4. Морфологическое исследование печени (биопсия): показано в случае подозрения на наличие другой сопутствующей болезни печени, несоответствия результата неинвазивного исследования с клиническим состоянием больного или в случае противоречивых результатов неинвазивных исследований.наверх

Наличие РНК HCV в крови в течение >6 мес. от инфицирования (по определению ВОЗ). Проведение биопсии печени не является обязательным для постановки диагноза.наверх

Как при хронической форме вирусного гепатита В →разд. 7.2. наверх

Рекомендуйте прекращение употребление алкоголя (алкоголь усиливает повреждение печени и ускоряет прогрессирование до цирроза), профилактически провести вакцинацию против HAV и HBV. У пациентов, страдающих ожирением, реализовать программу снижения массы тела. Умеренное ограничение физических нагрузок у пациентов, требующих особого физического напряжения, а также рекреационных и спортивных занятий. Считается, что полезным является употребление кофе. наверх

1. Цель: эрадикация HCV, которая значительно снижает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

2 . Основные показания: в первую очередь для лечения следует отбирать больных:

1) с фиброзом (>F1 по 5-балльной шкале оценки (F0–F4) при биопсии или при оценивании альтернативными методами);

2) ожидающих на трансплантацию печени или после трансплантации этого органа, когда произошла реактивация инфекции HCV;

3) с хроническим заболеванием почек;

4) дополнительно инфицированных HBV или ВИЧ;

5) с внепеченочными проявлениями инфекции HCV (→Осложнения).

1) интерфероны α — ИФН-α2a, ИФН-α2b, пегилированные интерфероны Пег–ИФН-α2a и Пег–ИФН-α2b; постепенно вытесняются новыми препаратами;

2) рибавирин (РБВ) — применяется в комбинации с другими препаратами, в схемах с ИФН и безинтерфероновых;

3) противовирусные препараты прямого действия (ПППД):

а) ингибиторы протеаз NS3 4A — боцепревир (BOC), гразопревир (GZR) (в РФ не зарегистрирован), телапревир , симепревир , асунапревир , паритапревир (PTV); на данный момент уже не рекомендуется применение боцепревир и телапревир;

б) ингибиторы полимеразы NS5B — дасабувир (DSV), софосбувир (SOF);

в) ингибиторы NS5A — элбасвир (EBR), даклатасвир , ледипасвир (LDV), омбитасвир (OBV); вельпатасвир (VEL);

г) комбинированные препараты — SOF/LDV, OBV/PTV/r (дополнительно содержит ритонавир (ингибитор протеаз, применяемый при лечении ВИЧ инфекции, здесь, в основном, как ингибитор CYP3A4 с целью усиления действия других препаратов), EBR/GZR.

4. Правила и схемы лечения: лечение с использованием ИФН на данный момент рекомендуется только у детей. Безинтерфероновое лечение основывается на комбинации 2–4 ингибиторов NS3, NS5A и NS5B, возможно с добавлением РБВ. Монотерапия ПППД является недопустимой в связи с риском селекции резистентных штаммов.

Решающими факторами при выборе схемы продолжительности терапии являются:

2) степень развития фиброза печени, а также диагноз цирроза;

3) предыдущее лечение и его результат (отсутствие ответа или частичный ответ либо рецидив без достижения продолжительного вирусологического ответа);

4) сопутствующие болезни (напр. почечная недостаточность) и возможность отмены других препаратов, вступающих во взаимодействие с планированным лечением;

5) местные условия (прежде всего возможность рефинансирования).

Наблюдение в направлении гепатоцеллюлярной карциномы →разд. 7.17.4

Наблюдение переносимости и течения противовирусного лечения

Контроль токсичности ПППД: в случае развития тяжелых нежелательных эффектов прервите применение ЛС (редукция доз не предусматривается). Контроль токсичности рибавирина: определение числа эритроцитов и концентрации гемоглобина сначала через неделю, а затем каждые 4 нед.; в случае снижения → уменьшение дозы; тяжелая гемолитическая анемия ( 1. Цирроз печени: без эффективной терапии развивается в течение 10 лет у 10 % больных с легким, 44 % с умеренным и 100 % с тяжелым (с мостовидным фиброзом) хроническим вирусным гепатитом С. Факторы риска, ускоряющие развитие цирроза: алкоголь, мужской пол, инфицирование в возрасте >40 лет, избыточный вес и ожирение, курение, повышенный уровень железа, стеатоз печени, инфицирование генотипом 3, сахарный диабет, сопутствующее HBV и ВИЧ инфицирование, инфицирование, связанное с переливанием крови. В случае недостаточности печени при циррозе показана трансплантация печени.

2. Внепеченочные иммунологические проявления инфицирования HCV :

1) почечные — мембранозно-пролиферативный или мембранозный гломерулонефрит (от бессимптомной гематурии и протеинурии до нефротического синдрома и хронической болезни почек);

2) кожные — геморрагическая пурпура (воспаление малых кожных сосудов), плоский лишай, поздняя кожная порфирия, псориаз (особенно у пациентов, леченных интерфероном);

3) гематологические — иммунная тромбоцитопеническая пурпура;

4) неврологические — периферическая невропатия (чаще всего сенсорная), воспаление мозговых сосудов;

5) ревматологическое — артриты (симметричное воспаление множества малых суставов как при РА или воспаление одного либо нескольких больших суставов), синдром Шегрена, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка.

3. Гепатоцеллюлярная карцинома : в течение 20 лет развивается у ≈3–5 % больных хроническим вирусным гепатитом C. Риск значительно увеличивается у больных с циррозом печени (редко встречается в печени без интенсивного фиброза), и значительно снижается в случае эффективного противовирусного лечения (до ≈1 %). Дополнительные факторы риска — это возраст >60 лет, повышенная концентрация АФП в сыворотке, сниженное количество тромбоцитов.

Устойчивый вирусологический ответ (риск рецидива ≈3 %) при инфицировании генотипом 1 HCV, которое лечили схемами с ИФН, достигался у 50–75 % больных (в исследованиях с использованием новых препаратов у ≈80–95 % больных, в некоторых подгруппах до 100 %). При компенсированном циррозе печени риск кровотечения из варикозных вен пищевода составляет ≈2,5 % через 5 лет, и 5 % через 10 лет, риск декомпенсации (асцит) соответственно 7 % и 20 %, а энцефалопатии через 10 лет ≈2,5 %. У 30 % больных с компенсированным циррозом в течение 10 лет развивается терминальная печеночная недостаточность. Смертность 20 % в течение 10 лет у больных с компенсированным циррозом и даже 50 % в течение 5 лет после развития явной печеночной недостаточности.

Как при остром вирусном гепатите С →разд. 7.1.3. Лечение острой фазы вирусного гепатита С снижает риск перехода воспалительного процесса в хронический.

Клиника, диагностика, лечение, исходы и прогноз гемоконтактных вирусных гепатитов.

В. Нечаев, А. Иванов, А. Пантелеев

В этом разделе представлены клинические проявления гемоконтактных гепатитов как моноинфекций. Они весьма разнообразны и в зна­чительной степени зависят от типов и генотипов вирусов. У больных со смешанной вирусной патологией, когда имеет место одновременное по­ражение вирусами гепатита В и С имеются значительные особенности клинических проявлений.

Вирусный гепатит В (ВГВ). С момента заражения до момента появ­ления клинических симптомов ВГВ проходит от 60 до 180 дней, средний инкубационный период составляет 2,5-3 мес., его продолжительность определяется заражающей дозой возбудителя. При типичной острой форме ВГВ выделяют преджелтушный, желтушный периоды и период реконвалесценции.

Продромальный период (преджелтушный) характеризуется слабо выраженным интоксикационным синдромом, диспепсическими и астеновегетативными проявлениями. У трети (30-35% больных) регистри­руется артралгический вариант начальных клинических проявлений, характеризующийся наличием боли в крупных суставах, уртикарной сыпью. Как правило, увеличивается печень, иногда селезенка. Появление иктеричности склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми проявлениями заболевания. Длительность продромального периода ко­леблется от 7 до 14 дней и более, но может быть и короче, если заражение произошло при переливании крови.

При ВГВ возможно развитие острой печеночной недостаточности, когда развитие дистрофических изменений в печени приводит к некрозу большей части гепатоцитов и при этом появляются признаки печеноч­ной энцефалопатии, нарушения психики и сознания.

Период реконвалесценции при ВГВ характеризуется исчезновением симптомов интоксикации, снижением цитолиза, исчезновением основ­ного маркера - HBsAg у 50 -70% реконвалесцентов. В ряде случаев актив­ность патологического процесса продолжается, о чем свидетельствует отсутствие анти-HBs. У 5-10% пациентов даже через 6 мес. полной нор­мализации биохимических показателей не наступает и, судя по наличию высоких концентраций HBsAg, наблюдается активная репликация виру­са, что свидетельствует о переходе в хронический гепатит.

Клиническое течение ВГВ, вызванного различными генотипами ви­руса, различно. По мнению J.H. Kao и соавт. (2000), E. Orito и соавт. (2001), в азиатских странах заражение генотипом С индуцирует более тяжелое течение, чем генотипом В, причем он чаще выявляется у больных гепатоцеллюлярной карциномой (Toan N.L. et al., 2006). В то же время генотип А часто ассоциируется с бессимптомной инфекцией и развитием хрони­ческого гепатита В (Mayerat C. et al., 1999; Toan N.L. et al., 2006).

Обнаружение в сыворотках крови вьетнамских пациентов смеси ге­нотипов ВГВ - явление нередкое (Toan N.L. et al., 2006). Доля выявления смешанных генотипов у 376 пациентов составила 15,7% с колебаниями от 9,3 до 28,6%. Установлена связь между присутствием нескольких геноти­пов и уровнем вирусной нагрузки, который оказался наиболее высоким у больных хроническим ВГВ. Точно такая же связь установлена при прове­дении исследований на Тайване (Kao J.H., 2003), в Японии (Orito E. et al., 2001) и Китае (Ding X.M. et al., 2001).

Хроническое течение ВГВ (ХГВ) относят к самостоятельной форме за­болевания с диффузным воспалительным процессом в печени длительнос­тью более шести месяцев. Оно в определенной степени зависит от репликативной активности возбудителя. Такой ХГВ делят на интегративный, когда определяются только незначительные проявления вирусной инфекции, и репликативный, если отмечаются симптомы хронической интоксикации и длительного течения воспалительного процесса. У большей части больных ХГВ клинические проявления болезни неярко выражены. Как правило у таких пациентов первично устанавливаются или изменения показателей лабораторных тестов или при исследовании биопсии печени.

Вирусный гепатит С (ВГС). Картина клинического течения ВГС имеет различия. Хотя у менее чем одной трети заразившихся может иметь место спонтанное выздоровление, у остальных наблюдается персистирующая вирусемия с развитием хронического гепатита С (Thimme R. et. al., 2001; Mehta S. et al., 2002; Hofer H. et al., 2003; Netski D. et al., 2005). Большинство пациентов (80% и более), которые заразились вирусом ГС на протяжении 6 мес. не имели симптомов заболевания (Santantonio T. et al., 1999; Blackard J.T. et al., 2008). У них, как правило, нет морфологи­ческих изменений печени и функциональные пробы остаются в норме и только наличие анти-ВГС является единственным доказательством ин­фекции (Takaki A. et al., 2000).

Острая форма ВГС у большинства пациентов протекает бессимптом­но. Выявляется ВГС, как правило, при обнаружении повышенной актив­ности трансфераз, когда больной обследуется по поводу диспепсических жалоб или жалоб на слабость, повышенную утомляемость, ощущение тяжести в правом подреберье.

По результатам Европейских исследований, в которые включе­ны 458 детей после операций на сердце и женщин, получивших НСУ-контаминированный гамма-глобулин в Ирландии и Германии, установ­лено наличие персистирующей вирусемии у 55% из них (Vogt M. et al., 1999; Kenny-Walsh E., 1999). Подобная частота персистирующей вирусе­мии отмечена и в других исследованиях (Rodger A.J. et al., 2000).

Проспективное наблюдение за 179 анти-ВГС-негативными наркома­нами позволило идентифицировать сероконверсию у 62 (37,9%) человек. Из 40 человек, за которыми осуществлялось дальнейшее наблюдение, у 8 (20%) появились симптомы заболевания (Сox A.L. et al., 2005).

Инкубационный период ГС может продолжаться от 20 до 150 дней, составляя в среднем 40-50 дней. Изучение 94 пар донор-реципиент по­казало, что инкубационный период колебался от 6 до 112 дней и зависел от уровня РНК вируса у донора (Mosley J.W. et al., 2005). Острая фаза за­болевания протекает преимущественно субклинически и инаппарантно. Специфический инфекционный процесс ВГС может быть заподозрен при наличии соответствующего эпидемиологического анамнеза, таких клинических симптомов, как слабость, недомогание, ухудшение аппети­та, и диагностирован на основании повышения активности АлАТ, анти-ВГС и обнаружения РНК HGV. Анти-НСV появляются в среднем через 36 дней после заражения (колебания от 32 до 46 дней, то есть в конце инкубационного периода. В отдельных случаях анти-НСV выявляются позднее. (Сox A.L. et al., 2005). В большинстве случаев острая фаза сменя­ется латентной с длительным персистированием вируса, которая в свою очередь, переходит в фазу реактивации (Сологуб Т.В. и др., 2000).

При острой форме ВГС принципиальных отличий в клинических симптомах от таковых ВГВ нет. Длительность преджелтушного перио­да колеблется от нескольких дней до 2 недель. Чаще имеют место астеновегетативные и диспепсические симптомы, реже артралгические. Проявления желтухи, если она появляется, минимальные, так как ма­нифестный острый ВГС протекает в легкой и средне-тяжелой форме у 75-85% больных. Увеличение печени встречается практически у всех больных. Острая печеночная недостаточность с явлениями энцефалопа­тии проявляется крайне редко. Спонтанное выздоровление наблюдается у 20-25% больных. Большинство пациентов, которые заразились вирусом ГС, не имели симптомов заболевания в пределах шести месяцев (Blackard J.T. et al., 2008). Проспективное наблюдение за 179 анти-ВГС негативными наркоманами позволило идентифицировать сероконверсию у 62 человек (37,9%). Из 40 человек, которые подверглись дальнейшему наблюдению, у 8 (20%) появились симптомы заболевания (Cox A.L. et al., 2005).

По данным J.H. Hoofnagle (1997), тяжесть острого ВГС вариабельна. У 80% больных выявляется 10-кратное увеличение уровня АлАТ. Только у одной трети больных имеются симптомы и желтуха. В началь­ном периоде острой формы ГС наблюдаются тошнота, рвота, боль в вер­хнем квадранте живота, темная моча. Появление астеновегетативных и диспепсических симптомов чаще соответствует хронической стадии инфекции, чем острой. Проявления желтушного варианта минимальны в течение 2-12 недель. Острые формы инфекции чаще протекают без симптомов и остаются не выявленными. РНК обычно исчезает с 11-й недели болезни, что совпадает с нормализацией АлАТ. Обобщая ре­зультаты морфологических исследований разных авторов, J. Hoofnagle (1997) дает следующую характеристику состояния печени у 223 боль­ных: у 12% - нормальная печень, у 25% - неспецифические изменения, у 41% - изменения соответствующие хроническому персистирующему и у 22% - активному гепатиту.

T. Santantonio и соавт. (2006) отметили желтуху у 57% больных и бо­лее чем 20-кратное увеличение активности АлАТ в 73% случаев. Авторы отметили, что спонтанный клиренс вируса наблюдался у 36% больных, и постулировали, что он чаще происходит при клинически выраженном заболевании, чем при бессимптомном его течении. Как отмечают Kaplan D.E. и соавт. (2007), Folgori A. и соавт (2006), Aberle J.H. и соавт. (2006), спонтанный клиренс ВГС связан с уровнем специфического CD4+T- клеточного ответа. Нарушение специфического CD4+T-клеточного отве­та приводит к рецидиву вирусемии (Pape G.R. et al., 1999).

Развитие хронического гепатита С (ХГС) наблюдалось у 91% пациентов с генотипом 1b и у 33-50% у больных с другими генотипами (Покровский В.И. и др., 2003).

Е.А. Бобровский и В.М. Гранитов (2001) изучили клинико-лабораторные проявления у 327 больных острыми и 155 больных хроническими формами ВГС. У 16,5% больных гепатит С протекал в безжелтушной, у 34,5% - в легкой, у 40,5% - среднетяжелой и у 8,5% - тяжелой форме. В продромальном периоде чаще встречались смешанный и астеновегетативный (соответственно 34 и 28%,), реже диспепсический и катаральный варианты. Средние значения биохимических показателей у больных бы­ли слабо выражены. Среди больных ХГС преобладали лица, принима­ющие наркотики (63,2-84%), у которых остаточные явления поражения печени сохранялись более длительно и даже при выписке из стационара наблюдались в 6 раз чаще, чем у лиц, не принимающих наркотики.

Важно отметить, что характерной чертой ХГС является постепенное прогрессирование цирроза печени, возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Отсюда, важным компонентом объективных проявле­ний болезни является увеличение и уплотнение печени.

Для хронического ГС характерным являются внепеченочные про­явления, связанные с пролиферацией В-лимфоцитов и вследствие это­го продукцией широкого спектра антител к тканям организма. Подчас именно эти процессы долгое время являются единственным симптомом ХГС. На фоне ХГС формируются аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунный тиреоидит, тромбоцитопения, ревматоидный артрит, ми­окардит и многие другие.

На течение ГС и формирование фибропластических процессов в печени влияют как свойства вируса, так и состояние хозяина, а первую очередь, состояние его резистентности. Конечно, на течение ХГС влияют факторы внешней среды и сопутствующие заболевания, к которым отно­сятся и другие вирусы гепатита, туберкулез и ВИЧ-инфекция.

Суперинфекция, развивающаяся на фоне ХГВ или носительства вируса ГВ, может привести к тяжелому течению и смертельному исходу заболевания. Инкубационный период укорочен до 3-4 недель, продро­мальный характеризуется острым, иногда бурным началом. Повышение температуры выше 38°С наблюдается у более, чем половины больных, часты боли в правом подреберье и артралгии. С появлением желтухи на­растают симптомы интоксикации, боли в правом подреберье, в суставах. Лихорадка сохраняется еще несколько дней. Почти у половины больных появляется отечно-асцитический синдром. Выздоровление редкое.

Острая НВУ/дельта-коинфекция, протекающая тяжело, в 90% случа­ев завершается выздоровлением (Rizzetto M., 2000). Суперинфекция на фоне ХГВ или носительства вируса ГВ так же может иметь тяжелое те­чение, привести к смертельному исходу заболевания. Описаны тяжелые вспышки острого гепатита-дельта в различных районах мира (Flodgren E. et al., 2000; Tsatsralt-Od B. et al., 2006).

У примерно 80% больных наблюдается переход в хронический гепатит и цирроз печени. Хроническая дельта-инфекция характеризуется прогрессированием фиброза и развитием карциномы печени.

Микст-инфекция. Клиника как сочетанной острой, так и хрони­ческой гепатитной инфекции остается недостаточно изученной. По-видимому, выраженность клинических проявлений разнообразных ком­бинаций НВV, HCV инфекций и заболеваний, вызванных другими соче­таниями вирусов зависит от того, одновременно или последовательно произошло заражение (ко-инфекция, суперинфекция при ВГВ и гепатите дельта), заражающей дозы, связанной с фактором передачи и биологичес­ким фоном, на котором развивалось заболевание.

Лечебная практика свидетельствует о том, что при микст-гепатитах HBV и HCV-этиологии заражение ВГВ наслаивается на хронический про­цесс ВГС с выраженной активностью, который и обусловливает неблагопри­ятный характер течения заболевания. При тройственной инфекции острая фаза болезни характеризуется тяжелым течением с хронизацией процесса.

Сочетание ВГА с ВГВ, ВГС встречается тоже довольно часто в виде су­перинфекции и привлекает внимание специалистов тяжелым течением на фоне хронического процесса, обусловленного ВГВ или ВГС.

ВГВ. Диагноз ВГВ базируется на клинических данных, эпидеми­ологическом анамнезе и результатах лабораторного исследования. Вирусологическая диагностика и мониторинг вируса ГВ основывается на серологическом исследовании - обнаружении антигенов вируса, ко­личественном определении частиц HBV на молекулярном уровне и де­текции антител к различным его компонентам. Многие исследования по­казали, что такие характеристики вируса, как генотипы, молекулярные варианты, определение уровня DNA HBV (вирусная нагрузка), должны являться обязательными компонентами лабораторного обследования больных, особенно хроническими формами гепатита В и С.

Учитывая многообразие форм инфекционного процесса (бессимп­томные формы, носительство вируса, безжелтушный и желтушный ва­рианты, хронические формы), клинический диагноз во многих случаях поставить трудно. Соотношение желтушных, безжелтушных форм и носительства вируса может колебаться в больших пределах, оно зави­сит от эпидемической ситуации и состояния лабораторной диагности­ки заболевания.

Диагноз любой формы ВГВ ставится при выявлении HBsAg и уточняется при исследовании других маркеров вируса. Острая инфекция подтверждается при наличии клинических проявлений и обнаружения анти-НВс IgM, реконвалесцентная стадия - индикацией и нарастанием титра анти-HBs вслед за исчезновением HBsAg. Появление маркеров ВГВ в различные стадии болезни представлено в табл. 1. Диагноз хрониче­ского гепатита в активной стадии основывается на выявлении длитель­ной персистенции HBsAg, наличии HBeAg (антиген вирулентности), ан- ти-НВс и симптомов хронического поражения печени.

У ряда больных хронической формой при наличии анти-НВs НВsAg в крови не обнаруживается, но в ткани печени присутствует ДНК ВГВ и подтверждается внепеченочная репликация (Абдурахманов Д.Т., 2002). Вирус гепатита В может длительное время находиться в ткани печени в латентном состоянии (Ивашкин В.Т. и др., 2008) и до конца не ясно, по­чему у носителей латентной инфекции не обнаруживается НВsAg. По-видимому, причиной латентного течения является супрессия вирусной репликации, механизмы которой остаются неясными. Больные, страда­ющие латентными формами НВV инфекции, могут быть источниками инфекции.

Биохимические методы диагностики (АлАт, билирубин, осадочные пробы и др.) имеют важное значение в комплексе с обнаружением мар­керов ВГВ используются для оценки тяжести болезни, степени цитолиза.

Появление маркеров НВV инфекции в различные стадии болезни