Современные представления о вирусах

Цена:

Авторы работы:

Научный журнал:

Год выхода:

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ, 2009, том 129, № 1, с. 39-50

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ВХОДА ВИРУСОВ В КЛЕТКУ

Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии СО РАМН, Владивосток

На основании обзора современных данных дано представление о механизмах проникновения вирусов в клетки. Выделено и обозначено термином "вход" четыре этапа инициации жизненного цикла вирусов в клетках-мишенях: 1) присоединение вирионов к рецепторам клеточной мембраны; 2) взаимодействие с ко-рецепторами, приводящее к конформации составляющих элементов вирусной оболочки и изменениям клеточной плазмалеммы; 3) непосредственное перемещение вируса в клеточной мембране - проникновение и, 4) освобождение генома вируса от нуклеокапсидной оболочки. Способы проникновения вирусов подразделены на макропиноцитоз, различные эндоцитозы (клатрин-опосредованный, кавеолин-опосредованный и кавеолин- и клатрин-независимый), путем образования кавеол и механизмом, зависимым от динамина.

Вирусные инфекции составляют многочисленную группу инфекционных заболеваний, возбудители которой относятся к единственным известным в настоящее время неклеточным формам жизни, паразитирующим на молекулярно-генети-ческом уровне клетки. Внеклеточно вирион биологически инертен и не способен к репродукции и индукции обменных процессов. После проникновения в клетку вирус начинает функционировать как самостоятельная генетическая единица. Таким образом, основные события вирусного инфицирования макроорганизма происходят на клеточном уровне, и изучение закономерностей течения инфекции в клетке позволяет понять механизмы развития патологического процесса в целом.

Известно, что вирусы млекопитающих проникают в клетки, используя их рецепторы, но только в последнее десятилетие начались исследования молекулярных механизмов поэтапного проникновения этих инфекционных агентов. Данный процесс определяет последующую транспортировку вирусной геномной информации к сайтам ее считывания и репродукции в клетке-хозяине [88]. На настоящий момент термином "вход" обозначается четыре этапа инициации жизненного цикла вирусов в клетках-мишенях [101]. К первому этапу относится присоединение вирионов к рецепторам клеточной мембраны, при котором происходят первоначальные конформационные изменения белков наружной оболочки вирусов. Ко второму, - взаимодействие с ко-рецепторами -посредниками проникновения вируса в клетку. Этот процесс сопровождается дальнейшими кон-формационными изменениями белковых компонентов вирусной оболочки, а также изменениями клеточной плазмалеммы. Третьим этапом является непосредственное перемещение вируса в

клеточной мембране, обозначаемое термином проникновение или "penetration" и осуществляемое с помощью различных механизмов. К заключительному - четвертому, этапу входа относится освобождение генома вируса от нуклеокапсидной оболочки и начало транскрипции его РНК.

На третьем этапе входа вирусов в клетку необходимо остановиться, поскольку именно в последние годы были сделаны определенные открытия, связанные с возможностью использования новых методов исследования, позволяющих изучать молекулярную основу различных процессов в живых клетках. Так, ранее относительно механизмов входа вируса в клетку было принято, что отдельный или несколько гетерогенных вирионов могут проникать в клетку различными способами, такими как; микрофагоцитозом - виропекси-сом [2, 46], локальным нарушением целостности клеточной плазмалеммы, а также путем прямого слияния с нею оболочки вируса [47]. По данным современной литературы различают 6 способов проникновения вирусов в клетки [60]: макропиноцитоз, три вида эндоцитоза (клатрин-зависимый, клатрин-независимый и холестерол-зависимый), с помощью образования кавеол и подобный последнему механизм, зависимый от динамина.

Как известно, взаимодействие вируса и клетки может происходить двумя путями: неспецифическим (инициируется при случайном столкновении, когда вирионы удерживаются на клеточной поверхности за счет электростатических сил) и специфическим (осуществляется при наличии на клеточной поверхности рецепторов, обеспечивающих прочное прикрепление вируса к клетке). После адгезии вирус проникает через плазмалем-му и затем происходит перемещение его генома к

определенным участкам цитоплазмы и ядра клетки, где инициируется процесс репродукции.

Как клеточные, так и вирусные рецепторы относятся к специфическим структурам и комплементарны друг другу. Определение специфичности этапа адгезии чрезвычайно важно, так как именно в начальной стадии вирусного инфицирования определяются клетки-хозяева и проявляется тропизм вирусов к определенным типам тканей. Природа клеточных рецепторов крайне разнообразна, и их функция тесно связана со структурой клеточной поверхности. По химическому составу все рецепторы клеток подразделяются на две группы: 1) содержащие липиды - ли-попротеиновые рецепторы и 2) содержащие углеводы - мукопротеиновые рецепторы. Несмотря на существующее многообразие поверхностных вирусных белков, определяющих антигенную специфичность, различные типы вирусов для присоединения к клеткам могут использовать одинаковые клеточные рецепторы, при этом известно, что на липопротеиновых рецепторах избирательно адсорбируются миксовирусы и аденовирусы, тогда как арбовирусы и энтеровирусы -на мукопротеиновых [101].

Для выявления и идентификации клеточных рецепторов, специфичных для вирусов, используются различные методы исследования, например, биохимические, когда клеточные рецепторы прицельно могут быть разрушены определенными ферментами. С помощью последних было установлено, что группа вирусов, таких как коронови-русы [81], вирусы гриппа А, В и С [103, 104], способны связываться с ацетилнейроаминными кислотами. Наибольшая группа специфичных для вирусов рецепторов определена путем использования моноклональных антител, иммобилизиро-ванных на аффинном геле, а также метода реком-бинантной ДНК технологии. Так, для аденовирусов рецепторами являются интегрины групп а и в и сульфатированные протеогликаны [117], для вирусов гепатита - олигомерные лектины [15, 74], для флавивирусов - глюкозаминогликаны (CD81 и др.), Fc у и гепаран сульфат протеогликаны [40]. Существенно, что некоторые вирусы для прикрепления к клеткам могут использовать более чем один рецептор, как было обнаружено для вирусов комплекса герпеса [79, 96], или с одним и тем же рецептором одномоментно могут связываться два вируса. Так, известен факт конкуренции аденовирусов и вируса Коксаки В за рецептор суперсемейства иммуноглобулинов - CAR [10].

При распространении в организме и переходе из одной клеточной популяции в другую может наблюдаться мутация белков вирусной оболочки. Подобные изменения выявлены для вируса иммунодефицита человека, у которого происходит преобразования гликопротеинов оболочки из струк-

туры 120 в 41, что позволяет помимо первичного рецептора также связываться с макрофагальными или дендритными клетками слизистой оболочки через рецептор CCR5 и с Т-клетками через CXCR4 [111]. Определено, что рецептор полиовируса для его связывания с поверхностью клеток представляет собой вершину пятигранной осевой структуры, состоящей из копий одного и того же белка, и находится в углублении (каньоне). Размер каньона меньше, чем размеры иммуноглобулинов клетки. При этом отмечается высокий консерватизм участков подобных белков для всех представителей семейства пикорнавирусов. Поэтому клеточными рецепторами для этих вирусов являются различные интегрины (а2 ß3, а ß1, а ß6 и др.), ß-микроглобулины и иммуноглобулины (CD54, CD55, CAR) [27].

На примере вируса гриппа, который относится к группе вирусов с наличием липопротеиновой оболочки - суперкапсида, разработана общая концепция "загруженного прыжка" от стабильного состояния к конформационным изменениям поверхностной структуры вириона, при низких значениях рН. В составе суперкапсида этого вируса содержится гемагглютинин-нейраминидаз-ный белок, включающий компонентный протеин M2, активируемый при низком значении pH как проводящий избирательный канал для протонов. Изменение концентрации протонов нарушает электростатическое взаимодействие между рибо-нуклеопротеинами вириона и его основным компонентом гемагглютинин-нейраминидазного белка M1. Это приводит к освобождению вириона от оболочки в эндосоме [18]. Подобные белкам слияния вируса гриппа обнаружены протеины у вируса парагриппа 5F, у вируса иммунодефицита человека (HIV) - гликопротеин 41 (gp41), у вируса лейкемии мышей - групповой трансмембранный белок и у вируса Эбола - гликопротеин 2 (gp2) [6].

Несмотря на структурное отличие, белок E вируса клещевого энцефалита по своим свойствам подобен белкам слияния, описанным выше, и относится к их второй группе [112]. Низкое значение рН индуцирует перегруппировку олигомеров суперкапсида этого вируса, когда субъединицы нативного гомодимера Е диссоциируют в мономерные субъединицы, после чего происходит формирование гомотримера. Таким образом, после рН индуцированной диссоциации димера, связь с плазмалеммой клеток опосредуется мономерной формой белка Е. Помимо показателя рН, для присоединения вируса клещевого энцефалита и альфавирусов к клеткам определенное значение имеет также наличие холестерола, который в большом количестве присутствует в составе плазмалеммы [113].

Несмотря на то, что взаимодействие вируса с рецепторами клетки необходимо для инициации

инфекции, ее патогенез является процессом, состоящим из множества этапов. Поэтому развитие болезни находится в зависимости от ряда причин, а именно: от внутриклеточной способности противостоять инфекции, связанной со способностью клеток инициировать развитие иммунного ответа; от скорости размножения вируса в клетках и тканях; от цитопатогенности и распространения инфекции внутри и между органами и тому подобных. Причем при условии, что инфекция не прогрессирует, вирус-рецептор-опосредованный сигнал может вызывать секрецию цитокинов и других биологически активных веществ, оказывающих влияние на развитие болезни. Например, вирусы иммунодефицита

Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

ЗЕФИРОВ А.Л., ПЕТРОВ А.М. — 2013 г.

ЗЕФИРОВ АНДРЕЙ ЛЬВОВИЧ, ПЕТРОВ АЛЕКСЕЙ МИХАЙЛОВИЧ — 2009 г.

Мировая распространенность вирусов простого герпеса среди населения колеблется между 65 и 90 %. HSV-1 встречается чаще, чем HSV-2, частота которого значительно увеличивается с возрастом [16, 35].
Распространенность и частота возникновения инфекции определяется наличием вирус-специфических антител у восприимчивых организмов. К примеру, в США 65 % людей заражено вирусом HSV-1-типа [47] и 17 % серопозитивны по HSV-2 [26]. В мире проживает более 1 блн человек, инфицированных HSV I и II, ежегодно прирост инфицированных составляет не менее 25 млн человек [50]. Большинство людей являются пожизненными вирусоносителями. Причем в 85-90 % случаев первичная инфекция у них протекает бессимптомно и только в 10-15 % - в виде клинической инфекции [6, 30]. По данным ВОЗ, заболевания, вызываемые вирусом простого герпеса (ВПГ), занимают второе место (15,8 %) после гриппа (35,8 %) среди причин смерти от вирусных инфекций [5].

Считают, что назрела необходимость введения в клиническую практику понятия герпетическая болезнь (ГБ) с выделением органных синдромов, в том числе и дерматологического синдрома ГБ [8].

1. Гены и белки HSV

HSVI и HSVII высоко активные, быстро распространяющиеся вирусы. Существуют виды лабораторных и диких типов вируса. Вирион имеет размер 120-300 нм. Собственно частица вируса простого герпеса (капсид, который содержит 162 капсомера) окружена наружной оболочкой, состоящей из липидов клеточного происхождения и гликопротеидов [3]. HSV капсиды имеют типичную икосаэдральную симметрию и формируются из 8 протеинов. Каждый вирус содержит около 80 генов для структурных (капсид, тигумент и оболочка) и неструктурных (ферментные, регуляторные) протеинов. Геном HSV состоит из двух уникальных областей. Они систематизированы в 4 участках вирусного генома, обозначенного как уникально-длинный, уникально-короткий, повторяющийся длинный и повторяющийся короткий участки [37].

Структурный слой, называемый тегументом, занимает позицию между оболочкой и капсидом вируса и содержит более 20 белков. Они проникают в цитоплазму при вирусном заражении. Некоторые из них при высоком индексе размножения могут приводить к иммунным нарушениям и ускользанию вируса от иммунной системы, или трансактивировать вирусные белки (VP 16) и способствовать литической инфекции [45].

В HSV геноме кодируются 11 белков оболочки с характеристиками транс-мембранных протеинов. Многие расположены во внутренних ядерных мембранах через которые идет проникновение вируса, способствуя вхождению в вирусную оболочку и некоторые другие структуры, включая эндосомы, эндоплазматический ретикулум, комплекс Гольджи и плазматические мембраны. Специфические оболочечные гликопротеины (gА, gB, gС, gD, gЕ, gH-gL комплекс и др.) играют существенную роль в патогенезе герпетической инфекции. Основными иммуногенами являются gB, gС и gD. У HSVI и II типов общими антигенами являются gВ и gG, а типоспецифическими - gС и gD [18, 42].

2. Продуктивная HSVI инфекция

В большинстве клеток HSVI высоко цитопатогенный вирус и успешная продуктивная инфекция требует эффективной координации большого числа генов, направленных на разрушение структурных и неструктурных компонентов. Экспрессия HSVI литических генов проявляется во временном каскаде, который начинается немедленными ранними генами (IE или α) и затем проходит через ранние E или β, в дальнейшем L₁ или γ₁, с репликацией ДНК и окончательной экспрессией генов L₂ или γ₂. Успешная литическая репликация зависит от экспрессии вирусных IE генов внутри всех инфицированных клеток.

В эксперименте показано, что применение ингибиторов синтеза белка в период инфекции клеточных культур изменяет аккумуляцию шести мРНКас относительно ICPO, ICP4, ICP22, ICP27, ICP47, Us1.5, IE генов. Эти гены в дальнейшем определяются присутствием TAATGARDVP16. VP16 основной транскрипционный активатор IE генов. Он является поздним структурным компонентом вирусного тегумента (комплекс сети протеинов, который находится между вирусной оболочкой и капсидом). В процессе интеграции и снятия оболочки (раздевания) вирусов, VP16 высвобождается в цитоплазму. Вирусный капсид, таким образом, транспортируется к ядерной мембране по микротрубочкам и стыкуется с ядерными порами, стимулируя высвобождение вирусной ДНК в ядро клетки. Внутри цитоплазмы VP16 способен связывать протеин клетки хозяина (HCF-1), который содержит порядок последовательностей оснований ДНК и как результат этой ассоциации, VP16 транспортируется в ядра. Внутри ядер две протеиновые формы третичного комплекса с белковосвязывающим доменом хозяина (homeodomein) связывают Oct-1 (octbinging белок 1). Активация домена VP16 в соответствии с важными коактиваторными функциями обеспечивается HCF-1, который стимулирует IE транскрипцию и запускает HSV-1 литический генный каскад. Таким образом, VP16 служит для увеличения специфической инфекционности вирусной ДНК путем усиления IE генной транскрипции. Эта модель VP16 активации IE генной экспрессии достаточно понятна, но продолжает дискутироваться [37, 41, 45].

Следующее успешное соединение VP16/Oct-1/HCF комплекса с вирусной ДНК, активирует аккумуляцию накопления HSVIE белков, что необходимо для управления транскрипцией вирусных генов во время разрушения экспрессии генов клеток-хозяина. На самом деле, за исключением ICP47, все IE белки вовлечены в генную регуляцию. ICPO является полифункциональным белком, который связывает большое количество клеточных протеинов, задействованных в транскрипции, регуляции клеточного цикла, перестройке ДНК, интерферонового ответа [29].

Существует гипотеза, что ICPO способен депрессировать спящий геном вируса в культуре ткани. Из этого вытекает, что ICPO на ранних стадиях геномной активации играет ключевую роль в реактивации латенции. В дальнейшем IE гены выполняют многочисленные и важные функции в стимуляции литической инфекции и уклонения от иммунитета хозяина. Такие функции включают ингибицию трансляции мРНК хозяина путем разрушения РНК, внедрение в ядро вирусной РНК ICP27 и уклонение от распознавания CD8 + лимфоцитами путем ICP47 посреднической ингибиции TAP (TAP - Transporterforantigenprocessing) [28, 37].

Таким образом, целью IE генов является развитие активного и устойчивого окружения, в котором будет эффективно функционировать вирусная литическая программа, в качестве триггерного фактора в этом процессе выступает ICPO.

3. Вирусная транскрипция в период латенции и причины реактивации вируса

Таким образом, вирусная транскрипция в период латенции регулируется микро РНК (LAТs). Но не только особенности регуляции вируса играют роль в поддержании латентного состояния герпеса. Значимую, а, по мнению ряда авторов, ведущую роль в этом процессе оказывают компоненты врожденного и адаптивного иммунного ответа, включая IFNI типа, натуральные киллеры, Т- и В-лимфоциты, NKT-клетки [12, 39, 50].

Причины реактивации (рецидива) до конца не известны, но многие триггеры задокументированы. Недавние исследования (2009) показали, что белок vmw65 играет ключевую роль в реактивации вируса [33].

Другие указанные триггеры включают локальные лицевые повреждения губ, глаз или рта, травмы, хирургические вмешательства, последствия лучевой, фотодинамической терапии, ветра, воздействия УФ-облучения или солнечного света [8, 10, 38].

В эксперименте было показано, что HSV-1 можно выделить из кожи при латентном течении инфекции [21]. После контакта с источником инфекции, вирусные частицы, попавшие на эпителий, движутся с небольшими перерывами через кожные или слизистые оболочки рта или гениталий. Вирус проникает в клетки через рецепторы, такие, как nectin-1 и 2, HVEM (herpesvirusentrymediatоr) и 3-0 сульфатированный гепаран-сульфат и другие [18, 26, 44]. Внешняя оболочка вируса сливается с клеточной мембраной. Далее, вирусный нуклеокапсид оказывается в нейроплазме, где и происходит высвобождение вирусной ДНК. Она транспортируется по дендритам нервных окончаний в тело чувствительного нейрона, находящееся в сенсорном ганглии, где встраивается в его генетический аппарат навсегда [34]. После проникновения вируса начинается процесс его активного воспроизводства в клетке - персистенция [16, 25, 28, 37]. При лабиальных поражениях характерна персистенция вируса в нейроцитах чувствительных ганглиев тройничного нерва, а при генитальных - поясничных [50].

Таким образом, после первичного заражения, вирус герпеса навсегда встраивается в геном клетки-хозяина и никогда не будет элиминирован иммунной системой. Он входит в нервные окончания в коже и перемещается по ним в чувствительный нейрон, расположенный в ганглии, где переходит в латентную стадию.

У большинства людей воспроизводство и выделение вируса сразу после инфицирования происходит бессимптомно. Это может произойти более чем за неделю до или после появления первых симптомов в 50 % случаев. Возбудитель интенсивно в нем размножается, запуская литический, продуктивный тип инфекции. Происходит очаговая дегенерация эпителия: клетки увеличиваются в размерах, затем погибают, образуя очаги некроза [5].

Вирусы герпеса имеют циклические периоды активности (в течение 2-21 дней формируются пузырьки, содержащие вирусные частицы) и периоды ремиссии.

После заражения организм начинает синтезировать антитела против конкретного HSV-типа вируса, предотвращая распространение инфекции. В случае заражения вирусом HSV-1-типа такая сероконверсия (выработка антител) защитит организм от прочих инфекционных процессов, вызываемых этим вирусом, таких, как генитальный герпес, герпетический кератит и панариций [9, 15].

Длительность периодов латентности и выраженность клинических симптомов при реактивации инфекции зависят от возможностей иммунной системы организма контролировать активность репликации вируса [1, 6].

Высказано мнение, что антитела, которые вырабатываются после первоначальной герпетической инфекции, предотвращают заражение тем же типом вируса: у людей, перенёсших лабиальный герпес HSV I типа, не бывает панариция или генитального герпеса, вызываемого HSV I. Вероятно, антитела, выработанные при заражении HSV I типом вируса, облегчают симптомы при последующем заражении HSV II типом, однако даже асимптоматический больной все ещё продолжает быть заразным [28]. Многие отмечают тот факт, что предварительная иммунизация вирусом HSV II также облегчает симптоматику у людей, заразившихся вирусом HSV I типа. Инфицирование вирусом HSV II часто протекает бессимптомно, хотя возможность передачи может сохраняться длительное время [15].

При первичном инфицировании образуются IgM-антитела, при рецидивах - IgG и IgA. Вследствие персистенции вируса у инфицированных людей иммунитет является нестерильным и временным - приснижении иммунитета, особенно дефиците естественных киллеров (NK-клеток, NKТ-клеток), наступает рецидив.

В настоящее время накоплено много факторов, свидетельствующих о том, что обязательным этапом в патогенезе герпетической инфекции является влечение нервных ганглиев, в которых НSV персистирует пожизненно. Нервные ганглии рассматривают как резервуар НSV, обеспечивающий последующие рецидивы. В то же время механизмы латенции НSV (гипотезы персистенции субвирусной структуры, интеграции вирусного генома в клеточный геном и др.) и реактивации латентной инфекции (гипотезы статического и динамического состояния вируса) окончательно не выяснены.

После стадии активной инфекции, вирус остаётся латентно персистировать в чувствительных ганглиях и ганглиях автономной нервной системы. Двухцепочечная нить вирусной ДНК встроена в геном клетки, расположенный в ядре нейроцита. Вирусных частиц в этой фазе не производится. Как уже представлено выше - это контролируется вирусной ДНК, в которой имеется два LAT-транскрипта (LatencyAssociatedTranscript - транскрипты, связанные с латентностью) [11, 17, 19]. Кодирующий их ген частично перекрывается со сверхранними генами, кодирующими белки типа ICP0, но его транскрипция осуществляется с комплементарной цепи ДНК [20]. С делецией этого участка генома образующиеся мутантные вирусы, которые переходят в латентное состояние, и их способность к реактивации снижена. Таким образом, LAT-транскрипты используются скорее для поддержания латентного состояния, а не для перехода в него. Сами механизмы переходов на данный момент изучены недостаточно, соответственно препаратов, способных управлять активностью вирусов, пока не создано.

HSV может стимулировать активацию иммунного ответа через поверхностные TLR 2, которые экспрессируются на миелоидных дендритных клетках(DCs) и NK-клетках. NK клетки инфильтрируют ткани, пораженные HSV. Их важная роль при герпетической инфекции подтверждена многими авторами [32], но до конца не ясна. M.Kim с соавт. (2012) изучая механизмы иммунного контроля HSV инфекции, показали, что HSV антиген прямо активирует NK через TLR 2, таким образом, облегчая его презентацию СD4 + лимфоцитам. А около 57 % NK прямо контактируют с СD4 + Т-лимфоцитами в дéрме при герпетической инфекции [23]. HSVI/HSVII снижает экспрессию HLAI класса на кератиноцитах, что нарушает процессы распознавания вируса СD8 + лимфоцитами.

Установлены и другие механизмы распознавания HSV клетками. Это клеточные поверхностные рецепторы TLR 2, TLR 3, TLR 9 [13, 27,31, 49], а так же ряд цитоплазматических рецепторов - среди них RiGI и MDA 5, которые распознают вирусные микроRNA и активируют NF-кВ и IRF 3, регулируя экспрессию IFNα/β и провоспалительных цитокинов [31]. Установлено, что функциональный полиморфизм TLR-3 L412F ассоциирован с рецидивирующей лабиальной герпетической инфекцией [48].

Ряд авторов считает, что развитие рецидивов заболеваний связано с дисфункцией иммунной системы, так как для успешного контроля над герпесвирусной инфекцией необходима эффективная работа всех звеньев врожденного и адаптивного иммунитета [2, 4, 7].

Однако отсутствует единое мнение авторов, изучавших разные формы герпетической инфекции о направленности, степени выраженности нарушений факторов врожденного и адаптивного иммунитета при латентной и рецидивирующей инфекции.

В целом, подводя итог обзора данных литературы по вопросу НSV-инфекции, следует констатировать, что отсутствует полная ясность в вопросах латенции и реактивации герпеса. Не отрицая важную роль биологических особенностей вируса, наличия микроРНК, регулирующих его реактивацию, и целого ряда стратегий его ускользания от иммунной защиты организма-хозяина, существенную роль играют особенности иммунной системы организма человека, но до настоящего времени нет единого мнения об особенностях иммунного и цитокинового статуса при разных формах лабиальной НSV-инфекции.

Рецензенты:

Просекова Е.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой биологической химии, клинической лабораторной диагностики, общей и клинической иммунологии ГБОУ ВПО ВГМУ Минздравсоцразвития России, г. Владивосток;

Современные представления о вирусах

Похожие темы научных работ по ветеринарным наукам , автор научной работы — Шилова О. Ю., Уразова Л. Н.