Ретровирусы патогенные для человека

Одна интересная черта ретровирусов заключается в том, что мы можем понять их эволюцию и эволюцию нашей клеточной защиты. Вирус иммунодефицита человека пришел к нам от приматов. Самый распространенный тип ВИЧ называется ВИЧ-1. Он составляет примерно 60 миллионов человеческих заражений ВИЧ. Это практически единичный случай, когда вирус шимпанзе поразил человека и стал распространяться среди человеческого населения. Мы знаем, что направление заражения именно такое — от шимпанзе к человеку, — потому что у шимпанзе существует больше типов этого вируса, чем у людей.

Существует еще один тип ВИЧ, названный ВИЧ-2, который пришел к нам от африканских обезьян, а именно дымчатого мангобея. И снова разновидностей этого вируса у мангобеев намного больше, чем у человека. Это говорит нам о том, что перенос вируса происходит от обезьяны к человеку. ВИЧ-2 вызывает похожую болезнь, что и ВИЧ-1, у примерно 20–30% людей. Однако у большинства людей не наблюдаются никакие значимые симптомы после заражения ВИЧ-2. Поэтому один из важных вопросов ВИЧ-биологии заключается в поиске отличий между тем вирусом, который заразил 60 миллионов человек, и тем, что не инфицировал даже приблизительно такое число.

У приматов есть похожие вирусы. Более того, большинство африканских приматов имеют вирус, который родственен нашему ВИЧ-1. Обычно мы называем эти вирусы в соответствии с видом, в котором мы их нашли. Вирус шимпанзе называется ВИО (SIV) — вирус иммунодефицита обезьян (simian immunodefiency virus). В таком случае, бывает ли у шимпанзе СПИД? Это не до конца понятно. Не все шимпанзе заражены. Существуют определенные территории, где проживают зараженные шимпанзе. Но так как они не живут жизнью людей, не ведут утонченный образ жизни, а, наоборот, проживают более трудную жизнь, то умирают намного раньше, за ними становится очень сложно следить и выяснять, есть ли у них это заболевание.

Из-за этого долгое время мы думали, что они не страдают никакими болезнями, потому что у них нет такого сильного иммунодефицита, как у людей. Но в последнее время мы стали думать, что они тоже имеют эту болезнь, возможно, в менее суровой форме. Так как они не живут долго, им не приходится страдать от тех симптомов, которые переживает человек.

Таким образом, до конца не известно, что происходит с ретровирусной инфекцией в организме обезьян. У африканских обезьян вирус практически не вызывает никаких заболеваний, поэтому кажется, что имеет место адаптация как носителя, так и самого вируса по такому принципу, что обезьяна может быть инфицирована, но не страдать от болезней. Они могут заразиться в достаточно раннем возрасте, поэтому могут иметь вирус в своем теле, но при этом не ощущать значимых последствий для своей жизни.

Среди других видов ретровирусы тщательно изучались у мышей. Это делалось в основном потому, что ретровирусная инфекция у мышей способна вызывать рак. Мышь заражается ретровирусом, который обычно называют гамма-ретровирус. Оказывается, что эта ретровирусная инфекция вызывает у мышей рак. Люди, изучавшие рак в 1950–1960-х годах, то есть в самом начале подобных исследований, выращивали мышь до тех пор, пока она не становилась очень уязвимой к этой болезни, а потом пытались выяснить, почему у этих мышей развивается рак. Оказалось, что они получали рак, потому что были инфицированы ретровирусом. Эти ретровирусы переносили гены (онкогены), которые вызывали рак. Таким образом, все первичные исследования ретровирусов были направлены на понимание того, как работает рак и что его вызывает.

Когда появился ВИЧ и стал вызывать иммунодефицит, это стало первым случаем, когда такой тип вируса вызвал такую болезнь. До этого мы знали о ретровирусах только из исследований гамма-ретровирусов, вызывающих рак. Ретровирусы — это такие типы вирусов, которые можно рассматривать как вирусы, путешествующие налегке. Так, например, ВИЧ имеет всего девять генов, а другие ретровирусы вообще три. Так что они действительно путешествуют налегке по сравнению с вирусом герпеса, например, который имеет около двухсот генов. Я считаю, что эти вирусы — МО (modus operandi), их стратегия — путешествовать налегке и быть тихими. Их цель при поражении клетки — не активировать ее и не причинить много ущерба. Я думаю, что изначально они не вызывают сильных болезней, но в длительной перспективе эта инфекция может вызвать болезни вроде рака у мышей. Хотя, возможно, они не вызовут рак у диких мышей. Это происходит только тогда, когда мы пробиваем защиту мыши.

Итак, ретровирусы — это относительно милосердные вирусы, я считаю, потому что они не управляют вашим телом, как делают другие вирусы. Главное их отличие в том, что они превращают РНК в ДНК и интегрируют ДНК в хроматин. Это и есть уникальная черта ретровирусов. Некоторые другие вирусы поступают так же, но только в качестве дополнения. Ретровирусы целиком зависят от этого процесса интеграции. Если клетка не может от них избавиться, она должна умереть для избавления себя от вирусной инфекции.

Ретровирусы внедряют свой геном в хроматин хозяина. Стоит этим генам попасть внутрь хроматина — они останутся там навсегда. Клетка в целом относится к ним как к клеточным генам, так что они считываются, производят РНК, а позже эта РНК направляется в цитоплазму. Вирус производит протеин, клетка производит вирусный протеин, новые вирусы формируются, и они готовы двигаться дальше, заражать новые клетки. Так ретровирусы стали отличным инструментом для изучения клеточной биологии, и это потому, что они простые. Некоторые из них имеют всего три гена. Даже сложный ретровирус вроде ВИЧ имеет всего девять генов. Поэтому очень легко взять их, разделить на части и изучать, какая часть за что отвечает.

В поле генной терапии существует трюк, когда берут ретровирус, вынимают из него ретровирусные гены и вставляют те гены, которые нужны. Потом можно сформировать ретровирусные частицы. Этот трюк можно использовать для развития ретровирусного вектора. Работает это так: можно взять ретровирусный геном, который обычно шифрует все ретровирусные гены, избавиться от них и поставить на их место предпочтительный ген, например терапевтический ген или ген, который можно просто измерять, — мы обычно используем ЗФБ (GFP), который заставляет клетки зеленеть. Если вы это сделаете, вы сможете производить ретровирусные частицы, которые будут только заражать клетку и производить белок. В ретровирусе не окажется ретровирусных генов, так что он сможет производить только терапевтические гены или ЗФБ. И это прекрасный инструмент для изучения клеточной биологии.

Например, можно изменить клетку и посмотреть, продолжает ли вирус оказывать на нее свое влияние, или можно, наоборот, изменить вирус и проверить, может ли он теперь инфицировать клетку. Это будет называться генетическим подходом. Можно выяснить роль различных частей вируса в попадании в клеточное ядро, в попадании в клетку, в пересечении цитоплазмы.

Экард Виммер

Все вирусы кодируются геномами, равно как и все живое на нашей планете, от бактерий до млекопитающих. Большинство вирусных геномов строится на основе ДНК, но некоторые — на основе РНК. На самом деле вирусы — это единственные организмы, использующие РНК-код. Это заставляет некоторых биологов думать, что вирусы могли появиться на гипотетическом этапе эволюции, известном как РНК-мир, который, как считают сторонники этой теории, предшествовал нашему миру, построенному на базе ДНК. РНК в отличие от ДНК может реплицироваться без помощи белковых энзимов. Соответственно для перехода от первичного бульона химических веществ к самовоспроизведению на основании РНК потребовался бы совсем крохотный шаг. Вирусы являются облигатными паразитами, то есть всегда рождаются в клетках своих носителей. Они умирают, как и бактерии, под влиянием нагревания или токсичных химикатов. Они также проходят жизненные циклы, включающие репродуктивную фазу, что является еще одной базовой характеристикой живого организма. Следующий и, вероятно, самый важный вопрос звучит так: развиваются ли вирусы в соответствии с установленными эволюционными механизмами? Да, именно так они и делают.

Геномы вирусов мутируют быстрее, чем геномы любых других известных нам организмов. Этим частично объясняется, почему человеческому организму так сложно бороться с вирусом ВИЧ-1. Через год или два после инфицирования в одном пациенте развиваются миллионы различных модификаций вируса. Сами по себе вирусы не обладают эпигенетическими системами наследования, но иногда, проникая в ядра клеток носителя, они захватывают его систему. Способны ли они на гибридизацию? И снова можно привести множество ярких примеров — вспомните хотя бы новые пандемические вирусы гриппа, которые регулярно сеют панику во всем мире. Доступна ли вирусам симбиотическая эволюция, или, говоря научным языком, генетический симбиогенез? Ниже я расскажу, почему они являются идеальным примером этого явления.

Итак, почему некоторые ученые настаивают, что вирусы нельзя отнести к живому миру? Насколько я понимаю, это представление развивалось исторически на основании неверной предпосылки о возникновении вирусов.

Когда в середине ХХ века ученые пытались дать определение жизни, мы знали о вирусах еще очень мало, и биологи пришли к договоренности о том, что минимальным требованием к признанию организма живым должно являться наличие клеточной мембраны, внутри которой содержатся энзимные и биохимические средства для обмена веществ. Мне кажется, что создатели этого определения специально приложили усилия, чтобы исключить вирусы из понятия живого. Почему существо, имеющее клеточную мембрану, считается живым, а существо с вирусной оболочкой — нет? Что касается требования о наличии внутреннего обмена веществ, то на это способно лишь небольшое количество так называемых автотрофных бактерий. Выживание всех прочих форм жизни, включая нас самих, зависит от основных аминокислот, жирных кислот и витаминов, которые они получают из других организмов. Некоторые ученые считают, что вирусы следует исключить из мира живого из-за их паразитической природы, но ведь и многие виды бактерий также являются облигатными паразитами.

ВИЧ-1, основной возбудитель заболевания, часто распространяется при незащищенном половом контакте (вагинальном, анальном или оральном). Вирус проникает в организм человека через ткани слизистых. Он также может напрямую попасть в кровь, если зараженный и здоровый человек воспользуются одним и тем же оборудованием для инъекций, и передаться от матери ребенку во время беременности, родов и кормления грудью. Даже на этом эпидемическом этапе, когда вирус действует как эгоистичный генетический паразит, уже можно говорить о начале симбиотической эволюции. Международные исследования показали, что скорость прогрессирования болезни у зараженных людей зависит от подтипа гена человека, известного под названием HLAB. Это один из генов, определяющих характер иммунного ответа при трансплантации органов. Распределение подтипов HLAB по человеческой популяции влияет на эволюцию вируса, а сам вирус за счет летальности некоторых подвидов одинаковых подтипов генов изменяет генофонд человечества.

Точно так же, как колибри и цветы, люди и вирусы влияют на эволюцию друг друга. Именно такого паттерна можно ожидать от симбиотического эволюционного развития.

Это не означает, что вирус одновременно не развивается самостоятельно или того же не происходит с человечеством. В то же время естественный отбор начинает влиять не только на людей и вирусы по отдельности, но и на симбиоз в целом. Вирусологи называют этот паттерн паразитического взаимодействия коэволюцией. С симбиологической точки зрения мы наблюдаем, как союз, начавшийся с паразитизма, со временем может превратиться во взаимовыгодное сотрудничество.

Вирус ВИЧ-1 выборочно поражает иммунные клетки — лимфоциты, носящие название CD+T-хелперы. Мембраны этих клеток содержат важный иммуноглобулин CD4, который способствует слиянию клетки и вирусной оболочки. Так, вирусный геном проникает в ядро, где собственный энзим вируса, называемый обратной транскриптазой, превращает РНК-геном вируса в его ДНК-эквивалент, а затем с помощью энзима интегразы интегрирует его в геном ядра. Это удивительное влияние геномов вируса и носителя является важным шагом. После него вирус может отдать геному носителя команду производить дочерние вирусы, которые будут распространяться на другие клетки и повторять тот же процесс. Таким образом вирус будет постепенно двигаться по крови и тканям зараженного человека.

Обратите внимание на то, какую большую роль в атаке на иммунную систему носителя играет оболочка вируса, как вирус находит свою цель и как сливается с мембраной выбранной клетки, чтобы захватить ее. По мере распространения вирус снова и снова будет использовать свою оболочку, чтобы избежать противодействия иммунной системы, при этом захватывая и убивая все больше и больше клеток с CD4. По мере развития болезни вирус достигнет такой стадии, на которой в организме каждый день будут производиться миллиарды его дочерних копий. При этом они будут мутировать с огромной скоростью. Именно из-за этого быстрого распространения и стремительной мутационной эволюции вируса в организме зараженного человека с ним так сложно справиться без медицинского вмешательства. Во время фазы роста вирус проникает в половые органы, семенники и яичники, а также в железы человеческого организма, делая заразными семенную жидкость, вагинальные выделения и слюну человека для максимального распространения между носителями.

Точно так же, как ретровирус вводит свой геном в клетки CD4, многие ретровирусы поступают с зародышевыми клетками своих носителей, то есть со сперматозоидами и яйцеклетками. Это можно наблюдать на примере эпидемии ретровируса, поразившей коал в восточной части Австралии примерно 100 лет назад. Эта острая инфекция показывает нам, какой ужасной силой может обладать вирус, передающийся половым путем. Вирусологи подтверждают, что заражены уже все животные на севере страны, и эпидемия движется на юг. Со временем все коалы, кроме островных популяций, окажутся зараженными этим вирусом. Из-за вируса у животных развивается лейкемия и лимфосаркома, и уровень смертности очень велик. Изначально биологи беспокоились, что из-за эпидемии австралийским коалам может грозить вымирание, но, судя по всему, этого не произойдет. Ретровирус уже воздействует на половые клетки коал, так что в хромосомах этих животных уже присутствует от 40 до 50 вирусных локусов, которые они передадут потомкам. Так как голобионтический геномный союз имеет место в рамках ядерного, а не митохондриального генома, вставки ретровируса в геном коалы будут наследоваться в соответствии с классическими законами Менделя.

На сегодня вирус ВИЧ-1 еще не проник в половые клетки человека. Некоторые вирусологи полагают, что это невозможно, потому что ВИЧ принадлежит к подгруппе ретровирусов, называемых лентивирусами, которые не проходят процесс эндогенеза. Однако недавно лентивирусы были обнаружены в половых клетках европейских кроликов и мадагаскарских лемуров, которые, как и мы, являются приматами. Станет ли ВИЧ когда-нибудь частью нашего организма — неизвестно. Мы знаем, что множество ретровирусов попадали в зародышевые линии человека и его предков и влияли на эволюцию нашего генома, поэтому около 9% его на сегодня состоит из ретровирусной ДНК. Ретровирусы, способные захватывать геном своего млекопитающего хозяина, называются эндогенными ретровирусами, или ЭРВ (ERV), в то время как разнообразные инфицирующие ретровирусы носят название экзогенных. Эндогенные ретровирусы человека обозначаются аббревиатурой ЭРВЧ (HERV). Она объединяет от 30 до 50 семейств вирусов, которые в свою очередь подразделяются на более чем 200 групп и подгрупп. Последние из этих эволюционных линий, попавшие в геном предков человека, называются HERVK, десять их подтипов являются исключительно человеческими.

Каждое семейство и подсемейство ЭРВЧ было приобретено нами в ходе отдельного процесса геномной колонизации, вторжения, произошедшего во время поразившей наших предков ретровирусной эпидемии. Учитывая, что мы видим сегодня на примере СПИДа и эпидемии коал, можно представить довольно мрачную картину выживания раннего человечества между волнами заболеваний. Когда две группы ученых восстановили первоначальный геном последнего ретровируса, обосновавшегося в человеческом организме, они обнаружили, что им был крайне заразный экзогенный ретровирус, обладающий патогенным потенциалом в тканевых культурах. Приятно понимать, что мы являемся наследниками победителей. Но сегодня нам следует учитывать последствия воздействия ретровирусов, которые все еще продолжают проникать в развивающийся человеческий геном.

Когда ретровирус захватывает половую клетку, он действует как паразит, и геном носителя начинает борьбу против его нападения. Эта борьба продолжается даже в том случае, если защитникам приходится то и дело менять оружие, когда вирусный геном уже колонизировал зародышевую линию и создал вирусные локусы в хромосомах. Антитела уже не будут эффективны против такого генома, поэтому в дело вступят другие приемы деактивации вирусных локусов, например эпигенетическое глушение, о котором я расскажу подробнее в следующей главе. Но такие эпигенетические меры, как метилирование вирусных локусов, не являются окончательным решением для подавления патогенного вируса. Для постоянного глушения потребуются мутации — либо наносящие вред вирусным генам и регуляторным регионам, либо вводящие нежелательные генетические последовательности в вирусный геном. В то же время постоянное присутствие вирусного генома в зародышевой линии носителя, зачастую в виде множества копий, распределенных по хромосомам, вводит новые возможности для симбиотического генетического взаимодействия между двумя разными геномами. С течением времени количество таких возможностей возрастает.

Среди всех людей в мире лишь 5-10% являются носителями специфической версии ретровируса, которая встраивается в "гены зависимости".
Иллюстрация Global Look Press.

Международная команда исследователей, которую возглавили специалисты из Оксфордского университета, обнаружила, что один из древних ретровирусов, по всей видимости, влияет на развитие наркотической зависимости у людей.

Ретровирусы – это РНК-содержащие вирусы, которые заражают преимущественно позвоночных. Наиболее известный и активно изучаемый представитель – вирус иммунодефицита человека.

Авторы работы поясняют в пресс-релизе, что геном современных людей "завален" генетическими следами древних ретровирусов. По большей части это крошечные изменения в ДНК, которые не оказывают заметного патогенного воздействия на организм человека.

Однако один из вирусов, известный как HK2, привлёк внимание исследователей. Ранее было показано, что этот вирус тесно связан с геном RASGRF2, отвечающим за работу дофаминергической системы головного мозга (совокупности нейронов, секретирующих в качестве трансмиттера "гормон счастья" дофамин). Ген RASGRF2 часто фигурирует в работах по изучению природы алкогольной и наркотической зависимости.

Исследователи полагают, что вирус HK2 может манипулировать "генами зависимости": его интеграция (встраивание в геном), судя по всему, влияет на развитие пагубных пристрастий, изменяя экспрессию и функции генов.

В ходе работы команда проанализировала образцы почти 400 пациентов, инфицированных либо вирусом гепатита C, либо ВИЧ. Часть участников заразилась после внутривенного введения наркотиков, другие – альтернативными путями.

Специалисты установили, что среди пациентов, которые употребляли наркотики, интеграция вируса HK2 в ген RASGRF2 встречалась в 2,5 раза у носителей ВИЧ и в 3,6 раза чаще у заражённых гепатитом C по сравнению с теми, кто не имел зависимости.

При этом отмечается, что среди всех людей в мире лишь 5-10% являются носителями такой специфической версии ретровируса, которая встраивается в конкретные "гены зависимости".

Во второй части работы исследователи провели эксперимент с культурами человеческих клеток. При помощи технологии редактирования генов CRISPR они разместили следы HK2 в непосредственной близости от гена RASGRF2.

Наблюдения показали, что интеграция вируса изменила экспрессию этого гена, то есть повлияла на процесс, в ходе которого информация, хранящаяся в ДНК, используется для создания белков.

По мнению авторов, несмотря на то, что изменение работы дофаминергической системы в будущем следует изучить более подробно, очевидно, что при интеграции вируса HK2 в ген RASGRF2 у людей появляется предрасположенность к развитию зависимости.

"Мы знаем чёткие биологические роли небольшого числа эндогенных ретровирусов. Тем не менее не было убедительных доказательств в пользу того, что эндогенный ретровирус, который не присутствует у всех людей, играет роль [в биологических процессах]. В нашем исследовании впервые показано, что редкие варианты HK2 могут влиять на сложную человеческую особенность", — рассказывает один из руководителей работы профессор Арис Катзуракис (Aris Katzourakis).

По его словам, спор относительно патогенной роли эндогенных ретровирусов продолжался уже более 20 лет, и лишь теперь эксперты начинают признавать, что те действительно могут быть опасны.

Науке до сих пор было известно лишь два случая, когда человеческий ретровирус оказывает патогенное воздействие на организм. Речь идёт о ВИЧ и Т-лимфотропном вирусе человека, вызывающем злокачественные новообразования лимфоидной и кроветворной тканей.

Между тем эволюционные биологи и генетики отмечают, что ретровирусы намного древнее людей, их следы были найдены в ДНК денисовцев и неандертальцев (кстати, именно от них нам передалась никотиновая зависимость).

Сегодня же каждый человек может похвастаться "наследием" в виде ретровирусов. Если, скажем, случайным образом выбрать двух людей и проверить, присутствуют ли в их геноме одинаковые ретровирусы, то ответ будет положительным, пишут учёные.

Однако всё это не относится к вирусу HK2 и его специфическим вариациям: как уже упоминалось, они встречаются у довольно небольшого числа людей. Вот почему наличие такого ретровируса должно считаться фактором риска развития зависимости, считают авторы исследования.

Теперь они намерены более подробно изучить, как именно происходит изменение работы генов в присутствии ретровируса HK2. Также учёные хотят понять, от чего зависит проявление зависимости. Видимо, в данном случае древний вирус можно назвать "условным патогеном", поскольку негативные последствия от его присутствия проявляются не всегда.

Другое направление работы – изучить возможные взаимодействия между HK2 и другими инфекционными человеческими вирусами.

Специалисты надеются, что все эти шаги помогут составить более чёткое представление о механизмах и биохимических особенностях развития пагубных пристрастий. Благодаря этому можно будет разработать более эффективные методы терапии и новые препараты для борьбы с зависимостью.

Научная статья по итогам исследования опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

К слову, ранее команда Катзуракиса выяснила, что древние ретровирусы могли докучать позвоночным животным уже полмиллиарда лет назад.

профессионального образования «Сибирский

Министерство здравоохранения и социального развития

ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

Лектор:к.м.н., доцент кафедры микробиологии и вирусологии В. Г. Пехенько

РЕТРОВИРУСЫ

• РЕТРОВИРУСЫ (от лат. retro - назад и вирусы) - семейство РНК-содержащих вирусов . Обнаружены у всех позвоночных (в т. ч. человека) и некоторых беспозвоночных.

• Особенность ретровирусов - наличие в жизненном цикле обратной транскрипции (синтез ДНК на матрице РНК), осуществляемой при участии фермента ревертазы. Большинство ретровирусов онкогенны: вызывают лейкозы, саркомы, опухоли молочных желез и др.

РЕТРОВИРУСЫ

• Ретровирусы содержат две идентичные молекулы геномной РНК и РНК-зависимую ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу, ревертазу).

• Семейство включает вирусы 7 родов: альфа-, бета-, гамма-, дельта-, эпсилонретровирусы, лентивирусы и спумавирусы.

• Семейство включает вирусы, патогенные для человека и многих видов животных.

РЕТРОВИРУСЫ

• Большинство ретровирусов обладают выраженным тропизмом к клеткам лимфоретикулярной и гемопоэтической системы. В борьбе с ретровирусными инфекциями основной мерой является предотвращение передачи вируса .

• Вирионы ретровирусов представляют собой округлые оболочечные частицы диаметром 80—100 нм, обладающие уникальной трехслойной структурой.

• Центральная часть вириона представлена нуклеопротеиновым комплексом, который включает около 30 молекул ревертазы и имеет спиральную симметрию.

• Эта структура окружена икосаэдрическим капсидом диаметром около 60 нм, покрытым оболочкой, происходящей из мембраны клетки, от которой отходят гликопротеиновые пептомеры.

• Лентивирусы имеют на поверхности примерно 72 шишкоподобных пептомера длиной около 10 нм с яйцевидным концевым уплотнением.

• Ретровирусы имеют диплоидный геном, представляющий инвертированный димер из двух молекул линейной позитивной полярности, оц(+)РНК; каждая молекула содержит 7-11 тн и имеет полиА последовательность на З'- конце и КЭП-структуру на 5'-конце.

РЕТРОВИРУСЫ

• Геном ретровирусов уникален в следующих отношениях:

1) является единственным диплоидным;

2) вирусная РНК синтезируется и изменяется с помощью механизма, изменяющего клеточную мРНК;

3) это единственный геном, связанный со специфическим переносом функции РНК целиком к первичной репликации;

4) это единственная оц(+)РНК, которая не является мРНК вскоре после инфекции;

5) это единственный геном, кодирующий обратную транскриптазу, которая сама по себе уникальна.

РЕТРОВИРУСЫ

• Среди многих своих функций обратная транскриптаза служит в качестве РНК- зависимой ДНК полимеразы, а ДНК- зависимая ДНК полимераза, интеграза и РНКаза, каждая в меру своей определенной функции, представляют различную часть белковой молекулы.

• Геном недефектных ретровирусов содержит три разных гена, каждый из которых кодирует два и более белка.

• Gag ген кодирует вирионные коровью белки, pol ген кодирует обратную транскриптазу, a env ген кодирует вирионные пептомерные белки. Геном кодирует также несколько определенных вирионных компонентов.

РЕТРОВИРУСЫ

• Геном быстро трансформирующих ретровирусов содержит четвертый ген — вирусный онкоген (v-onc).

• Присутствие онкогена обычно связано с делецией в другом месте генома, обычно в env гене, так что большинство v-onc содержащих вирусов не способны синтезировать полностью оболочку и поэтому являются дефектными по репликации. Они всегда находят связь с недефектными вирусами, которые реплицируются полностью и функционируют в качестве помощников.

• Вирус саркомы Рауса является исключением. Его геном содержит вирусный онкоген v-src и также полные gag, pol и env гены, и поэтому является репликативнокомпетентным.

РЕТРОВИРУСЫ

1) tat ген, который кодирует трансактиватор, связанный с клеточными факторами, повышающими эффективность трансляции клеточной РНК полимеразы, главным образом за счет преждевременной остановки транскрипции;

2) rev ген кодирует белок, который связан с удлинением РНК транскриптов и их перемещением из ядра в цитоплазму, обеспечивая полный путь мРНК для трансляции;

3) nef ген, который не требуется для репликации вируса в культуре лимфоцитов, но важен для репликации в макрофагах и для развития болезни, вызванной вирусом иммунодефицита обезьян у обезьян резус; nef белок регулирует экспрессию клеток СД4 и образование ИЛ-2 и может изменять активацию клеток мишеней в организме;

4) vif ген кодирует белок (фактор инфекционности вирусов), который необходим для некоторых стадий вирусного морфогенеза, связанных с инфекционностью.

РЕТРОВИРУСЫ

• В составе ретровирусов обнаружено 11-13 белков. Часть из них локализована в сердцевине, а главный внутренний белок Р27 - Р30 - в мембране, окружающей РНК. В составе липопротеиновой оболочки 2-5 гликопротеинов, из которых более крупный образует головку шипика и является главным компонентом оболочки, а более мелкие белки образуют отросток, погруженный в билипидный слой.

• Различные белки ответственны за групповую и типовую специфичность.

• Подгрупповые и типоспецифические антигены связаны с наружными гликопротеинами и выявляются в РН, РСК, ИФ и РИД.

• Группоспецифические антигены связаны с белками сердцевины. Их обнаруживают в РСК, ИФ и РИД. Главный внутренний белок Р27 - РЗО - основной группоспецифический антиген, общий для всех ретровирусов птиц или млекопитающих, относящихся к одной группе.

• Согласно предложенной ранее номенклатуре структурные белки ретровирусов обозначали следующим образом: МА - матриксный, СА - капсидный, NC -белок нуклеокапсида, SU - поверхностный, ТМ - трансмембранный, PR- протеаза, RT - ревертаза, IN - белок интеграции.

РЕТРОВИРУСЫ

• Гликопротеины ретровирусов обладают антигенными детерминантами, которые определяют индивидуальную специфичность каждого вируса.

• Белки наружной оболочки участвуют в различных взаимодействиях вируса и клетки. С ними связаны такие феномены, как круг хозяев, тканевая специфичность, адсорбция вириона и его проникновение в клетку, специфичность интерференции, индукция синтеза нейтрализующих антител и протективные свойства.

• Антитела к поверхностным гликопротеинам обладают нейтрализующей активностью. Структурной организацией гликопротеины ретровирусов принципиально не отличаются от гликопропротеинов других оболочечных вирусов. Особенно большое сходство обнаружено в случаях, когда N-концевой домен гликопротеи-на экспонирован на поверхности вириона.

• Для ретровирусов характерна высокая изменчивость генома. Она может быть связана как с иммунологическим давлением на антигенные участки белков, так и с высокой частотой спонтанных мутаций в геноме вируса.

Читайте также: