Реатаз побочные эффекты при гепатите с

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Альмяшева Римма Зарифовна, Архипова Людмила Владимировна, Амплеева Нина Петровна, Маркосьян Наталья Сергеевна, Павелкина Вера Федоровна

В современной медицине практически не существует эффективных лекарственных средств, которые не имеют побочных эффектов . Это относится и к препаратам, используемым в качестве противовирусных при хроническом гепатите С . Многие нежелательные явления, связанные с противовирусной терапией хронического гепатита С, хорошо известны и могут устраняться теми или иными способами. Но имеют место случаи, когда из-за выраженных побочных эффектов противовирусное лечение приходится прекращать.

Side effects of antiviral therapy of chronic viral hepatitis C

In modern medicine, there is virtually no effective drugs that have no side effects . This also applies to drugs used as antiviral for chronic hepatitis C . Many of the adverse events associated with antiviral therapy for chronic hepatitis C , a well known and can be eliminated one way or another. But there are cases when, due to side effects antiviral therapy have to stop.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С

Р.З. Альмяшева, Л.В. Архипова, Н.П. Амплеева,

Н.С. Маркосьян, В.Ф. Павелкина, В.Н. Игнатьев,

Павелкина Вера Федоровна - e-mail: pavelkina@rambler.ru

В современной медицине практически не существует эффективных лекарственных средств, которые не имеют побочных эффектов. Это относится и к препаратам, используемым в качестве противовирусных при хроническом гепатите С. Многие нежелательные явления, связанные с противовирусной терапией хронического гепатита С, хорошо известны и могут устраняться теми или иными способами. Но имеют место случаи, когда из-за выраженных побочных эффектов противовирусное лечение приходится прекращать.

Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия,

побочные эффекты, пегинтрон.

In modern medicine, there is virtually no effective drugs that have no side effects. This also applies to drugs used as antiviral for chronic hepatitis C. Many of the adverse events associated with antiviral therapy for chronic hepatitis C, a well known and can be eliminated one way or another. But there are cases when, due to side effects antiviral therapy have to stop.

Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, side effects, pegintron.

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) является актуальной проблемой практического здравоохранения многих стран. В мире вирусом гепатита С инфицировано около 170 млн человек, что составляет 3% популяции. Ежегодно на земле от ХВГС погибает около полумиллиона человек, данная инфекция является одной из основных причин смерти больных циррозом печени (ЦП) [1].

Цель исследования: провести анализ частоты развития нежелательных явлений у больных ХВГС в зависимости от вида противовирусной терапии (ПВТ).

Материал и методы

Проведен анализ амбулаторных карт больных с ХВГС. Противовирусная терапия включала в себя комбинацию пегилированного интерферона-а (Пег-ИФН-а) с рибавирином (33 больных, из них 22 больных с 1 генотипом и 11 больных с 2 и 3 генотипами вируса), и комбинацию стандартных (коротких) интерферонов (ИФН) с рибавирином (67 больных: с 1 генотипом - 38 человек, с 2 и 3 генотипами - 29).

У всех пациентов, получавших ПВТ, независимо от генотипа вируса, наблюдался гриппоподобный синдром, который сопровождался повышением температуры тела до субфе-брильных цифр, миалгией, головной болью, артралгиями.

Побочные эффекты со стороны кожных покровов в виде аллергической сыпи, сухости и зуда кожных покровов отмечены у 24,2% больных, получавших пегилированные ИФН и у 8,9% больных, получавших короткие ИФН. Данные проявления чаще отмечались у пациентов с 1 генотипом (27,2% и 10,2% соответственно терапии).

У 24,2% больных, получавших пегилированные ИФН, отмечено выпадение волос, при этом пациентов с 1 генотипом было 27,2%, пациенты с 2 и 3 генотипами вируса составили 18,1%. В группе пациентов, получавших короткие ИФН, подобные изменения выявлены в 12,0% случаев (преобладали лица с 1 генотипом).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, тошнота, диарея) наблюдались у 21,2% больных, получавших пегилированные ИФН (в 18,8% случаев с 1 генотипом и в 27,2% - с 2, 3 генотипами вируса). У пациентов, пролеченных стандартными ИФН, подобные изменения выявлены в 38,8% случаев, чаще с 2 и 3 генотипами вируса - в 48,2%.

Снижение массы тела зарегистрировано у 39,3% больных, получавших пегилированные ИФН, и у 19,4% больных, пролеченных с использованием коротких ИФН. Данный симптом одинаково часто встречался независимо от генотипа вируса.

Наиболее частой причиной отмены противовирусной терапии является развитие депрессивных расстройств. По данным литературы, почти у половины пациентов ИФН провоцирует возникновение психопатологической симптоматики.

В наших исследованиях у пациентов, получавших пегилированные интерфероны, астенический синдром в виде сла-

бости, снижения работоспособности, быстрой утомляемости выявлялся в 60,6% случаев, при этом преобладали больные с 1 генотипом вируса (68,0%). У больных, получавших короткие интерфероны, данные симптомы выявлялись в 50,7% случаев (чаще у больных с 2, 3 генотипами - 68,9%).

Психоневрологические изменения в виде раздражительности, тревоги, бессонницы, плаксивости, депрессии отмечены у 48,4% больных, получавших пегилированные ИФН, и у 40,2% лиц, получавших стандартные ИФН. Данные изменения чаще регистрировались у пациентов с 1 генотипом (54,5% и 39,4% соответственно терапии).

Представляем клинический пример развития побочных эффектов при лечении ХВГС противовирусными препаратами:

Больной А., 37 лет, находился на лечении в РИКБ Саранска с 4.01.12 по 23.01.12 г. с клиническим диагнозом: Хронический вирусный гепатит В+С, нерепликативная фаза. Астенический синдром на фоне противовирусной терапии. Поступил в клинику с жалобами на общую слабость, повышение температуры до 38°С, раздражительность, утомляемость, туман перед глазами, кратковременные судороги различных групп мышц, зрительные, слуховые галлюцинации.

Из анамнеза заболевания: в 2009 г. в крови обнаружены НЬБ-антиген и анти-НСУ. Далее при повторном обследовании выявлены РНК НСУ, генотип 1а, вирусная нагрузка 106 копий/мл, ДНК НВУ.

При сборе эпиданамнеза отмечено, что пациент в 2000 г. однократно был донором (маркеров вирусных гепатитов В и С не было обнаружено), в последующие годы неоднократно проводились экстракции зубов.

Была назначена противовирусная терапия - пегинтрон 180 мкг 1 раз в неделю подкожно, ребетол 1200 мг в сутки внутрь. На момент начала противовирусной терапии противопоказаний к ее проведению не выявлено.

На фоне первых двух инъекций пегинтрона отмечались повышение температуры тела до 38,5°С, озноб, общая слабость, отсутствие аппетита. Жалобы сохранялись в течение 1-2 дней. В дальнейшем температура после инъекций поднималась до 37,3°С, других жалоб не отмечалось. Через 3 месяца от начала противовирусной терапии стал ухудшаться аппетит, через 5 месяцев вновь почувствовал общую слабость, стал плохо спать, ухудшилась память, сознание стало рассеянным, появилась нервозность, раздражительность. Похудел на 10 кг (изначальный вес - 90 кг). Возникло агрессивное поведение, начал конфликтовать с окружающими на работе и в семье, со всеми ругался по малейшему поводу. Через 8 месяцев от начала терапии появилось депрессивное состояние в виде подавленности настроения, тревоги, бессонницы. Спустя 9 месяцев стали возникать зрительные, слуховые галлюцинации, появились судороги в мышцах конечностей, ощущения ломоты в них. Агрессия в поведении усилилась, стал кидать в окружающих предметы, на работе (мастер на заводе) не мог справиться с умственным трудом. Отмечал стойкое повышение артериального давления до 150 и 100 мм рт. ст., нарушение зрения (пелена перед глазами).

Объективно при поступлении в стационар состояние средней тяжести. Больной адекватен, на вопросы отвечает правильно, ориентируется во времени и пространстве. Кожные покровы и склеры бледные. Отмечаются тикообразные

подергивания мышц лица, повторяющиеся движения

(постукивает себя рукой по колену). Периферические лимфоузлы не увеличены, отеков нет. При осмотре ротоглотки патологии не выявлено. В легких - дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧД 16 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ЧСС - 82 ударов в минуту, АД - 140 и 100 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает на 2 см из-под края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Физиологические отправления в норме. Противовирусная терапия временно прекращена.

Общий анализ крови от 5.01.12: лейкоциты - 2,2 х 109/л, эритроциты - 4,61х1012/л, гемоглобин - 133 г/л, тромбоциты 159х109/л, нейтрофилы - 31,4%, лимфоциты - 47,6%, моноциты - 18,4%, эозинофилы - 2,1%, базофилы - 0,5%, рети-кулоциты - 9%, СОЭ - 17 мм/час. При биохимическом исследовании крови патологических изменений не выявлено. УЗИ органов брюшной полости от 8.01.12: умеренная гепатомегалия, умеренные диффузные изменения паренхимы печени. Перегиб желчного пузыря. Признаки хронического холецистита, хронического панкреатита, хронического пиелонефрита.

5.01.12. больной осмотрен неврологом. Выставлен диагноз: Стойкий выраженный астеноневротический синдром, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости на фоне противовирусной терапии гепатита В+С. Начато лечение седативными, ноотропными, метаболическими препаратами, витаминами. Улучшения состояния не происходило - у больного периодически возникали зрительные и слуховые галлюцинации, чувство тревоги, отмечались общая слабость, постоянная пелена перед глазами. Было решено вызвать на консультацию врача-психиатра. После осмотра выставлен диагноз: Астенический синдром. Рекомендовано продолжить седативную терапию, усилить дезинтоксикационную, добавить антиоксиданты и нейропротекторы.

16.01.12. состояние больного улучшилось - галлюцинации исчезли, нормализовался сон, улучшилось зрение. 19.01.12. вновь возникло сильное чувство тревоги, усилилась общая слабость. К лечению добавлен глицин по 3 таб. 3 раза в день под язык, усилена дезинтоксикационная терапия. Общий анализ крови от 19.01.12: лейкоциты - 6,8 х109/л, эритроциты -4,78х1012/л, гемоглобин - 137 г/л, тромбоциты 252х109/л, нейтрофилы - 60,7%, лимфоциты - 26,4%, моноциты - 11,1%, эозинофилы - 1,3%, базофилы - 0,5%, СОЭ - 4 мм/час.

23.01.12. состояние больного с положительной динамикой: депрессия менее выражена, но сохраняются тики, раздражительность. Для дальнейшего лечения пациент направлен в неврологическое отделение. Противовирусная терапия отменена.

Таким образом, при лечение пегилированными ИФН

чаще встречался астенический синдром, психоневрологические нарушения, выпадение волос и снижение массы тела, а при применении стандартных ИФН - нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

В некоторых случаях выраженность побочных реакций настолько значительна, что требует отмены ПВТ. Представленный клинический пример свидетельствует о необходимости более глубокого изучения психоэмоционального состояния пациентов перед началом противовирусного лечения. И

1. Казаченко М.Г., Карпов И.А. Особенности течения, диагностики и терапии НСУ-инфекции у больных, находящихся на хроническом гемодиализе. В мире вирусных гепатитов. 2011. № 1. С. 4-11.

2. Кулагина О.И., Черных М.В., Феоктистова Л.А., Кулагина К.Е. Опыт лечения пегилированными интерферонами и рибавирином у первичных больных хроническим гепатитом С. Инфекционные болезни. 2011. Т. 9. Прил. № 1. С. 200.

3. Леонова Г.Ф., Хаертынова И.М., Гайфулина Э.Г. Побочные эффекты противовирусной терапии хронического гепатита С у детей. Инфекционные болезни. 2011. Т. 9. Прил. № 1. С. 210.

• ЧТО ТАКОЕ ТЕНОФОВИР?

• КОМУ СЛЕДУЕТ ПРИНИМАТЬ ТЕНОФОВИР?

• ЧТО МОЖНО СКАЗАТЬ О РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ПРЕПАРАТУ?

• КАК ПРИНИМАЕТСЯ ТЕНОФОВИР?

• КАКИЕ ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ?

• КАК ТЕНОФОВИР ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ?

ЧТО ТАКОЕ ТЕНОФОВИР?

Тенофовир (Виреад®), который также называют bis-POC PMPA – препарат, который используется как часть антиретровирусной терапии (АРТ). Он производится компанией Gilead Sciences и был одобрен для лечения ВИЧ-инфекции в октябре 2001 года.

Тенофовир – это нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, или нуклеотид. Эти препараты блокируют фермент обратной транскриптазы. Этот фермент изменяет генетический материал ВИЧ (РНК) в форму ДНК. Это должно произойти до того, как генетический код ВИЧ соединяется с собственным генетическим кодом инфицированной клетки.

КОМУ СЛЕДУЕТ ПРИНИМАТЬ ТЕНОФОВИР?

Тенофовир был одобрен в 2001 году как антиретровирусный препарат для людей с ВИЧ-инфекцией. Его действие недостаточно изучено для людей младше 18 лет и старше 65. В протоколах по лечению США (См. брошюру 404), тенофовир указан как рекомендованный препарат для тех, кто только начинает АРТ.

Не существует абсолютных правил по поводу того, когда следует начинать прием АРТ. Tы и твой врач должны оценивать твой показатель CД4 и вирусной нагрузки, любые имеющиеся симптомы и твое отношение к приему препаратов от ВИЧ. В брошюре 404 содержится больше информации относительно рекомендаций для использования АРТ.

Если ты принимаешь тенофовир с другими АРВ-препаратами, ты можешь снизить вирусную нагрузку до очень низкого уровня и повысить уровень клеток CД4. Это означает, что ты дольше останетешься здоровым.

Если у тебя есть заболевания почек, убедись, что твой врач знает об этом. Возможно, что людям с болезнями почек необходимо принимать сниженные дозы тенофовира.

Тенофовир может помочь в контроле за гепатитом B. У некоторых людей с ВИЧ состояние гепатита В ухудшается после прекращения приема тенофовира.

Сделай анализ на гепатит В до начала приема тенофовира при ВИЧ. Если у тебя есть гепатит В и ты прекратил прием тенофовира, твой врач на протяжении нескольких месяцев должен внимательно следить за состоянием твоей печени.

Тенофовир также изучается как препарат для профилактики ВИЧ. Компания Gilead надеется, что прием одной таблетки в день может давать эффективные результаты.

ЧТО МОЖНО СКАЗАТЬ О РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ПРЕПАРАТУ?

Резистентность может развиваться быстро. Очень важно принимать АРТ в соответствии с инструкциями, расписанием приема, не пропускать прием и не снижать дозировку.

Преимуществом тенофовира является то, что он эффективен при нескольких разновидностях ВИЧ, которые имеют резистентность к AZT или ddI.

КАК ПРИНИМАЕТСЯ ТЕНОФОВИР?

Обычная доза для взрослых тенофовира составляет 300 мг, одна таблетка в день, во время еды или без пищи. Те, кто принимают тенофовир вместе с ddI (диданозин, Видекс), должны принимать тенофовир за 2 часа до или через 1 час после приема диданозина.

Тенофовир также часть Трувады, комбинация тенофовира и эмтрицитабина. См. брошюру 421, где есть больше информации.

КАКИЕ ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ?

Когда ты начинаешь прием АРТ, у тебя могут наблюдаться такие побочные эффекты, как головные боли, высокое кровяное давление или общее ощущение недомогания. Эти побочные эффекты обычно ослабевают или исчезают через некоторое время.

Наиболее распространенными побочными эффектами приема тенофовира являются тошнота, рвота и потеря аппетита. У некоторых людей тенофовир может повысить уровень креатинина и трансаминаз – ферментов, связанных с

работой печени и почек. Повышенный уровень этих ферментов может указывать на проблемы с этими органами.

Тенофовир может снижать плотность костных минералов (см. брошюру 557). В таком случае может помочь применение добавок, содержащих кальций и витамин D, что особенно важно для людей с остеопенией или остеопорозом.

КАК ТЕНОФОВИР ВЗАИМОДЕЙСТВУЕТ С ДРУГИМИ ПРЕПАРАТАМИ?

Тенофовир способен взаимодействовать с другими препаратами или добавками, которые ты принимаешь. Такие взаимодействия способны изменить концентрацию препаратов в крови и привести к недо- или передозировке. Постоянно определяются все новые взаимодействия. Убедись, что твой врач знает обо ВСЕХ препаратах и добавках, которые ты принимаешь.

Тенофовир приводит к повышенному кровяному давлению при приеме с диданозином (Видекс). ddI и тенофовир нельзя принимать вместе, особенно пациентам с высокой вирусной нагрузкой и низким количеством CD4. При приеме ddI возможно ухудшение побочных эффектов.

Тенофовир повышает концентрацию препаратов в крови, если принимать его вместе с ингибиторами протеазы атазанавиром (Реатаз) и лопинавиром/ритонавиром (Калетра). Это может повысить риск появления побочных эффектов от приема тенофовира.

Тенофовир понижает уровень атазанавира в крови. Если тенофовир принимается с атазанавиром, необходимо также принимать ритонавир.

Тенофовир не влияет на уровень в крови метадона, рибавирина или адефовира. На данный момент неизвестно взаимодействие между тенофовиром и бупренорфином.

Обычно не рекомендуется использовать три комбинации препаратов с тенофовиром без проведения тщательного анализа рисков и преимуществ, или без добавления дополнительных АРВ-препаратов:

• Тенофовир (Виреад) + абакавир (Зиаген) + ламивудин (Эпивир)

• Тенофовир (Виреад) + диданозин (Видекс) + ламивудин (Эпивир)

• Тенофовир (Виреад) + Видекс EC + или эфавиренц, или невирапин для пациентов, начинающих АРТ с высокой вирусной нагрузкой.

Тенофовир должен использоваться в качестве составной части антиретровирусной терапии (АРТ) при ВИЧ. Обычно он используется вместе с

нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы или ингибитором протезы.

⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

рег. №: ЛС-000029 от 26.01.10 - Отмена Гос. регистрации Дата перерегистрации: 21.09.17

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Реатаз ®

Капсулы твердые желатиновые, размер №2, с непрозрачными крышечкой синего цвета и корпусом белого цвета; с нанесенными белым цветом надписями "BMS", "100mg" и голубым - "3623"; содержимое капсул - смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.

1 капс.
атазанавир (в форме сульфата)	100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат.

6 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
60 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противовирусный препарат, азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ. Атазанавир селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых взрослых добровольцах и ВИЧ-инфицированных больных. При этом между двумя группами существенной разницы не наблюдалось.

Всасывание и распределение

Многократный прием Реатаза в дозе 400 мг 1 раз/сут одновременно с легкой пищей показал установление C ss max атазанавира в плазме примерно через 2.7 ч после приема. Устойчивая C ss атазанавира достигается между 4 и 8 днями приема.

Применение Реатаза вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность.

Связывание атазанавира с белками сыворотки крови составляет 86%. Степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с α 1 -гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкости.

В основном атазанавир метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 до окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь, как в свободном, так и в глюкуронизированном виде. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

После однократного приема 14 С-атазанавира в дозе 400 мг в кале и моче определялось соответственно 79% и 13% от общей радиоактивности. Доля неизмененного активного вещества в кале и моче составляла соответственно около 20% и 7%. Средний T 1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых больных составлял около 7 ч при приеме атазанавира в дозе 400 мг/сут вместе с легкой пищей.

Показания препарата Реатаз ®

лечение инфекций, вызванных ВИЧ (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
B24	Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Режим дозирования

Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций.

Препарат принимают внутрь.

Назначают взрослым в дозе 400 мг 1 раз/сут во время еды или в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут во время еды.

Реатаз в форме порошока показан для пациентов, которые не могут проглотить капсулу.

Если мерная ложка, находящаяся в комплекте с порошком, наполнена в соответствии с нижеследующими требованиями, то она содержит 1.5 г порошка, что соответствует 50 мг атазанавира: мерная ложка должна быть без верха, следует осторожно выровнять порошок с краями мерной ложки, удаляя излишки обратно во флакон, при помощи ножа или шпателя. Недопустимо прессовать содержимое ложки или пытаться добиться выравнивания порошка с краями ложки путем ее встряхивания или постукивания о края флакона, при удалении излишков порошка обратно во флакон. Порошок можно смешивать с водой, молоком, яблочным соком или йогуртом.

После того, как порошок был смешан с указанными выше продуктами, он должен быть использован в течение 6 ч. Нельзя смешивать порошок с растворителями внутри флакона.

При назначении Реатаза одновременно с диданозином, последний следует принимать через 2 ч после приема Реатаза.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени Реатаз следует применять с осторожностью. Пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени рекомендуется уменьшить дозу Реатаза до 300 мг 1 раз/сут.

Применение Реатаза в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени.

Клинические исследования препарата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Побочное действие

Наиболее часто и как минимум при наличии возможной связи с приемом препарата Реатаз и одного или более ингибиторов обратной транскриптазы: тошнота (24%), желтуха (12%), головная боль (11%) и абдоминальные боли (11%). Желтуха отмечалась как спустя несколько дней, так и спустя несколько месяцев после начала лечения, отмена препарата в связи с этим требовалась менее чем у 1% пациентов.

Липодистрофия умеренной или большей интенсивности, отмечавшаяся при приеме Реатаза и одного или более ингибиторов обратной транскриптазы, имеющая, как минимум, возможную связь с режимами приема отмечалась у 5% пациентов.

Приводимая ниже частота возникновения побочных реакций у взрослых больных определялась по следующим градациям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции (в т.ч. крапивница).

Со стороны ЦНС: часто - головные боли, бессонница, периферические неврологические симптомы; нечасто - беспокоящие сновидения, потеря памяти, спутанность сознания, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - желтуха; часто - боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, сухость во рту, гепатит; редко - гепатоспленомегалия.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - алопеция, зуд; редко - вазодилатация, везикулобуллезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия; мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия; редко - боли в области почек, нефролитиаз.

Со стороны органа зрения: часто - иктеричность склер.

Со стороны обмена веществ: часто - липодистрофия; нечасто - анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, прибавление массы тела.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей: наиболее распространенные отклонения, выявленные у пациентов, получавших лечение, в состав которого входил Реатаз и один или более ингибиторов обратной транскриптазы, - повышение общего билирубина, причем с преобладанием повышения непрямого (несвязанного) билирубина, повышение уровня амилазы, креатинкиназы, АЛТ, уменьшение количества нейтрофилов, повышенное содержание АСТ, повышение уровня липазы.

Прочие: часто - общая слабость; нечасто - боли в груди, усталость, лихорадка, общее недомогание.

Противопоказания к применению

наследственные метаболические нарушения (непереносимость галактозы, дефицит лактозы и нарушение всасывания глюкозы и галактозы);
одновременный прием с рифампицином;
пациенты, страдающие фенилкетонурией (в состав порошка Реатаз входит аспартам, который является источником фенилалина);
возраст до 18 лет;
повышенная чувствительность к атазанавиру и другим компонентам препарата.

Реатаз не следует применять одновременно с рифампицином. Атазанавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, поэтому применять Реатаз вместе с препаратами, индуцирующими CYP3A4, не рекомендуется. К ним относятся препараты зверобоя (Hypericum perforatum), препараты, являющиеся субстратами изофермента СУРЗА4 цитохрома Р 450 с узким терапевтическим диапазоном (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил и алкалоиды спорыньи, особенно эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).

С осторожностью следует применять Реатаз в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени. Не рекомендуется назначать Реатаз в комбинации с ритонавиром пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось.

Применение при беременности возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не следует применять препарат в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому применять препарат у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью, следует с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. У пациентов страдающих вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением уровня трансаминаз, увеличивается риск дальнейшего увеличения уровня трансаминаз.

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

Пациентов необходимо предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем, следует соблюдать меры предосторожности.

У пациентов, получавших Реатаз, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанные с ингибированием UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). Нет долгосрочных данных о безопасности применения для пациентов, имеющих постоянное повышение уровня билирубина более, чем в 5 раз по сравнению с нормой. Может рассматриваться возможность назначения альтернативной Реатазу антиретровирусной терапии, если желтуха или пожелтение склер представляют для пациентов косметические проблемы. Снижение дозы Реатаза не рекомендуется т.к. долгосрочная эффективность сниженных доз не была установлена.

Сыпь обычно от легкой до средней степени (макуло-папулезных высыпаний) наблюдается в течение первых 3 недель с начала терапии Реатазом. У большинства пациентов сыпь исчезала в течение 2 недель при продолжении терапии. Применение Реатаза должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи.

На фоне лечения ингибиторами протеазы у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или декомпенсация имевшегося диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз.

Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому применять препарат у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью, следует с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением уровня трансаминаз повышается риск дальнейшего увеличения уровня трансаминаз.

У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы описаны кровотечения, в т.ч. спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора VIII. Более чем у половины пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими случаями не установлена. Пациентов с гемофилией следует предупредить о возможности таких осложнений.

Передозировка

Симптомы: возможны желтуха из-за повышения уровня непрямого билирубина (без других признаков нарушения функции печени) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).

Лечение: промывание желудка, провокация рвоты для удаления не всосавшегося в кровь препарата, прием активированного угля, контроль основных физиологических показателей и ЭКГ, наблюдение за общим состоянием пациента. Специфического антидота нет.

Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками, диализ неэффективен для выведения препарата из организма.

Лекарственное взаимодействие

Атазанавир метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р 450 и является ингибитором CYP3A4. Совместное применение Реатаза и других препаратов, метаболизирующихся главным образом CYP3A4 (например, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы ФДЭ5), может привести к повышению в плазме концентрации одного из них и увеличению или пролонгированию его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное применение Реатаза и препаратов, индуцирующих CYP3A4, таких как рифампин, может привести к снижению концентрации атазанавира в плазме и снижению его терапевтического эффекта. Совместное применение Pеатаза и препаратов, ингибирующих CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме крови.

Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Таблетки диданозина заметно снижают действие атазанавира, поскольку содержащиеся в таблетках диданозина антациды снижают кислотность желудочного сока. Реатаз не влияет на эффективность диданозина. Поэтому препараты диданозина следует принимать через 2 ч после приема препарата Реатаз.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир снижает действие атазанавира при одновременном применении.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз снижает действие атазанавира при одновременном применении.

Исследование совместного приема препаратов Реатаз + ритонавир и невирапин не проводилось. Предполагается, что невирапин, как индуктор CYP3A4, способен снижать действие атазанавира. Из-за отсутствия данных совместное применение с Реатазом и ритонавиром не рекомендуется.

Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (повышение концентрации непрямого билирубина) путем ингибирования UGT. Поэтому одновременное применение с препаратом Реатаз не рекомендуется.

Эффект саквинавира (в форме мягких желатиновых капсул) снижается при совместном приеме с Реатазом. Не имеется данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию указанной комбинации.

При одновременном применении Реатаза и ритонавира концентрация атазанавира повышается.

Одновременное применение комбинации Реатаз + ритонавир с другими ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Антациды и препараты, содержащие антациды, снижают кислотность желудочного содержимого и снижают всасываемость атазанавира. Реатаз следует назначать за 2 часа до или через 1 час после приема таких препаратов.

При одновременном приеме с Реатазом амиодарона, лидокаина (парентерально), хинидина возможно увеличение их концентраций. При применении таких комбинаций требуется повышенная осторожность, рекомендуется контроль терапевтической концентрации этих препаратов. Хинидин противопоказан при совместном применении Pеатаза с ритонавиром.

Атазанавир ингибирует UGT и может влиять на метаболизм иринотекана, повышая его токсичность. Не рекомендуется одновременное применение с симвастатином и ловастатином.

При одновременном применении Реатаза и дилтиазема происходит усиление действия дилтиазема и его метаболита (дезацетилдилтиазема). Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.

Бепридил может потенцировать развитие тяжелых и/или угрожающих жизни реакций. Противопоказано применение бепридила и Реатаза в комбинации с ритонавиром.

При необходимости одновременного применения с другими блокаторами кальциевых каналов, такими как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил, показано титрование их дозы, контроль ЭКГ.

При одновременном применении с Реатазом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин) действие аторвастатина и церивастатина может увеличиваться. Возможно повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (при применении данных комбинаций необходимо соблюдать повышенную осторожность).

Блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов и ингибиторы протонной помпы уменьшают концентрацию атазанавира в сыворотке крови, что может привести к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентности. Принимать эти препараты следует отдельно. Чтобы избежать нежелательного взаимодействия, рекомендуется прием Реатаза или Реатаза в комбинации с ритонавиром на ночь перед сном.

При совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и Реатаза возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, рекомендуется терапевтический мониторинг их концентрации.

Концентрация кларитромицина увеличивается при совместном применении с Реатазом, что может вызывать удлинение QTc интервала, поэтому при совместном применении кларитромицина с Реатазом, дозу антибиотика следует снизить на 50%.

Пероралъные контрацептивы (этинилэстрадиол, норэтиндрон) не рекомендуется принимать одновременно с препаратом Реатаз. В присутствии атазанавира концентрации пероральных контрацептивов возрастают. Снижение уровня ЛПВП или увеличение инсулиновой резистентности может быть связано с увеличением концентраций норэтиндрона, особенно у женщин, страдающих диабетом. Рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента орального контрацептива. Целесообразно использовать другие надежные методы контрацепции.

Активность рифабутина при совместном применении с Реатазом увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется уменьшение дозы рифабутина до 75% (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю).

Рифампицин вместе с препаратом Реатаз применять не следует. Рифампицин снижает активность большинства ингибиторов протеазы примерно на 90%.

При совместном применении ингибиторов протеазы с ингибиторами ФДЭ5 (сильденафил, тадалфил, варденафил) возможно увеличение концентраций последних и усиление их побочных эффектов.

При применении противогрибковых препаратов из группы триазолов (кетоконазола и итраконазола) с Реатазом без ритонавира концентрация атазанавира повышается незначительно. В сочетании с препаратами Реатаз и ритонавир кетоконазол и итраконазол могут повышать их концентрации. Следует соблюдать осторожность при назначении кетоконазола и итраконазола в суточной дозе выше 200 мг вместе с комбинацией Реатаз и ритонавир.

Одновременное применение с Реатазом варфарина может вызывать существенное и/или угрожающее жизни кровотечение из-за усиления активности варфарина. Рекомендуется контролировать величину МНО.

Атазанавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, поэтому принимать Реатаз вместе с препаратами, индуцирующими CYP3A4, не рекомендуется. К ним относятся препараты зверобоя (Hypericum perforatum), препараты, являющиеся субстратами изофермента СУРЗА4 цитохрома Р 450 с узким терапевтическим диапазоном (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил и алкалоиды спорыньи, особенно эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).

Условия хранения препарата Реатаз ®

Препарат следует хранить в недоступном для детей мете при температуре не выше 25°С.

Читайте также: