Применение реаферона при гепатите с
ИНСТРУКЦИЯ
ПО ПРИМЕНЕНИЮ
для инъекций сухого
Интерферон альфа-2 человеческий рекомбинантный
РЕАФЕРОН-ЕС ® - человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b - белок, синтезированный бактериальным штаммом кишечной палочки, в генетический аппарат которой встроены два гена человеческого лейкоцитарного интерферона альфа-2. РЕАФЕРОН-ЕС ® идентичен человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2. Представляет собой порошок или пористую массу белого цвета.
В качестве криопротектора содержит человеческий донорский альбумин в конечной концентрации 5 мг/мл, проверенный на отсутствие HBs антигена и антител к вирусу СПИД.
РЕАФЕРОН-ЕС ® обладает антивирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей активностью.
РЕАФЕРОН-ЕС ® при парентеральном введении подвергается распаду, частично выводится в неизменном виде, главным образом, через почки. Как и все интерфероны, у отдельных лиц при длительном применении препарат может вызывать появление антител к интерферону, что и приводит к снижению лечебного эффекта.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
РЕАФЕРОН-ЕС ® применяют в комплексной терапии у взрослых:
- при остром вирусном гепатите В - среднетяжелых и тяжелых формах в начале желтушного периода до 5-го дня желтухи (в более поздние сроки назначение препарата менее эффективно; РЕАФЕРОН-ЕС ® не эффективен при развивающейся печеночной коме и холестатическом течении заболевания);
- при остром затяжном гепатите В и С, хроническом активном гепатите В, С и Д без признаков цирроза и при появлении признаков цирроза печени;
- при вирусных (гриппозных, аденовирусных, энтеровирусных, герпетических, паротитных), вирусно-бактериальных и микоплазменных менингоэнцефалитах. Применение препарата наиболее эффективно в первые 4 дня заболевания;
- при вирусных конъюнктивитах, кератоконъюнктивитах, кератитах, кератоувеитах;
- при раке почки IV стадии, волосато-клеточном лейкозе, злокачественных лимфомах кожи (грибовидный микоз, первичный ретикулез), саркоме Капоши, базально-клеточном и плоскоклеточном раках кожи, кератоакантоме, хроническом миелолейкозе, гистеоцитозе-Х, сублейкемическом миелозе, эссенциальной тромбоцитопении;
- при рассеянном склерозе.
РЕАФЕРОН-ЕС ® применяют в комплексной терапии у детей:
- при остром лимфобластном лейкозе в периоде ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5 месяце ремиссии);
- при респираторном папилломатозе гортани, начиная со следующего дня после удаления папиллом.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
РЕАФЕРОН-ЕС ® применяют внутримышечно, в очаг или под очаг поражения, субконъюнктивально или местно. Непосредственно перед применением содержимое ампулы растворяют в воде для инъекций (в 1 мл - при внутримышечном введении и в очаг, в 5 мл - при субконъюнктивальном и местном введении). Раствор препарата должен быть прозрачным, без посторонних включений. Время растворения должно составлять от 2 до 4 мин.
При остром гепатите В РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят по 1 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 5-6 дней, затем дозу снижают до 1 млн МЕ в сутки и вводят еще в течение 5 дней. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен по 1 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 2 недель. Курсовая доза составляет
15-21 млн МЕ.
При остром затяжном и хроническом активном гепатите В при исключении дельта-инфекции и без признаков цирроза печени РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят по 1 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 1-2 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлить до 3-6 месяцев или после окончания 1-2 месячного лечения провести 2-3 аналогичных курса с интервалом 1-6 месяцев.
При остром затяжном и хронически активном гепатите С без признаков цирроза печени РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6-8 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлить до 12 месяцев. Повторный курс лечения через 3-6 месяцев.
При хроническом активном гепатите Д без признаков цирроза печени РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят по 500 тыс - 1 млн МЕ в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца. Повторный курс лечения через 1-6 месяцев.
При хронических активных гепатитах В и Д с признаками цирроза печени РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят по 250 -500 тыс МЕ в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца. При появлении признаков декомпенсации проводят аналогичные повторные курсы с интервалами не менее 2 месяцев.
При раке почки РЕАФЕРОН-ЕС ® применяют по 3 млн МЕ ежедневно в течение 10 дней. Повторные курсы лечения (3-9 и более) проводят с интервалами в 3 недели. Общее количество препарата составляет от 120 млн МЕ до 300 млн МЕ и более.
При волосато клеточном лейкозе РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят ежедневно по 3-6 млн МЕ в течение 2-х месяцев. После нормализации гемограммы суточную дозу препарата снижают до 1-2 млн МЕ. Затем назначают поддерживающую терапию по 3 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 6-7 недель. Общее количество препарата составляет 420-600 млн МЕ и более.
При остром лимфобластном лейкозе у детей в периоде ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5 месяце ремиссии) РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят по 1 млн МЕ 1 раз в неделю в течение 6 месяцев, затем 1 раз в 2 недели в течение 24 месяцев. Одновременно проводят поддерживающую химиотерапию.
При хроническом миелолейкозе РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят по 3 млн МЕ ежедневно или по 6 млн МЕ через день. Срок лечения от 10 недель до 6 месяцев.
При гистеоцитозе-Х РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят по 3 млн МЕ ежедневно в течение 1 месяца. Повторные курсы с 1-2 - месячными интервалами в течение 1-3 лет.
При сублейкемическом миелозе и эссенциальной тромбоцитопении для коррекции гипертромбоцитоза РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят по 1 млн МЕ ежедневно или через 1 сутки в течение 20 дней.
При злокачественных лимфомах и саркоме Капоши РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят по
3 млн МЕ в сутки ежедневно в течение 10 дней в сочетании с цитостатиками (проспидин, циклофосфан) и глюкокортикостероидами. При опухолевой стадии грибовидного микоза и ретикулосаркоматозе целесообразно чередовать внутримышечное введение препарата по 3 млн МЕ и внутриочаговое - по 2 млн МЕ в течение 10 дней.
У больных эритродермической стадией грибовидного микоза при повышении температуры свыше 39 °С и в случае обострения процесса введение препарата следует прекратить. При недостаточном терапевтическом эффекте через 10-14 дней назначают повторный курс лечения. После достижения клинического эффекта назначают поддерживающую терапию по 3 млн МЕ один раз в неделю в течение 6-7 недель.
При ювенильном респираторном папилломатозе гортани препарат вводят по
100-150 тыс МЕ на кг веса тела ежедневно в течение 45-50 дней, затем в той же дозировке 3 раза в неделю в течение 1 месяца. Второй и третий курс проводят с интервалом 2-6 месяцев.
При рассеяном склерозе РЕАФЕРОН-ЕС ® назначают по 1 млн МЕ при пирамидном синдроме 3 раза в сутки, при мозжечковом синдроме - 1-2 раза в сутки в течение 10 дней с последующим введением по 1 млн МЕ 1 раз в неделю в течение 5-6 месяцев. Общее количество препарата составляет 50-60 млн МЕ.
У лиц с высокой пирогенной реакцией (39°С и выше) на введение препарата рекомендуется одновременное применение индометацина.
При базально-клеточном и плоскоклеточном раке, кератоакантоме РЕАФЕРОН-ЕС ® вводят под очаг поражения по 1 млн МЕ 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней. В случае выраженных местных воспалительных реакций введение под очаг поражения проводят через 1-2 дня. По окончании курса, при необходимости, проводят криодеструкцию.
При стромальных кератитах и кератоиридоциклитах назначают субконъюнктивальные инъекции препарата в дозе по 60 тыс МЕ в обьеме 0,5 мл ежедневно или через день в зависимости от тяжести процесса. Инъекции проводят под местной анестезией 0,5%-ным раствором дикаина. Курс лечения - от 15 до 25 инъекций.
Для местного применения содержимое ампулы препарата растворяют в 5 мл 0,9 %-ного раствора хлорида натрия для инъекций. В случае хранения раствора препарата необходимо, соблюдая правила асептики и антисептики, перенести содержимое ампулы в стерильный флакон и хранить раствор в холодильнике при 4-10°С не более 12 ч. При конъюнктивите и поверхностных кератитах на конъюнктиву пораженного глаза наносят по 2 капли раствора 6-8 раз в сутки. По мере исчезновения воспалительных явлений число инстилляций уменьшают до 3-4-х. Курс лечения - 2 недели.
При парентеральном введении препарата возможны озноб, повышение температуры, утомляемость, кожные высыпания и зуд, а также лейко- и тромбоцитопения, в случае последних необходимо проведение анализа крови 2-3 раза в неделю. При обкалывании очага поражения - местная воспалительная реакция. Эти побочные явления обычно не являются препятствием для продолжения применения препарата.
При местном применении препарата на слизистой оболочке глаза возможны конъюнктивальная инфекция, гиперемия слизистой глаза, единичные фолликулы, отек конъюнктивы нижнего свода.
При резко выраженных местных и общих побочных реакциях введение препарата следует прекратить.
- при тяжелых формах аллергических заболеваний;
- при беременности.
РЕАФЕРОН-ЕС ® выпускают в ампулах в форме порошка с активностью 0,5 - 1,0 - 3,0 - 5,0 млн МЕ/ампула; 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; 1 или 2 контурные ячейковые упаковки в картонной пачке.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ. ТРАНСПОРТИРОВАНИЕ
В соответствии с СП 3.3.2-1248-03.
Список Б. Следует хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре от 2 °С до 8 °С.
Транспортирование всеми видами крытого транспорта при температуре не выше 8 °С.
Отпускается по рецепту.
2 года.
Не подлежит применению по истечении срока годности.
Регистрационный номерN000642/01 от 22.07.2008.
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения 500 000 ME, 1 000 000 МЕ, 3 000 000 ME, 5 000 000 ME. Интерферон альфа-2 b
Реаферон-ЕС - лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения. Содержит в качестве активного вещества интерферон альфа-2 b человеческий рекомбинантный - белок, синтезированный штаммом кишечной палочки, в генетический аппарат которой встроены два гена человеческого лейкоцитарного интерферона альфа-2. Идентичен человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2. Представляет собой порошок
или пористую массу белого цвета.
В одной ампуле содержится 500 000. ME, 1 000 000 ME, 3 000 000 ME или 5 000 000 ME интерферона альфа-2 b человеческого рекомбинантного.
Вспомогательные вещества: альбумин человеческий донорский - 4,5 мг, натрия хлорид - от 8,09 до 9,07 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат - от 2,74 до 3,82 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - от 0,37 до 0,58 мг.
Препарат Реаферон-ЕС обладает противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей активностью. Реаферон-ЕС при парентеральном введении подвергается распаду, частично выводится в неизменном виде, главным образом, через почки. Как и все интерфероны, у отдельных лиц при длительном применении препарат может вызывать появление антител к интерферону, что может приводить к снижению лечебного эффекта.
Показания к применению.
Реаферон-ЕС применяют в комплексной терапии у взрослых:
- при остром вирусном гепатите В - среднетяжелых и тяжелых формах в начале желтушного периода до 5-го дня желтухи (в более поздние сроки назначение препарата менее эффективно; Реаферон-ЕС не эффективен при развивающейся печеночной коме и холестатическом течении заболевания);
- при остром затяжном гепатите В и С, хроническом активном гепатите В, С и Д без признаков цирроза и при появлении признаков цирроза печени;
- при вирусных (гриппозных, аденовирусных, энтеровирусных, герпетических, паротитных), вирусно-бактериальных и микоплазменных менингоэнцефалитах. Применение Реаферона-ЕС наиболее эффективно в первые 4 дня заболевания;
- при вирусных конъюнктивитах, кератоконъюнктивитах, кератитах, кератоувеитах;
- при раке почки IV стадии, волосато-клеточном лейкозе, злокачественных лимфомах кожи (грибовидный микоз, первичный ретикулез), саркоме Капоши, базально-клеточном и плоскоклеточном раках кожи, кератоакантоме, хроническом миелолейкозе, гистеоцитозе-Х, сублейкемическом миелозе, эссенциальной тромбоцитопении;
- при рассеянном склерозе.
Реаферон-ЕС применяют в комплексной терапии у детей:
- при остром лимфобластном лейкозе в периоде ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5 месяце ремиссии);
- при респираторном папилломатозе гортани, начиная со следующего дня после удаления папиллом.
Способ применения и дозы.
Реаферон-ЕС применяют внутримышечно, в очаг или под очаг поражения, субконъюнктивально или местно. Непосредственно перед применением содержимое ампулы растворяют в воде для инъекций (в 1 мл - при внутримышечном введении и в очаг, 5 мл - при субконъюнктивальном и местном введении). Раствор препарата должен быть прозрачным, без посторонних включений. Время растворения должно составлять от 2 до 4 мин.
Внутримышечное введение:
При остром гепатите В Реаферон-ЕС вводят по 1 млн МЕ 2 раза в сутки в течение 5-6 дней, затем дозу снижают до 1 млн МЕ в сутки и вводят еще в течение 5 дней. При необходимости (после контрольных биохимических исследований крови) курс лечения может быть продолжен по 1 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 2 недель. Курсовая доза составляет 15-21 млн МЕ.
При остром затяжном и хроническом активном гепатите В при исключении дельта-инфекции и без признаков цирроза печени Реаферон-ЕС вводят по 1 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 1 -2 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлить до 3-6 месяцев или после окончания 1 -2 месячного лечения провести 2-3 аналогичных курса с интервалом 1 -6 месяцев.
При остром затяжном и хронически активном гепатите С без признаков цирроза печени Реаферон-ЕС вводят по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 6-8 месяцев. При отсутствии эффекта лечение продлить до 12 месяцев. Повторный курс лечения через 3-6 месяцев.
При хроническом активном гепатите Д без признаков цирроза печени Реаферон-ЕС вводят по 500 тыс. -1 млн МЕ в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца. Повторный курс лечения через 1-6 месяцев.
При хронических акгивных гепатитах В и Д с признаками цирроза печениРеаферон-ЕС вводят по 250 -500 тыс. МЕ в сутки 2 раза в неделю в течение 1 месяца. При появлении признаков декомпенсации проводят аналогичные повторные курсы с интервалами не менее 2 месяцев.
При раке почки Реаферон-ЕС применяют по 3 млн МЕ ежедневно в течение 10 дней. Повторные курсы лечения (3-9 и более) проводят с интервалами в 3 недели. Общее количество препарата составляет от 120 млн МЕ до 300 млн МЕ и более.
При волосато-клеточном лейкозе Реаферон-ЕС вводят ежедневно по 3-6 млн МЕ в течение 2-х месяцев, После нормализации гемограммы суточную дозу Реаферона-ЕС снижают до 1-2 млн МЕ. Затем назначают поддерживающую терапию по 3 млн МЕ 2 раза в неделю в течение 6-7 недель, Общее количество препарата составляет 420-600 млн МЕ и более.
При остром лимфобластном лейкозе у детей в периоде ремиссии после окончания индуктивной химиотерапии (на 4-5 месяце ремиссии) по 1 млн МЕ 1 раз в неделю в течение 6 месяцев, затем 1 раз в 2 недели в течение 24 месяцев. Одновременно проводят поддерживающую химиотерапию.
При хроническом миелолейкозе Реаферон-ЕС вводят по 3 млн МЕ ежедневно или по 6 млн МЕ через день. Срок лечения от 10 недель до 6 месяцев.
При гистеоцитозе-Х Реаферон-ЕС вводят по 3 млн МЕ ежедневно в течение 1 месяца. Повторные курсы с 1 -2 - месячными интервалами в течение 1-3 лет.
При сублейкемическом миелозе и эссенциальной тромбоцитопении для коррекции гипертромбоцитоза Реаферон-ЕС вводят по 1 млн МЕ ежедневно или через 1 сутки в течение 20 дней.
При злокачественных лимфомах и саркоме Капоши Реаферон-ЕС вводят по 3 млн МЕ в сутки ежедневно в течение 10 дней в сочетании с цитостатиками (проспидин, циклофосфан) и глюкокортикостероидами. При опухолевой стадии грибовидного микоза и ретикулосаркоматозе целесообразно чередовать внутримышечное введение Реаферона-ЕС по 3 млн МЕ и внутриочагового по 2 млн МЕ в течение 10 дней. У больных эритродермической стадией грибовидного микоза при повышении температуры свыше 39 0С и в случае обострения процесса введение Реаферона-ЕС следует прекратить. При недостаточном терапевтическом эффекте через 10-14 дней назначают повторный курс лечения. После достижения клинического эффекта назначают поддерживающую терапию по 3 млн МЕ один раз в неделю в течение 6-7 недель.
При ювенильном респираторном папилломатозе гортани препарат вводят по 100-150 тыс. МЕ на кг веса тела ежедневно в течение 45-50 дней, затем в той же дозировке 3 раза в неделю в течение 1 месяца. Второй и третий курс проводят с интервалом 2-6 месяцев.
При рассеянном склерозе Реаферон-ЕС назначают по 1 млн МЕ при пирамидном синдроме 3 раза в сутки, при мозжечковом синдроме -1-2 раза в сутки в течение 10 дней с последующим введением по 1 млн МЕ 1 раз в неделю в течение 5-6 месяцев. Общее количество препарата составляет 50-60 млн МЕ.
У лиц с высокой пирогенное реакцией (39 'С и выше) на введение Реаферона-ЕС рекомендуется одновременное применение индометацина.
Перифокальное введение:
При базально-клеточном и плоскоклеточном раке, кератоакантомеРеаферон-ЕС вводят под очаг поражения по 1 млн МЕ 1 раз в сутки ежедневно в течение 10 дней. В случае выраженных местных воспалительных реакций введение под очаг поражения проводят через 1 -2 дня. По окончании курса, при необходимости, проводят криодеструкцию.
Субконъюнктивальное введение:
При стромальных кератитах и кератоиридоциклитах назначают субконъюнктивальные инъекции Реаферона-ЕС в дозе по 60 тыс. МЕ в объеме 0,5 мл ежедневно или через день в зависимости от тяжести процесса. Инъекции проводят под местной анестезией 0,5%-ным раствором дикаина. Курс лечения - от 15 до 25инъекций.
Местное применение:
Для местного применения содержимое ампулы Реаферона-ЕС растворяют в 5 мл 0,9 %-ного раствора хлорида натрия для инъекций. В случае хранения раствора препарата необходимо, соблюдая правила асептики и антисептики, перенести содержимое ампулы в стерильный флакон и хранить раствор в холодильнике при 4-10 0С не более 12 ч.
При конъюнктивите и поверхностных кератитах на конъюнктиву пораженного глаза наносят по 2 капли раствора 6-8 раз в сутки. По мере исчезновения воспалительных явлений число инсталляций уменьшают до 3-4-х. Курс лечения - 2 недели.
Побочное действие.
При парентеральном введении Реаферона-ЕС возможны озноб, повышение температуры, утомляемость, кожные высыпания и зуд, а также лейко- и тромбоцитопения, в случае последних необходимо проведение анализа крови 2-3 раза в неделю. При обкалывании очага поражения - местная воспалительная реакция. Эти побочные явления обычно не являются препятствием для продолжения применения Реаферона-ЕС.
При местном применении препарата на слизистой оболочке глаза возможны конъюнктивальная инфекция, гиперемия слизистой глаза, единичные фолликулы, отек конъюнктивы нижнего свода.
При резко выраженных местных и общих побочных реакциях введение Реаферона-ЕС следует прекратить.
- при тяжелых формах аллергических заболеваний;
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Интерферон альфа-2b способен снижать активность Р-450 цитохромов и, следовательно, влиять на метаболизм циметидина, фенитоина, курантила, теофиллина, диазепама,пропранолола, варфарина, некоторых цитостатиков. Может усиливать нейротоксическое, миелотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ним. Следует избегать совместного назначения с препаратами, угнетающими ЦНС, иммуносупрессивными препаратами (включая пероральные и парентеральные формы кортикостероидов).
Для лечения инфекционно-воспалительных и вирусных заболеваний препарат можно применять в составе комбинированной терапии с антибактериальными препаратами, глюкокортикоидами и противовирусными препаратами (Рибавирин, Зидовудин и пр.).
Употребление алкоголя во время лечения не рекомендуется.
В ампулах по 500 000 MEили 1 000 000 ME, или 3 000 000 ME, или 5 000 000 ME; 5 ампул в ячейковой упаковке; 1 или 2 ячейковые упаковки в картонной пачке. В каждую пачку помещают Инструкцию по применению и скарификатор ампульный. Если ампулы имеют кольцо излома или точку надлома, скарификатор в упаковку не вкладывают.
Условия транспортирования и хранения.
Транспортировать и хранить в соответствии с требованиями СП 3.3.2.1248-03 в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
2 года. Препарат с истекшим сроком годности применению не подлежит.
Введение
Вирус гепатита В (HBV) является причиной острых и хронических гепатитов, приводящих к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [20].
Эффективность лечения в большей степени зависит от генотипа вируса (ниже при генотипе D HBV), его генетической вариабельности (мутации в core promoter и pre-core участка генома HBV) и исходного уровня вирусемии (ниже при виремии более 100000 копий/мл) [19].
Широкое клиническое применение интерферонов, включая и пегилированные, лимитируется наличием выраженных побочных эффектов, регистрируемых у более чем 50% больных. Наиболее часто встречаются: гриппоподобный синдром, выраженная эмоциональная лабильность, депрессия, снижение массы тела, выпадение волос, потеря слуха и т.д., что отрицательно влияет на качество жизни больных. Наряду с наличием побочных эффектов, терапия интерферонами является дорогостоящей, в связи с чем, не может широко применяться [1,4,5,6,11,14,12,17,18,21,27].
В последние годы мировым стандартом стало применение комбинации противовирусных препаратов с интерферонами [3,7,8,10].
Обычно для лечения больных хроническим гепатитом В используют синтетические аналоги нуклеозидов, среди которых наиболее известен ламивудин (зеффикс). Из препаратов нового поколения следует назвать адефовир, энтекавир, тенофовир, телбивудин. Основным недостатком такого подхода является возникновение мутантных штаммов вируса, резистентных к названным химиопрепаратам [13,15,25,28].
Новым вариантом комбинированной терапии ХГВ является применение препаратов, модулирующих Т-клеточный иммунитет. Показано успешное применение a-интерферона с тимозином [9,15,16,24].
Другой перспективной схемой терапии ХГВ может быть комбинация a-интерферона с интерфероногеном (циклофероном), позволяющая поддерживать постоянную эффективную концентрацию интерферонов в крови [26]. Важно подчеркнуть, что помимо интерферониндуцирующего и иммуномодулирующего, обнаружено и прямое противовирусное действие циклоферона [29].
В целом, основным путем повышения эффективности терапии пациентов с ХГВ, является комбинированная терапия, включающая синтетические аналоги нуклеозидов, интерфероны и иммуномодуляторы, которая позволяет преодолеть резистентность к ламивудину и снизить частоту регистрации нежелательных и побочных явлений.
Цель исследования: сравнительное изучение эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии, больных ХГВ, не ответивших на 24 недельный курс ламивудина.
Материалы и методы исследования
В протокол лечения включены 260 больных с верифицированным диагнозом хронического гепатита B, не ответивших на стандартный 24-недельный курс лечения ламивудином.
Комбинированную терапию назначали при наличии минимальной или умеренной активности трансаминаз (уровень АлАТ, превышал норму не более чем в 1,5-2 раза) и фазы репликации вируса (выявление ДНК HBV в сыворотке крови методом ПЦР). Полный курс лечения был завершен у 206 пациентов (93,6%).
В соответствии с рандомизацией, больные хроническим гепатитом В, разделились на три группы: 1 группа больных (90 чел.) для лечения использовался препарат циклоферон внутримышечно 12,5% 1 раз в сутки из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу) и ламивудин перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели.
2 группа больных (90 чел.) - получали a-интерферон (реаферон) внутримышечно из расчета 3 млн. МЕ на м 2 тела, но не более 6 млн. МЕ 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу) и ламивудин перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели.
Больные 3 группы (80 чел.) получали a-интерферон (реаферон) внутримышечно из расчета 3 млн. МЕ на м 2 тела, но не более 6 млн. МЕ 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу) и циклоферон 12,5% внутримышечно из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу).
При необходимости больные получали гепатопротекторы (эссливер форте, карсил, лив-52), спазмолитики (нош-па, никошпан), ферменты (мезим-форте, фестал, панкреатин, креон, панцитрат), при запорах - лактусан, дюфалак.
Результаты исследования
Среди наблюдаемых больных 140 мужчин и 120 женщин в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст 34,6±0,8 лет). Средняя масса тела составила 79,2±12,8 (от 53 до 127) кг. Давность инфицирования, которую определяли от момента появления хотя бы одного фактора риска или перенесенного острого гепатита В составила от 6 месяцев до 5 лет (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика наблюдаемых больных
1 группа больных
2 группа больных
3 -я группа больных
Количество пациентов, чел
Средний возраст, лет
Исходная активность АлАТ (Ед/Л)
Ведущими синдромами у больных, страдающих ХГВ, (табл. 2) были астеновегетативный: (нарушение сна, утомляемость, потливость, снижение аппетита, эмоциональная лабильность), регистрируемый в 62-68% случаев. Диспептический (тошнота, отрыжка, чувство распирания, боли в эпигастрии и правом подреберье, запор и/или понос), выявляемый в 44-50% случаев. Эти симптомы обусловлены не только поражением печени, но и желчевыводящих путей и гастродуоденальной зоны. Однако самым частым клиническим проявлением было увеличение печени в 85-87% случаев (табл. 2). Печень выступала на 2-5 см из-под реберной дуги. Увеличение селезенки отмечалось не всегда. "Малые" печеночные знаки (телеангиэктазии, пальмарная эритема и др.) регистрировались лишь у части больных.
Таблица 2. Клиническая симптоматика наблюдаемых больных
Симптомы/частота выявления в%
1-я группа больных
2 -я группа больных
Иктеричность кожи и склер
Гиперферментемия регистрировалась у 42% больных и не превышала норму более чем в 1,5-2 раза, что соответствовало минимальной активности трансаминаз, у остальных больных, уровень АЛаТ и АСаТ не превышал норму. В ряде случаев отмечалась билирубинемия, ее уровень превышал норму не более чем в 2 раза, у части больных наблюдалось повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной фракции. У пациентов определялась репликация вируса: [(ДНК HBV (+)], а также маркеры выявлены вирусного гепатита В [HBsAg (+), HBeAg (+), HBcorAB(+)]. Диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией была невыраженной, отмечалась у 15-18% больных.
По полу, возрасту (табл. 1), условиям питания, быта и трудовой деятельности, а также по месту проживания, группы наблюдаемых больных были однородны. Больные отрицали другие заболевания печени, а также не имели клинически манифестирующей сопутствующей соматической патологии.
Ответ на противовирусную терапию
Эффективность лечения оценивалась у 84 человек 1-ой группы, у 78 - второй группы и у 68 человек третьей группы (не учитывались результаты лечения больных с длительностью терапии менее 3-х месяцев). Стабильным ответом на противовирусное лечение больных ХГВ считали нормализацию АлАТ, в случае регистрации первоначально гиперферментемии, и элиминацию вируса (отрицательная реакция ДНК HBV) через 24 недели комбинированной терапии.
Наблюдение за больными показало, что 57,7% больных, получавших терапию циклофероном и ламивудином, а так же 76,4% больных, лечившиеся интерфероном + циклофероном, обращали внимание на значительное субъективное улучшение самочувствия (повышение работоспособности и исчезновение слабости).
Пациенты, получавшие реаферон + ламивудин, субъективно оценивали терапию негативно (53,3% больных предъявляли жалобы, отмечали ухудшение самочувствия и снижение работоспособности), а всего лишь 22,2% больных, оценивали свое состояние здоровья как не изменившееся.
Показатели цитолиза и холестаза достоверно улучшались вне зависимости от используемого препарата, что свидетельствовало об уменьшении интенсивности синдрома цитолиза. Исключение составляли один больной из второй и два больных из третьей группы, у которых сохранялась гиперферментемия до конца терапии. Однако при обследовании больных через 6 месяцев после окончания терапии, нами зарегистрированы биохимические рецидивы у трех человек 1-ой группы, у двух второй группы и у четырех третьей группы. Таким образом, любой вариант комбинированной противовирусной терапии приводил к обратному развитию синдрома цитолиза у всех пациентов, имеющих гиперферментемию, перед началом проведения курса лечения.
Таблица 3. Эффективность терапии (в%) больных ХГВ противовирусными препаратами
1 группа больных, (n=84), получавшие
2 группа больных (n=78), получавшие
3 группа больных, (n=68), получавшие
У больных, лечившихся интерфероном + циклоферон, полная ремиссия получена у 58,8% больных с сохранением ее до конца курса терапии. Кроме того, еще у 4 пациентов (5,8%) имела место неполная ремиссия, с отсутствием в сыворотке крови HBeAg при наличии высоких титров HbeAb, но сохранением ДНК HBV (табл. 3). В то же время, через 6 месяцев после окончания лечения, у 10 пациентов (14,7%) возобновилась вирусологическая активность процесса с сохранением нормальных показателей АлАТ, при этом у 6 пациентов, отсутствовал в сыворотке крови HBeAg, сохранялись HbeAb, но выявлялась DNA HBV, а у 4-х оставшихся отмечалось появление и HBeAg и DNA HBV.
Вирусологический ответ (снижение ДНК HBV до неопределяемых цифр), после курса терапии ламивудином с циклофероном был ниже, в сравнении с применением ламивудина и реаферона (составив 47,6%, против 50,0%), а ремиссия сохранялась длительно (соответственно у 35,7 и 39,7% больных).
Используемые нами противовирусные препараты оказывали выраженное действие и на наступление сероконверсии (табл. 4). Так, элиминация HBeAg с появлением анти-HВeАb выявлялась у 57,1% больных, получавших циклоферон и ламивудин, у 64,1% пациентов, лечившихся интерфероном с ламивудином и у 66,1% больных, в терапию которых включен интерферон с циклофероном.
За время наблюдения (в течение 24 недель после окончания терапии) частота стойкого ответа, с сохранением нормального уровня трансаминаз, отсутствием HBeAg, DNA HBV и появлением HBeAb у наблюдаемых нами больных (1-й, 2-ой и 3-ей групп) составила, соответственно, 35,7%, 39,7% и 44,1%. При альтернативной комбинации препаратов интерферона с циклофероном эффективность терапии, у пациентов не ответивших на монотерапию ламивудином, несколько превосходила комбинированную терапии с ламивудином.
Переносимость и безопасность терапии
Больные ХГ В удовлетворительно переносили терапию. Нежелательные реакции оценивались у всех больных, включенных в исследование. По медицинским показаниям лечение было прекращено у трех человек 1-ой группы (из-за обострений сопутствующей патологии гастродуоденальной системы), у восьми человек 2-ой группы (у 2-х из-за выявленного аутоиммунного тиреоидита, у 3- х из-за цитопенического синдрома и у 3 х человек - из-за наступления депрессии). Кроме того, четверо больных второй группы самостоятельно прекратили лечение раньше срока (из-за выраженного снижения массы тела (1 человек) и наступившего выпадения волос (3 человека)).
Таблица 4. Регистрация сероконверсии в% (HBeAg на анти-Hbe Ab) у больных, получавших противовирусную терапию
1 группа больных (n=84), получавших циклоферон
2 группа больных (n=78), получавших
3 группа больных (n=68), получавших
Через 3 месяца от начала лечения
Через 6 месяцев после окончания лечения
В третьей группе больных, несмотря на хорошую переносимость инъекций интерферона в комбинации с циклофероном, 12 пациентов отказались продолжать курс лечения до ее окончания.
Таким образом, лечение закончило 84 человека в 1-ой группе, 78 пациентов второй и 68 больных третьей группы.
Больные 3 группы, получавшие интерферон с циклофероном, хорошо переносили терапию, нежелательные реакции (табл. 5) на фоне лечения регистрировались в 13,75% случаев (у 2 больных экзантема на второй неделе применения препарата, у 4-х пациентов обострение нейродермита и у одного больного обострение хронического эрозивного гастрита, а у 5 человек наблюдалось выпадение волос). Несмотря на незначительные побочные эффекты от терапии 68 больных провели курс лечения полностью, а 12 человек не закончили его. Больные 2-ой и 3-ей групп наблюдения переносили лечение несколько хуже, побочные реакции регистрировались чаще, чем у больных третьей группы, но они были умеренно выражены и обратимы (табл. 5).
Таблица 5. Побочные эффекты противовирусной терапии
Выявленные побочные эффекты / частота выявления в %
1-я группа больных, получавших
2 -ая группа больных, получавших
3 -я группа больных, получавших
Обострение хронического панкреатита
Гриппоподобные явления в виде слабости, усталости, повышения температуры, головокружения, головных и/или суставных болей отмечались, у 71,1% больных, назначение симптоматических корригирующих препаратов позволило купировать эту симптоматику.
У 80% больных 2-ой группы отмечалась выраженная гриппоподобная реакция на первые 3-5 инъекции реаферона, однако назначение нестероидных противовоспалительных препаратов позволило купировать эти явления, температура снижалась, самочувствие улучшалось. Лишь у одного пациента пришлось снизить дозу интерферона -a на две недели с последующим возвращением к первоначальной дозе после прекращения побочных эффектов. У 52 (57,7%) больных второй группы, через 3 месяца применения противовирусной терапии, появлялись нарушения со стороны психо-эмоциональной сферы. Чаще встречалась аффективная возбудимость на минимальные раздражители у 47,1% больных, плохой сон и снижение массы тела у 34,4% больных, а так же чувство тревоги в 30,0% случаев, не требующее назначения антидепрессантов. В то же время, у 35,0% больных, лечившихся реафероном и ламивудином, выявлена депрессия, потребовавшая назначение антидепрессантов.
Нейтропения (менее 0,75× 10 9 /л) отмечалась у одного пациента 2-ой группы, назначение адекватной терапии с временным снижением доз интерферона до 3 млн. МЕ дало возможность избежать отмены препарата и нормализовать показатели крови. У пяти больных 2-ой группы имело место преходящее снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов, у трех из них пришлось отменить терапию.
Снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л наблюдалось у 5 из 2-ой группы, использование препаратов железа позволило контролировать это нежелательное явление.
Уровень тиреотропного гормона на фоне лечения, повышался у 9 больных 2-ой группы (10,0%), у 2 пациентов выявлен аутоиммунный тиреоидит, потребовавший отмены терапии.
Среди других побочных эффектов следует остановиться на выпадении волос у 34,4% больных, получавших реаферон с ламивудином. Это особо беспокоило женщин, часть из них отказались от терапии, несмотря на убеждение врачей продолжать лечение. Этот симптом частично купировался применением шампуней с цинком.
Обсуждение результатов
Эффективность комбинированной терапии с применением интерферона циклоферона у больных ХГВ, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, позволяет добиться ремиссии у 58,8% больных, указывая на высокий фармакотерапевтический эффект, однако устойчивый биохимический и вирусологический ответ, сохраняется лишь у 44.1% больных. При применении же циклоферона и ламивудина, полная стабильная ремиссия (биохимическая и вирусологическая) была достаточно высокой и наблюдалась в 47,6% случаев, что сопоставимо с применением реаферона и ламивудина, но применение указанных препаратов у 44,4% больных сопровождалось нежелательными реакциями на фоне лечения (головные боли, головокружение и артралгии, депрессивный синдром). В этой группе двенадцать больных не закончили лечение полностью, четверо из них самостоятельно, без медицинских показаний из-за выраженного снижения массы тела (1 человек) и выпадения волос (3 человека).
Проводимая противовирусная терапия оказывала выраженное действие и на частоту наступления сероконверсии. Элиминация HBeAg и появление анти-HВeАb регистрировалась в наблюдаемых нами группах больных в 57,1-66,2% случаев, самая высокая у больных, получавших терапию циклофероном и интерфероном.
Необходимо обратить внимание, что у больных, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, и получавших позже различные препараты, мутантные штаммы не возникали, а эффективность терапии, за счет этого, возрастала до 35,7 - 44,1%.
Таким образом, применение комбинированной терапии для лечения больных ХГ В, в частности, ламивудина не только с интерфероном -a, но и с индуктором интерферона циклофероном можно рассматривать как перспективное направление в гепатологии.
Выводы
1. Установлена эффективность терапии больных с ХГВ с использованием циклоферона+ламивудина, реаферона+ламивудина, интерферона с циклофероном, у пациентов резистентных к монотерапии ламивудином.
2. Полная стойкая ремиссия (со снижением ДНК ВГВ до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АЛаТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) установлена при применении a-интерферона + циклоферон у 44,1% больных; с применением препарата циклоферон + ламивудин у 35,7% пациентов, а назначение a-интерферона с ламивудином, обеспечило ремиссию 39,7% больным.
3. Наилучшая переносимость терапии установлена при применении больными сочетаний циклоферона с ламивудином и циклоферона с интерфероном.
Читайте также:
