ВЫБОР АНТИМИКРОБНЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ. ГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ.

Герпетические инфекции представляют собой группу инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами герпеса человека. Установлено, что среди обширного семейства герпесов только 6 типов вызывают различные заболевания человека:

• вирус герпеса человека (вирус простого герпеса) 1 типа (ВПГ-1) - наиболее часто вызывает поражения слизистой оболочки полости рта, глаз и кожи (орофациальный герпес, его рецидивирующую форму - herpes labialis) и значительно реже - поражение гениталий;
• вирус герпеса человека (вирус простого герпеса) 2 типа (ВПГ-2) - вызывает поражение гениталий;
• вирус герпеса человека 3 типа (ВГЧ-3) или вирус varicella-zoster (VZ) - вызывает ветряную оспу и опоясывающий лишай;
• вирус герпеса человека 4 типа (ВГЧ-4) или вирус Эпштейна-Барра - вызывает инфекционный мононуклеоз, лимфому Беркитта, ворсистую лейкоплакию языка;
• вирус герпеса человека 5 типа (ВГЧ-5) - вызывает ЦМВ-инфекцию;
• вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) - вызывает острые поражения кожи у детей раннего возраста (ложную краснуху) и синдром хронической усталости у взрослых.

Этиологическая роль еще двух типов - ВГЧ-7 и ВГЧ-8 точно не установлена, хотя полагают, что ВГЧ-7 ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, а ВГЧ-8 - с саркомой Капоши.

Вирусы герпеса, кроме varicella-zoster, передаются преимущественно при контакте жидкостей тела носителя (кровь, слюна, сперма, секрет слизистых) с чувствительными участками тела неинфицированного человека. Это осуществляется контактным (в том числе половым) и трансфузионным путями, а также при трансплантации органов.

Вирус varicella-zoster передается воздушно-капельным путем. В дальнейшем вирус распространяется внутри организма гематогенным, лимфогенным и нейрогенным путями, инфицирует сенсорные ганглии вегетативной нервной системы, что практически обеспечивает его пожизненную персистенцию в организме человека. Это обстоятельство во многом определяет хроническое рецидивирующее течение инфекции, влияет на характер назначаемого лечения и его результаты.

В настоящее время существуют специфические противовирусные препараты для лечения инфекций, вызываемых ВПГ-1 и ВПГ-2, вирусом varicella-zoster, ЦМВ. Препаратами выбора для системной терапии герпетической инфекции являются аналоги нуклеозидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Среди препаратов, рекомендуемых в настоящее время для лечения герпетической инфекции, аналоги нуклеозидов являются единственными, обладающими доказанной эффективностью.

Попытки одновременного применения иммуномодуляторов, индукторов интерферона, гормонов тимуса, адаптогенов и т.п. с целью активизации факторов иммунной защиты и повышения эффективности лечения лишены серьезных оснований. Нет ни одного исследования, выполненного в рамках доказательной медицины, свидетельствующего о положительном влиянии подобного рода "сопутствующей" терапии.

Несмотря на многочисленные и длительные исследования, до сих пор не получено эффективной профилактической вакцины против герпесвирусов, за исключением вируса varicella-zoster. Локальный характер поражения и латентное течение инфекции без вирусемии приводят к тому, что даже успешная выработка антител не предотвращает очередного рецидива.

Местное лечение очагов поражения наружными формами специфических препаратов возможно лишь при herpes labialis и, в сочетании с системным введением, при герпетическом кератите. При его осуществлении в продромальном периоде или сразу после первичных проявлений длительность обострения уменьшается и выраженность симптомов смягчается. В дополнение к специфическим препаратам целесообразно местное применение антисептиков при вторичной бактериальной инфекции, что способствует более быстрой эпителизации эрозивно-язвенных поражений.

ОРОФАЦИАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС

Орофациальный герпес чаще вызывается ВПГ-1. Первичный эпизод обычно протекает в виде гингивостоматита и фарингита, рецидивы, как правило, в виде herpes labialis.

Выбор антимикробных препаратов

Лечение первичного эпизода проводится одним из противогерпетических ЛС для приема внутрь:

• ацикловир 0,2 г x 5 раз в сутки в течение 5 дней;
• ацикловир 0,4 г каждые 8 ч в течение 5 дней;
• валацикловир 0,5 г каждые 12 ч в течение 5 дней;
• фамцикловир внутрь 0,25 г каждые 8 ч в течение 5 дней.

Лечение первичного эпизода можно продолжать до 10 и более дней, если не произошло заживление элементов.

При ограниченных очагах и редких рецидивах herpes labialis можно ограничиться только местным лечением, которое проводится 5% кремом ацикловира или 2% кремом пенцикловира. Эффективность терапии зависит от сроков ее начала. Терапию следует начинать при появлении первых признаков наступающего рецидива в виде легкого зуда, парестезий, покраснения или в течение первых суток после появления пузырьковых высыпаний. Крем наносят на очаги поражения 5-6 раз в сутки в течение 5-10 дней. При наличии вторичной бактериальной инфекции элементы обрабатываются антисептиками. Местное лечение можно сочетать с системным, в случаях обширных поражений и частых рецидивов. При этом используется один из нижеприведенных режимов терапии внутрь, которые обладают равной эффективностью:

• ацикловир 0,4 г каждые 8 ч в течение 5 дней;
• ацикловир 0,2 г x 5 раз в сутки в течение 5 дней;
• ацикловир 0,8 г каждые 12 ч в течение 5 дней;
• валацикловир 0,5 г каждые 12 ч в течение 3-5 дней;
• фамцикловир 0,125 г каждые 12 ч в течение 5 дней.

ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС

Генитальный герпес вызывается обоими серотипами: ВПГ-1 (до 10%) и ВПГ-2 (90% случаев). Около 30% первичных эпизодов заболевания ассоциированы с ВПГ-1, однако число рецидивов значительно больше в случаях инфицирования ВПГ-2. Поэтому идентификация типов ВПГ имеет определенное значение для прогнозирования течения заболевания.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

Специфическое лечение необходимо начинать как можно раньше после появления первых симптомов заболевания. Системная противовирусная химиотерапия позволяет добиться исчезновения клинических проявлений первичного эпизода или рецидива инфекции, а также предупредить их появление при условии начала лечения в продромальном периоде или в течение 1 сут после появления клинических признаков герпеса. Однако она не приводит к эрадикации вируса и не всегда влияет на частоту, тяжесть и риск развития рецидивов в последующем.

Особенностью противовирусной терапии является строгое соблюдение режима дозирования препаратов. Задержка приема очередной дозы препарата может вызвать явление так называемого "прорыва" - возобновления репликации вируса вследствие падения эффективной концентрации противовирусного препарата в крови.

Существуют следующие подходы к системной противовирусной терапии генитального герпеса:

• лечение первичного эпизода инфекции;
• эпизодическая противовирусная терапия (лечение каждого очередного рецидива);
• профилактическая (супрессивная) терапия, когда пациент получает непрерывное лечение на протяжении определенного времени для предупреждения репликации вируса и развития рецидива.

ПЕРВИЧНЫЙ ЭПИЗОД ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: ацикловир внутрь 0,2 г x 5 раз в сутки; ацикловир внутрь 0,4 г каждые 8 ч; ацикловир внутрь 0,8 г каждые 12 ч; валацикловир внутрь 0,5 г каждые 12 ч; фамцикловир внутрь 0,25 г каждые 8 ч.

Длительность терапии: 5 дней

Лечение первичного эпизода можно продолжать до 10 и более дней, если не произошло заживление элементов.

При первичном эпизоде герпетического проктита суточная доза ацикловира должна быть увеличена (внутрь 0,4 г x 5 раз в сутки в течение 7-10 дней).

РЕЦИДИВИРУЮЩИЙ ГЕНИТАЛЬНЫЙ ГЕРПЕС

Выбор антимикробных препаратов

Препараты выбора: ацикловир внутрь 0,2 г х 5 раз в сутки; ацикловир внутрь 0,4 г каждые 8 ч; ацикловир внутрь 0,8 г каждые 12 ч; валацикловир внутрь 0,5 г каждые 12 ч; фамцикловир внутрь 0,125 г каждые 12 ч.

Длительность терапии: 5 дней, валацикловир - 3-5 дней.

Профилактическая (превентивная или супрессивная) терапия

Препараты выбора: ацикловир внутрь 0,4 г каждые 12 ч; валацикловир внутрь 0,5 г каждые 24 ч; фамцикловир внутрь 0,25 г каждые 12 ч.

Профилактическая (превентивная или супрессивная) терапия показана при частоте обострений 6 и более эпизодов в год. Число рецидивов при этом уменьшается на 75% и более, облегчается их клиническое течение и улучшается психосексуальное самочувствие больных.

При рецидивировании чаще 10 раз в год возможно применение супрессивной терапии валацикловиром в дозе 0,25 г или 0,5 г каждые 12 ч. Существующий опыт применения супрессивной терапии показал ее эффективность и безопасность. Длительность курса составляет от 3-6 мес до 1 года и более.

После 1 года такого лечения необходимо по желанию пациента делать перерывы для оценки естественного течения заболевания. При этом достаточно наблюдение в течение как минимум 2 обострений.

Так как заражение возможно при отсутствии симптомов заболевания, то пациентам рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции (мужские и женские презервативы) при всех половых контактах со здоровыми партнерами.

Влияние супрессивной терапии на уменьшение асимптоматического выделения вируса и, соответственно, уменьшение риска передачи вируса продолжает изучаться.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА У БЕРЕМЕННЫХ И НОВОРОЖДЕННЫХ

Безопасность системной терапии беременных ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром полностью не доказана. Назначение ацикловира беременным во время I триместра не повышает риск возникновения врожденных дефектов, по сравнению со средним уровнем в популяции. Результаты применения валацикловира и фамцикловира при беременности носят предварительный характер и не могут быть основанием для их регулярного использования.

Ацикловир может с осторожностью применяться беременными внутрь в дозах, указанных выше, как во время первичного эпизода, так и при рецидивах герпеса.

Заражение новорожденных в 90% случаев происходит во время родов, в 5-8% - во время беременности и лишь изредка - после родов. Заражение генитальным герпесом во время беременности может привести к ее самопроизвольному прерыванию. Наиболее опасным в плане инфицирования плода и новорожденного (риск составляет 30-50%) является возникновение первичного эпизода заболевания во второй половине беременности и накануне родов. Риск заражения при наличии рецидивирующего генитального герпеса или возникновении первичного эпизода в первой половине беременности составляет 3%.

При наличии у беременной симптомов генитального герпеса накануне или у роженицы во время родов показано кесарево сечение. Однако при герпетическом поражении шейки матки и безводном промежутке более 4-6 ч оперативное родоразрешение не предупреждает заражение новорожденного.

Применение беременным с рецидивирующим генитальным герпесом супрессивной терапии ацикловиром (0,4 г каждые 12 ч) за 4 нед до предполагаемого срока родов может предотвратить обострение и, таким образом, позволить родоразрешение через естественные родовые пути.

Несмотря на все профилактические меры нельзя полностью исключить возможность заражения новорожденных, поэтому необходимо тщательное наблюдение за ними.

При наличии признаков герпеса лечение новорожденных проводится незамедлительно ацикловиром в/в 30-60 мг/кг/сут в 3 введения в течение 21 дня.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА У ПАЦИЕНТОВ С ИММУНОДЕФИЦИТОМ И ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ

Поражения, вызванные ВПГ у пациентов с иммунодефицитными состояниями (ВИЧ, лучевая, химиотерапия и др.), встречаются довольно часто и характеризуются тяжелым и нередко атипичным течением.

Выбор антимикробных препаратов

Эпизодическая терапия рецидивов

Препараты выбора: ацикловир внутрь 0,4 г ґ 5 раз в сутки; валацикловир внутрь 1 г каждые 12 ч; фамцикловир внутрь 0,5 г каждые 12 ч.

Длительность терапии: 5-10 дней.

Препараты выбора: ацикловир внутрь 0,4-0,8 г каждые 8-12 ч; валацикловир внутрь 0,5 г каждые 12 ч; фамцикловир внутрь 0,5 г каждые 12 ч.

При тяжелом течении эпизодов, а также при осложненной форме (диссеминированная инфекция, пневмония, гепатит, менингит, энцефалит и др.) как при отсутствии, так и при наличии иммунодефицитного состояния, необходимо в/в введение ацикловира в дозе 5 мг/кг/сут в течение 5-7 дней или до выздоровления.

При отсутствии эффекта от максимальных доз ацикловира возможно обнаружение ацикловирорезистентных штаммов ВПГ, которые также устойчивы к валацикловиру и фамцикловиру. В этих случаях рекомендуется фоскарнет (в России не зарегистрирован) в/в 0,04 мг/кг каждые 8 ч до ликвидации клинических проявлений.

Местное лечение генитального герпеса наружными формами противогерпетических препаратов неэффективно. При присоединении вторичной бактериальной инфекции, пораженные участки обрабатываются антисептиками.

ИНФЕКЦИИ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ВИРУСОМ varicella-zoster

Ветряная оспа представляет собой первичную инфекцию, вызываемую вирусом varicella-zoster. У детей (90% заболевания встречается до 13 лет) заболевание протекает относительно легко, у взрослых может осложниться энцефалитом и пневмонией.

Опоясывающий лишай возникает в результате реактивации вируса varicella-zoster в черепно-спинномозговых нервных ганглиях. Обычно развивается одностороннее поражение нерва и иннервируемого им участка кожи - дерматома.

ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ

Протигерпетические препараты используются для лечения обоих заболеваний. Они укорачивают период высыпаний на коже в среднем на один день, уменьшают число новых кожных элементов примерно на 25% и ослабляют выраженность общих симптомов у трети пациентов. Специфическое лечение необходимо начинать в первые сутки после начала заболевания. При опоясывающем лишае системная противовирусная терапия ускоряет заживление кожных элементов и уменьшает частоту острого неврита.

У детей 2-16 лет применяют ацикловир внутрь 20 мг/кг (но не более 0,8 г) каждые 6 ч в течение 5 дней.

У взрослых используют следующие режимы лечения:

• ацикловир внутрь 0,8 г ґ 5 раз в сутки в течение 7-10 дней;
• валацикловир внутрь 1,0 г каждые 8 ч в течение 7-10 дней;
• фамцикловир внутрь 0,25-0,5 г каждые 8 ч в течение 7-10 дней.

При тяжелых формах заболевания ацикловир вводят в/в в дозе 5-10 мг/кг у пациентов старше 12 лет, 0,5 г/м 2 - у детей 3 мес-12 лет и 10 мг/кг - у новорожденных, каждые 8 ч.

Валацикловир
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг.

Фармакокинетические параметры ацикловира

С_max - максимальная концентрация в плазме крови;

Т_max - время до достижения максимальной концентрации в плазме крови;

Максимальная концентрация валацикловира в плазме крови составляет лишь 4 % от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 часа после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже.

Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. ВЗВ и ВПГ значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.

Степень связывания валацикловира с белками плазмы крови очень низкая (15 %). Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) определяется как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови и составляет около 25 % для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-ОН-АСV); около 2,5 % для метаболита 9-(карбоксиметокси)метил-гуанина (СММG).

После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир превращается в малые метаболиты: СММG под воздействием этилового спирта и альдегиддегидрогеназы; 8-ОН-АСV под воздействием альдегидоксидазы. Примерно 88 % от общего совокупного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир, 11 % - на СММG и 1 % - на 8-ОН-АСV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.

У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 часов. Менее 1 % от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизмененном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80 % от принятой дозы) и метаболита ацикловира - СММG.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний период полувыведения ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 часов по сравнению с примерно 3 часами при нормальной функции почек.

Экспозиция ацикловира и его метаболитов СММG и 8-ОН-АСV в плазме крови и ЦСЖ оценивались в стабильном состоянии после многократного приема валацикловира у 6 пациентов с нормальной функций почек (средний клиренс креатинина 111 мл/мин, диапазон 91-144 мл/мин), получавших 2000 мг каждые 6 часов, и у 3 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (средний клиренс креатинина 26 мл/мин, диапазон 17-31 мл/мин), получавших 1500 мг каждые 12 часов. При тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, так же как и в ЦСЖ, концентрации ацикловира, СММG и 8-ОН-АСV были в 2, 4 и 5-6 раз выше, соответственно. Не было различия в степени проникновения ацикловира в ЦСЖ (определялась как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови), СММG или 8-ОН-АСV между двумя популяциями с тяжелой степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Период полувыведения ацикловира не зависит от функции печени.

В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг в сутки, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг в сутки.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровыми добровольцами.

Максимальная концентрация ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших 2000 мг валацикловира 4 раза в сутки, была сопоставима или выше максимальной концентрации, наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

- Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis).

- Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом.

- Профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ), и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов.

- Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса.

- Повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или любому другому компоненту препарата.

- Детский возраст до 12 лет.

- Детский возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.

В исследованиях на животных валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Тем не менее, применение высоких доз ацикловира при парентеральном введении вызывало тестикулярные эффекты у крыс и собак.

Исследования по влиянию валацикловира на фертильность у людей не проводились. Однако не было зарегистрировано изменений в количестве, подвижности и морфологии сперматозоидов у 20 пациентов через 6 месяцев ежедневного применения валацикловира в дозах от 400 мг до 1000 мг.

Имеются ограниченные данные о применении препарата Валацикловир при беременности. Препарат следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В регистрах беременных были задокументированы исходы беременности у женщин, принимавших валацикловир или другие препараты, содержащие ацикловир (ацикловир является активным метаболитом валацикловира), 111 и 1246 наблюдений, соответственно (из которых 29 и 756 принимали препараты в первом триместре беременности), представляли собой исходы беременности, зарегистрированные проспективно. Анализ данных, представленных в регистре беременных, повергавшихся воздействию ацикловира, не выявил увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией, ни по одному из пороков развития не выявлено специфичности или закономерности, указывающих на общую причину. Поскольку в регистр беременных было включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.

Период грудного вскармливания

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, проникает в грудные молоко. После приема валацикловира в дозе 500 мг внутрь С_max в грудном молоке в 0,5-2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Соотношение значений AUC ацикловира в грудном молоке к AUC в сыворотке крови матери варьировались от 1,4 до 2,6 (среднее значение 2,2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки дети, находящиеся на грудном вскармливании, подвергаются такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови.

Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме крови матери, грудном молоке или моче ребенка.

Препарат Валацикловир следует назначать с осторожностью женщинам в период грудного вскармливания.

Тем не менее, ацикловир для внутривенного введения применяется для лечения ВПГ у младенцев в дозе 30 мг/кг/сутки.

Препарат Валацикловир принимается вне зависимости от приема пищи, таблетки следует запивать водой.

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis)

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В случае первичного герпеса, который может протекать в более тяжелой форме, лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При рецидивах ВПГ наиболее верным считается назначение препарата Валацикловир в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. Применение валацикловира может предотвратить развитие поражения, если его применять при первых признаках и симптомах рецидива, вызванного ВПГ.

В качестве альтернативного лечения лабиального герпеса эффективно назначение препарата Валацикловир в дозе 2000 мг 2 раза в сутки в течение 1 суток. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 сутки, так как превышение продолжительности этого курса лечения не приводит к дополнительной клинической пользе.

Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение).

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

У иммунокомпетентных пациентов рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки.

Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.

Взрослые с иммунодефицитом

У взрослых пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.

Профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Рекомендуемая доза составляет 2000 мг 4 раза в сутки, назначается как можно раньше, после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина.

Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.

Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса

Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Особые группы пациентов

Эффективность лечения препаратом Валацикловир у детей не исследовали.

Пациенты пожилого возраста

Необходимо учитывать возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста, доза препарата Валацикловир должна быть соответствующим образом скорректирована.

Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Пациенты с нарушением функции почек

Дозу препарата Валацикловир рекомендуется уменьшать у пациентов с выраженным нарушением функции почек (см. режим дозирования в Таблице 2). У таких пациентов необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Валацикловир для применения у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек

Клиренс креатинина, мл/мин

Доза препарата Валацикловир

Опоясывающий герпес и офтальмический опоясывающий герпес у иммунокомпетентных взрослых (лечение)

1000 мг 3 раза в сутки

1000 мг 2 раза в сутки

1000 мг 1 раз в сутки

500 мг 1 раз в сутки

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз сутки

Лабиальный герпес у иммунокомпетентных взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет (лечение)

2000 мг 2 раза в сутки

1000 мг 2 раза в сутки

500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз в сутки

ВПГ (профилактика (супрессия))

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

500 мг 1 раз сутки

500 мг 1 раз в двое суток

Взрослые с иммунодефицитом

500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз в сутки

Профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет

менее 10 или у пациентов на гемодиализе

2000 мг 4 раза в сутки

1500 мг 4 раза в сутки

1500 мг 3 раза в сутки

1500 мг 2 раза в сутки

1500 мг 1 раз в сутки

Дополнительная информация для показания: лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis)

Опыт применения препарата Валацикловир у детей со значениями клиренса креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м 2 отсутствует.

Дополнительная информация для показания: профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов

Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза препарата Валацикловир корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина.

Дополнительная информация для показания: лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса

Препарат Валацикловир следует применять после гемодиализа у пациентов, которым проводят периодический гемодиализ.

Пациенты с нарушением функции печени

На основании исследования с применением однократной дозы валацикловира 1000 мг у взрослых пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (при сохраненной синтетической функции печени) коррекции дозы препарата Валацикловир не требуется.

Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (декомпенсированным циррозом), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы препарата Валацикловир, однако клинический опыт при данных патологиях ограничен.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена следующим образом: очень часто: > 1 на 10, часто: > 1 на 100 и 1 на 1000 и 1 на 10000 и

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Свистунов Андрей Алексеевич, Спиридонова Татьяна Ивановна, Бакулев Андрей Леонидович

В обзоре проведен анализ современных концепций этиологии, патогенеза и фармакотерапии опоясывающего лишая. Комплексная терапия опоясывающего лишая включает противовирусные средства , иммунобиологические препараты и патогенетические средства. Сегодня наиболее часто в качестве средств этиотропной терапии применяются ациклические нуклеозиды.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Свистунов Андрей Алексеевич, Спиридонова Татьяна Ивановна, Бакулев Андрей Леонидович

MODERN CONCEPTS OF FARMACOTHERAPY OF HERPES ZOSTER

In the review of modern concept of pathology and pharmacotherapy of herpes zoster virus were analyzed. Complex therapy of varicella-zoster virus includes antiviral, immunobiological agents and drugs, affecting pathogenesis of the disease. Now acyclic nucleozydes are widely used as specific antiviral agents.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ОПОЯСЫВАЮЩЕГО ЛИШАЯ

А.А. Свистунов - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии , доктор медицинских наук, профессор, e-mail:svistunov@sgmu.ru; Т.И. Спиридонова - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии; А.Л. Бакулев - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава, профессор кафедры кожных и венерических болезней, доктор медицинских наук. E-mail: al_ba05@mail.ru, ecopartner@yandex.ru

В обзоре проведен анализ современных концепций этиологии, патогенеза и фармакотерапии опоясывающего лишая. Комплексная терапия опоясывающего лишая включает противовирусные средства, иммунобиологические препараты и патогенетические средства. Сегодня наиболее часто в качестве средств этиотропной терапии применяются ациклические нуклеозиды.

Ключевые слова: опоясывающий лишай, лечение, противовирусные средства.

MODERN CONCEPTS OF FARMACOTHERAPY OF HERPES ZOSTER

A.A.Svistunov - Saratov State Medical University, Head of Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Doctor of Medical Science, Professor, e-mail: svistunov@sgmu.ru; T.I.Spiridonova - Saratov State Medical University, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Post-graduate; A.L.Bakulev - Saratov State Medical University, Department of Skin and Venereal Diseases, Doctor of Medical Science, Professor. E-mai: al_ba05@mail.ru, ecopartner@yandex.ru

In the review of modern concept of pathology and pharmacotherapy of herpes zoster virus were analyzed. Complex therapy of varicella-zoster virus includes antiviral, immunobiological agents and drugs, affecting pathogenesis of the disease. Now acyclic nucleozydes are widely used as specific antiviral agents.

Key words: нerpes-zoster virus, treatment, antiviral drugs.

В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусы (от греч. herpes- ползучий). Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние 25 лет к герпес-вирусным заболеваниям человека, связано с их значительной эпидемиологической ролью и социальной значимостью в современном мире [1].

Одним из представителей семейства герпесвиру-сов является вирус варицелла зостер (ВВЗ), который является представителем альфа-герпесвирусов, характеризующихся быстрой репликацией вируса и ци-топатическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция альфа-герпесвирусов протекает в различных типах клеток; вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в ганглиях [17,18].

Первичное инфицирование им обычно присхо-дит в детстве в виде ветряной оспы, после чего вирус длительное время продолжает персистировать в периферических нервных сплетениях, спинальных ганглиях и ганглиях черепно-мозговых нервов. Реактивации вируса и, как следствие этого, возникновению опоясывающего герпеса способствуют имму-нодефицитные состояния различного генеза, включая и ВИЧ-инфекцию, висцеральная патология, пожилой возраст, переохлаждение, травмы и другие факторы риска [19,20].

При опоясывающем лишае в отличие от ветряной оспы не наблюдается эпидемических вспышек, не отмечается сезонной зависимости. Четкой связи между частотой заболеваемости опоясывающим лишаем и эпидемиями ветряной оспы не обнаруживается, хотя некоторые исследователи отмечают некоторый подъем заболеваемости опоясывающим лишаем в июне-июле и меньшие пики весной и в предзимний период [21].

По данным зарубежной литературы, ежегодно частота заболеваемости опоясывающим лишаем ко-

леблется в зависимости от возраста и иммунного статуса заболевших: 0,4-1,6 случая на 1000 человек в возрасте до 20 лет и 4,5-11 случаев - до 80 лет и старше [22].

Половой фактор не оказывает заметного влияния на заболеваемость опоясывающим лишаем, хотя установлено, что среди заболевших в возрасте до 50 лет удельный вес мужчин выше, а в возрастной группе старше 50 лет женщины болеют чаще. Однако эта тенденция может соответствовать естественному распределению населения по полу.

Тяжесть течения опоясывающего лишая зависит от возраста. У детей и лиц молодого возраста опоясывающий лишай протекает более благоприятно, чем у пожилых, у которых нередко наблюдаются постгер-петическая невралгия и более тяжелая картина заболевания [18,20,21].

При опоясывающем лишае в патоморфологический процесс наиболее часто вовлекаются торакальные и тригеминальные дерматомы, что внешне проявляется появлением сыпи на туловище и лице. В течение нескольких дней до появления сыпи на коже пациента могут беспокоить лихорадка, боль, зуд, парестезии. Неврологическая симптоматика свидетельствует о развитии воспалительного процесса в нервной ткани [23]. Сыпь носит типичный характер и представляет собой унилатерально расположенные вдоль дерматома, сгруппированные везикулы на отечно-эритематозном фоне. Характерно вовлечение зоны иннервации цервикального, грудного нервов, а также зрительного ствола тройничного нерва. В дальнейшем в течение примерно 10 дней везикулы пустулизируются и покрываются корочками, общий срок существования сыпи составляет около 3-4 недель. В редких случаях сыпь отсутствует, и основным признаком заболевания является невралгия втипичной зоне [24].

При опоясывающем лишае выявляются многообразные поражения периферического и центрально-

го отделов нервной системы. Первое место по количеству неврологических осложнений при этой инфекции занимает постгерпетическая невралгия. В настоящее время большинство исследователей рассматривают как постгерпетическую невралгию боль, сохраняющуюся или возникающую через месяц после высыпаний. Болевой синдром в зоне высыпаний имеет выраженную вегетативную окраску в виде жгучих, резких, приступообразных болей, усиливающихся в ночное время. Особенно часто он наблюдается у лиц пожилого возраста [21].

Довольно часто при опоясывающем герпесе поражаются черепные нервы. Участие в воспалительном процессе черепных нервов, как правило, сопровождается более выраженной реакцией мозговых оболочек, болевым синдромом и другими осложнениями. Одно из распространенных нарушений - вовлечение офтальмической ветви тройничного нерва, составляющее нередко более 10-15% всех случаев неврологических поражений при опоясывающем герпесе [21].

Существует достаточно много исследований, посвященных участию иммунной системы в патогенезе инфекционного процесса, обусловленном вирусом герпеса. Важной особенностью этой инфекции является способность блокировать и обходить многие уровни иммунной защиты, тем самым ускользая от иммунной атаки, успешно модифицировать иммунный ответ человека.

В настоящее время можно утверждать, что пер-систирующая герпетическая инфекция может приводить к развитию вторичной иммунной недостаточности с выраженной депрессией клеточного иммунитета, разнообразием клинических поражений с различной степенью тяжести и неблагоприятным исходом. При этой инфекции создаются условия для эндотоксикоза, агрессии провоспалительных цитокинов и свободных радикалов, обусловливающих различные осложнения со стороны функционирования различных органов и систем [25], поэтому лечение герпетической инфекции до настоящего времени остается сложной задачей [1].

Несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, использующихся для лечения герпетической инфекции, средств, обеспечивающих полное излечение от герпеса, не существует. Герпес-вирусная инфекция относится к трудноконтролируемым заболеваниям. Это связано, в первую очередь, с разнообразием клинических поражений, развитием резистентности вируса к лекарственным средствам, наличием у герпес-вирусов молекулярной мимикрии [2].

Для успешного лечения герпетической инфекции необходимо правильно подобрать противовирусный препарат, его дозу и длительность лечения, использовать комбинацию различных веществ. В схемы терапии для повышения эффективности лечения необходимо также включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунного статуса, а также патогенетические средства, облегчающие состояние больного [3].

Сегодня при опоясывающем лишае наиболее часто применяется специфическая противогерпетичес-кая терапия. За последние десятилетия разработано и внедрено в практику несколько противовирусных средств с доказанной клинической эффективностью [12,13,27].

С современных позиций целевое назначение противовирусных препаратов заключается как в купировании острых симптомов заболевания, так и в возможности контроля над рецидивами, уменьшении их частоты, тяжести, что, в конечном счете, приводит к улучшению такого показателя, как качество жизни [3,4].

К общим недостаткам этих препаратов относится узкий спектр их действия, они подавляют репликацию вируса, но не предотвращают рецидив той же самой инфекции и формирование к ним резистентных штаммов [6].

Проводя сравнительный анализ данных препаратов [7,8,9,10,11], можно отметить, что фамцикловир (фамвир) обладает рядом преимуществ, таких как:

- высокое сродство к тимидинкиназе вируса и более выраженное блокирование репликации вируса между приемами препарата;

- самая высокая биодоступность (77% против 1020% у ацикловира и 65% у валацикловира) и саамый длительный период нахождения в инфицированной вирусом клетке (до 20 часов), что связано с большим периодом полужизни в клетках и большей стабильностью [14,15,17].

- постоянная концентрация препарата в инфицированных клетках обеспечивает длительный противовирусный эффект и дает возможность реже принимать препарат;

- фамцикловир обладает свойством проникать в шванновские клетки, окружающие нервные волокна.

- уменьшает длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае.

Назначение фамвира дает возможность уменьшения суточной и курсовой доз препарата в 5 раз, по сравнению с ацикловиром, и в 4 раза по сравнению с валацикловиром: курсовая доза у фамвира - 5,25 г, у ацикловира - 28,0 г, у валацикловира - 21,0 г. Данное обстоятельство особенно актуально при лечении пожилых пациентов [14].

Другим направлением в терапии опоясывающего лишая является применение иммунокорригирующих

препаратов. Так, применение препаратов рекомбинантных интерферонов ( реаферон, роферон А, ви-ферон, интрон и т.д.) в комплексной терапии герпетической инфекции приводит не только к клиническому улучшению состояния больных, но также к восстановлению показателей интерферонового статуса и нормализации активности ЕК- клеток. При этом следует отметить обратимый характер изменения иммунной реактивности, показатели которой нормализуются после лечения, что сочетается с обратным развитием клинических симптомов заболевания [27]. Однако для получения стойкого эффекта требуется длительное стойкое системное применение больших доз интерферонов, что часто может быть чревато рядом нежелательных побочных эффектов (лихорадка, ми-алгия, головная боль).

В лечении герпеса используются индукторы интерферона (неовир, циклоферон, амиксин), которые способны занять одно из ведущих мест в комплексной противовирусной терапии, так как они обладают противовирусной активностью и выраженным иммуномодулирующим свойством [25].

Таким образом, на современном этапе фармакотерапия опоясывающего лишая основывается на комплексном применении лекарственных средств с различным механизмом действия, что позволяет усилить их противовирусную активность, нормализовать иммунитет, а также способствует предотвращению появления резистентных штаммов герпес-вирусов.

1. Кускова, Т.К. Семейство герпес-вирусов на современном этапе/Т.К. Кускова, Е.Г.Белова //Лечащий врач.- 2004. -№5. - С.6-11.

2. Хахалин, Л.И. Герпес: неизвестная эпидемия (патогенез, диагностика, клиника, лечение) / Л.И. Хахалин - М.:-Смоленск: Фармакографикс, 1997.- 162с.

4. Баринский И.Ф. Общая и частная вирусология / И.Ф. Баринский. - М.:Медицина, 1982. - 375-412с.

5. Furman, P.A. Acyclovir troposphere is a suicid inactivator of the herpes simplex virus - DNA polymerase / P.A.Furman, M.H.St. Clair, T. Spector //J. Biol. Chem. - 1984. - 259:95759579.

6. Козлова, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплаз-матические заболевания гениталий / В.И. Козлова, А.Ф.-Пухнер: Руководство для врачей / Под ред. В.И Козловой.-М.: Медицина,2000.- С. 152-223.

7. Straus, S.E. Shingless: sorrows, slaves and solutions / S.E. Straus // J.A.M.A. - 1993. - 269:1836-1839.

8. Tyring, S.K. Treatment of acute herpes zoster / Tyring S.K. // Arch. Intern. Med. - 1994. - 154:2109.

9. Dunkei, L.M. Arvln A.M. A controiier trlai of acyciovlr for chlckenpox ln normai chlidren / Dunkei L.M. // Med - 1983. -309:133-139.

10. Nyerges, G. Treatment of chlckenpox ln lmmunosuppressed chlidren /G. Nyerges, Z. Meszner // Med.

11. McGlii, J. Intravenous acyciovlr ln acute herpes zoster / J.McGlii, D.R. MacDonaid, C. Faii // Dermatoi. Ther. - 1993. -11: 171-185.

12. The effect of treatlng herpes zoster wlth orai acyciovlr ln preventlng postherpetlc neuraigla/ J.L. Jackson, R. Glbbons, G. Meyer et ai. // Med. - 1997. - 157: 909-912.

13. Wood, M.J. Orai acyciovlr acceierated paln resoiutlon ln herpes zoster: a meta-anaiysls of piacebo controiied trlais /M.J. Wood, R. Kay, R.H. Sworkln //Ciln. Infect. Dls. - 1996. - 22: 341-347.

14. Vaiacyciovlr compared wlth acyciovlr for lmproved therapy for herpes zoster ln lmmunocompetent aiuts / K.R. Beutner, D.J. Frledman, C. Forszpanlak et ai. // Antlmlcrob. Agents Chemother. - 1995. - 39 1546-1553.

15. Soitz-Szots, J. А randomlzed controiied trlai of acyciovlr versus netlvudlne for the treatment of herpes zoster / J. Soitz-Szots, S. Tyrlng, P.L. Anderson // J. Antlmlcrob. Chemother. -1998. - 41: 549-556

16. Burnette, T.C. Metaboilc dlsposltlon of the acyciovlr prodrag vaiacyciovlr ln the rat. / T.C. Burnette, P. de Mlrando / / Drag Vetab. Dlspos. - 1994. - 22: 60-64.

17. Vere Hodge, R.A. Seiectlon of an orai prodrag for antlherpesvlrus agent qulnlne pencyciovlr. // R.A. Vere Hodge, D. Sutton, M.R. Boyd / Antlmlcrob. Agents Chemother. - 1989.

18. Опоясывающий лишай: возрастные особенности и варианты терапии / И.Г. Сергеева, Ю.М. Криницына, Е.А. Феоктистова, О.О. Емельянова // Из опыта лечения, 2004.

19. Шелюженко, А.А. Кожные болезни у лиц пожилого и старческого возраста / А .А. Шелюженко, А .Я. Браиловский / / Киев: Здоров’я. - 1982, С.200.

20. Varlceiia-zoster vlrus reactlvatlon wlthout rash / D.H. Gliden, A.N. Dueiand, M.E. Deivln et ai / J Infact Dls. - 1992. -166(suppi I): 30-4.

21. Деконенко, Е.П. Неизвестная эпидемия: герпес/ Е.П. Деконенко. - Смоленск, 1997. - 119-129с.

22. Hope Slmpson R.E. The nature of herpes zoster: a iong-term study and new hypothesls. Proc. Roy. Soc. Long. B 1965; 58: 9-20.

23. Rowbotham, C. Zoster-assoclated paln /C. Rowbotham // J. Gerlatr. Dermatoi. - 1994. - 2 (6,suppi.A) А18-А22.

24. Becker, W.S. Modern dermatoiogy and physloiogy / W.S. Becker, M.E. Obermayer // 2nd ed. Phliadeiphla. - 1947. 542-547.

25. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф.С. Харламова, Н.Ю. Егорова, Л.Н. Гусева и др. // Детские инфекции. - 2006. - №3. - С.3-9.

26. Лечение герпесвирусной инфекции новым отечественным препаратом панавир / И.Г. Сергеева, Ю.М. Криницына, Е.А.Феоктистова и др. // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - №5. - С.53-55.

27. Носик, Н.Н. Клиническое использование интерферона и его индукторов / Н.Н. Носик, Ф.И. Ершов // Антибиотики. - 1980. - №9. - С.695-710.