Повышение лейкоцитов при цитомегаловирусе

Управление Роспотребнадзора по Республике Марий Эл

Снижение иммунитета – большая вероятность проявления цитомегаловируса

Цитомегаловирусная инфекция– это заболевание, возбудителем которого является цитомегаловирус – вирус из подсемейства герпесвирусов, к которому также относятся вирусы простого герпеса, вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая, вирус Эбштейна-Барр и др.

Распространенность цитомегаловирусной инфекции крайне высока. Однажды проникнув в организм, цитомегаловирусная инфекция не покидает его – чаще всего она существует в латентном виде и проявляется только при снижении иммунитета.

Жертвами цитомегаловирусной инфекции становятся ВИЧ-инфицированные, а также люди, перенесшие трансплантацию внутренних органов или костного мозга и принимающие препараты, подавляющие иммунный ответ.

Однако при первичном заражении может возникнуть острое инфекционное заболевание. Часто заражение происходит еще в период новорожденности и в раннем детстве, особенно часто это встречается в развивающихся странах, где распространенность цитомегаловирусной инфекции среди молодых людей значительно выше, чем в развитых странах.

Наиболее опасна внутриутробная форма цитомегаловирусной инфекции, которая характерна для детей, матери которых во время беременности перенесли первичную цитомегаловирусную инфекцию. Врожденная цитомегаловирусная инфекция часто приводит к задержке развития, а также к многочисленным неблагоприятным последствиям, в том числе к задержке умственного развития и тугоухости.

Как происходит заражение цитомегаловирусной инфекции

Цитомегаловирусная инфекция не очень заразна. Для ее передачи требуется длительное тесное общение или многократные контакты:

Воздушно-капельный путь: при разговоре, кашле, чихании, поцелуях и т.д.
Половой путь: при половых контактах риск передачи вируса весьма велик, поскольку вирус выделяется со спермой, влагалищной и шеечной слизью.
При переливании крови и ее компонентов, содержащих лейкоциты.
От матери плоду – чаще всего при первичной цитомегаловирусной инфекции или реактивации латентной инфекции во время беременности.

В большинстве случаев при нормальном иммунитете цитомегаловирусная инфекция протекает бессимптомно, хоть и остается в организме надолго в виде латентной инфекции. Где именно хранится вирус неизвестно, предполагается его наличие во многих органах и тканях.

Даже бессимптомные носители способны передавать вирус неинфицированным лицам.

Мононуклеозоподобный синдром

Мононуклеозоподобный синдром– это самая частая форма цитомегаловирусной инфекции у лиц с нормальным иммунитетом, вышедших из периода новорожденности. Мононуклеозоподобный синдром по клиническим проявлениям нельзя отличить от инфекционного мононуклеоза, причиной которого является другой герпесвирус – вирус Эбштейна-Барр.

Инкубационный период составляет 20-60 суток. Заболевание протекает в виде гриппоподобного заболевания:

длительная высокая лихорадка, иногда с ознобами;
выраженная утомляемость, недомогание;
боли в мышцах, суставах, головная боль;
боли в горле;
увеличение лимфоузлов;
кожная сыпь, похожая на сыпь при краснухе, встречается редко, чаще при лечении ампициллином.

Иногда первичная цитомегаловирусная инфекция сопровождается признаками гепатита– желтуха встречается редко, однако повышение печеночных ферментов в крови нередко имеет место.

Врожденная цитомегаловирусная инфекция

Проявления врожденной цитомегалии варьируют в широких пределах:

петехии – кожные высыпания, представляющие собой мелкие кровоизлияния встречается в 60-80% случаев;
желтуха;
внутриутробная задержка развития, недоношенность встречается в 30-50% случаев;
хориоретинит – воспаление сетчатки глаза, что часто приводит к снижению и потере зрения.

Летальность при врожденной цитомегаловирусной инфекции составляет 20-30%. Большинство выживших детей отстают в умственном развитии или плохо слышат.

Приобретенная цитомегаловирусная инфекция у новорожденных

Однако у некоторых, особенно у недоношенных и маловесных младенцев цитомегаловирусная инфекция проявляется развитием затяжной пневмонии, которая часто сопровождается присоединением сопутствующей бактериальной инфекцией.

Кроме того, возможно замедление физического развития, сыпь, увеличение лимфоузлов, гепатит.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции

Профилактику цитомегаловирусной инфекции целесообразно проводить у людей, относящихся к группе риска. Соблюдение правил личной гигиены, даже самое тщательное, не позволяет избежать заражения цитомегаловирусами, поскольку вирусы распространены повсеместно и передаются воздушно-капельным путем. Поэтому профилактика у больных групп риска проводится противовирусными препаратами.

Кроме того, для снижения вероятности возникновения цитомегаловирусной инфекции среди реципиентов внутренних органов и костного мозга рекомендуется тщательный подбор доноров с учетом их инфицированности цитомегаловирусной инфекцией.

В Республике Марий Эл цитомегаловирусная инфекция в 2012-2013 году не регистрировалась. Однако в первом полугодии 2014 году был зафиксирован один случай заболевания.

Герпес-вирусные инфекции (от греч. herpes — ползучий) — группа инфекционных заболеваний, вызываемых представителями семейства герпес-вирусов (Herpesviridae). Антигенных серотипов, выделенных от человека, восемь: вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы — опоясывающего герпеса или вирус герпеса человека 3-го типа, вирус герпеса человека 4-го типа — вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) — вызывает инфекционный мононуклеоз; вирус герпеса человека 5-го типа — цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6-го, 7-го типов — вызывают внезапную экзантему и синдром хронической усталости, вирус герпеса человека 8-го типа ассоциирован с саркомой Капоши [1]. Все герпес-вирусы являются ДНК-содержащими и сходны по морфологии, типу нуклеиновой кислоты, способу репродукции в ядрах инфицированных клеток.

В РФ сохраняется высокий уровень детской инфекционной заболеваемости [2]. Отмечается возрастание роли инфекций, вызванных вирусами цитомегалии, ВЭБ, герпеса 1-го, 2-го, герпеса 6-го и 8-го типов. Среди детской популяции герпетическая инфекция широко распространена. Так, 70–90% детей 3-летнего возраста имеют достаточно высокий титр вируснейтрализующих антител к вирусу простого герпеса 1-го типа [3]. Эти инфекции у детей часто принимают хроническое течение вследствие персистенции возбудителя и формирования необратимых изменений в органах и системах.

За последние пять лет увеличилось число детей в возрасте до одного года, умерших от генерализованных вирусных инфекций [4]. Велика роль герпес-вирусных инфекций, особенно цитомегаловирусной, в формировании перинатальной патологии и младенческой смертности. Риск развития внутриутробной инфекции зависит от характера взаимоотношений между организмом беременной женщины и микроорганизмом (первичное заражение во время беременности или реактивация ранее приобретенной инфекции).

Проблема врожденной инфекционной патологии является приоритетной для России [5].

Иммуногенез герпес-вирусной инфекции. Длительное нахождение герпес-вируса в организме человека становится возможным благодаря сложной стратегии противоборства и ускользания от иммунной системы хозяина. В достижении этого состояния можно выделить три пути стратегии возбудителя:

Вирус простого герпеса. В инфицированных клетках вирус простого герпеса образует внутриядерные включения и гигантские клетки, оказывает выраженное цитопатическое действие, проявляющееся округлением и образованием многоядерных клеток. Вирус является слабым индуктором интерферона, в связи с чем инактивация вирусной ДНК внутри клеток не наступает и он сохраняется внутри клеток длительное время, периодически вызывая рецидивы заболевания.

ЦМВ. Сущность проблемы ЦМВ-инфекции в том, что последняя относится к так называемым оппортунистическим инфекциям, клинические проявления которых возможно в условиях первичного или вторичного иммунодефицита.

ЦМВ поражает разнообразные клетки, чаще всего лейкоциты (лимфоциты, моноциты), эпителиальные клетки (дыхательных путей, слюнных желез, почек). С клеток крови ЦМВ с большим постоянством переходит на эндотелий, тропизм к которому у него весьма выражен. Поврежденные эндотелиальные клетки постоянно обнаруживаются в токе крови при активной/реактивированной ЦМВ-инфекции. Повреждение эндотелия сосудов имеет собственное патогенетическое значение в формировании органных поражений, так как вызывает ишемию или кровоизлияния в различные ткани [6].

В раннем неонатальном периоде (0–7 дней) у детей с ЦМВ-инфекцией наблюдались симптомы интоксикации, серый колорит кожи, выраженная мышечная гипотония, большая первоначальная потеря массы тела, синдром рвоты или срыгиваний, признаки угнетения ЦНС. В позднем неонатальном периоде (от 7 дней до одного мессяца) анализ клинических проявлений острой ЦМВ-инфекции выявляет поражение многих органов и систем. Так, у всех детей обнаруживаются гипоксически-ишемическая энцефалопатия с трансформацией синдрома угнетения в синдром гипервозбудимости, проявления анемии, патологическая гипербилирубинемия, увеличение печени и селезенки.

ВЭБ относится к подсемейству бета-герпес-вирусов. Вирусный геном заключен в нуклеокапсид, который покрыт гликопротеидным тегументом gp350, являющимся фактором рецепторного взаимодействия [7]. Проникновение вируса в В-лифоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21-рецептор к C3d-компоненту комплемента. ВЭБ-инфекция широко распространена среди людей, причем первичное инфицирование, как правило, происходит в антенатальном или детском возрасте, но манифестация ВЭБ-инфекции в виде отчетливых клинических проявлений инфекционного мононуклеоза в большинстве случаев происходит в школьном возрасте при различного рода иммунопатологических реакциях. Манифестация инфекции в виде инфекционного мононуклеоза может осложняться поражением печени, слизистой оболочки желудка, ткани почек, лимфоидного аппарата.

Особый характер взаимодействия микро- и макроорганизма при хронических персистирующих инфекциях обусловливают трудности лабораторной диагностики. Обнаружение возбудителя не может быть единственным критерием подтверждения диагноза. Необходима комплексная оценка клинических и лабораторных данных для постановки диагноза.

Цель исследования. Определить клинические особенности течения персистирующих герпес-вирусных инфекций у детей и оценить значимость комплекса лабораторных исследований, в том числе показателей общей иммунологической реактивности у больных при персистирующем у них инфекционном процессе.

Материал и методы исследований. Под наблюдением находилось 63 пациента в возрасте от одного месяца до 7 лет, из них детей до одного года было 25, от одного года до трех лет — 22 и старше трех лет — 15 больных. Среди обследованных детей преобладали пациенты первых двух лет жизни — 47 детей (74,6%) и старше двух лет было 15 больных (25,4%).

Результаты. В клинической диагностике персистирующих инфекций у детей следует отводить первостепенное значение неблагополучию акушерского анамнеза матерей больных детей.

Беременность и роды были осложненными у большинства матерей наблюдаемых детей, чаще всего у них отмечались гестозы и угроза выкидыша, рождение недоношенных, в родах гипоксия плода, преждевременная отслойка плаценты, кесарево сечение и др. У 32 женщин из 63 (50,7%) были различные соматические заболевания (хронический пиелонефрит, кольпит, анемия, аутоиммунный тиреоидит и др.). При обследовании беременных женщин было выявлено как моноинфицирование (у 30 из 63–47,6%), так и сочетания инфекций (у 16 из 63–25,4%). Наиболее часто обнаруживались герпес-вирусы и цитомегаловирусы (суммарно у 27 женщин из 63–43%) и реже другие возбудители — хламидии, микоплазмы (у 11 беременных — 17,4%). Высокая частота вышеуказанных осложнений свидетельствует о несомненной роли инфекции как отягощающего фактора в течение гестационного периода и родов.

Заподозрить внутриутробную или персистирующую инфекцию у детей можно было по высокой степени поражения у детей различных органов и систем: ЦНС (71,4%), органов дыхания (88,8%), желудочно-кишечного тракта (95,2%), поражению глаз (31,7%), лимфатического аппарата (15,9%).

В процессе наблюдения за детьми в недалеком прошлом все дети обследовались на состояние микробиоценоза кишечника.

У всех детей обнаруживались нарушения как в основных компонентах биоценоза, так и в составе условно-патогенной флоры. Следует отметить, что у всех пациентов проводилась коррекция микробиоценоза повторными курсами пре- и пробиотиков, однако восстановления микрофлоры до нормобиоценоза не наблюдалось ни у одного пациента. Следовательно, без выявления и адекватного лечения основного заболевания не удается курировать дисбиотические нарушения в организме ребенка.

Закономерен вопрос о правильности выбора комплекса диагностики внутриутробной и персистирующей инфекции у детей. В зависимости от возраста пользуются разными методами диагностики. Важное значение отводится сбору семейного анамнеза. Диагностика внутриутробных инфекций у детей должна опираться на клинические проявления как общего характера, так и на типоспецифические ее признаки, а также основываться на анализе комплекса лабораторных методов обследования [8].

При оценке клинических анализов крови у наблюдаемых детей обращали на себя внимание значительные отклонения в различных показателях гемограммы: выраженная анемизация (у 31,7% пациентов), нейтропения (у 19%), лимфоцитоз (у 27%), лейкопения с лимфоцитопенией (36,5%), ускорение СОЭ (у 27%), что в совокупности свидетельствовало о наличии воспалительного процесса в организме с выраженным снижением иммунореактивности у детей.

При скрининговом серологическом обследовании методом ИФА на внутриутробные инфекции у детей наиболее часто выявлялись положительные титры типоспецифических антител класса IgM и/или IgG к герпес-вирусам. Диагностические титры антител класса IgM и IgG определялись к ЦМВ (у 9 детей), к HV 1-го, 2-го типа (у 9 детей). Антитела к антигенам ВЭБ обнаруживались у 20 детей, из них у 10 детей были антитела класса IgG к раннему антигену ВЭБ и антитела класса IgM к капсидному антигену ВЭБ, что свидетельствовало об активной фазе ВЭБ-инфекции. Остальные 10 пациентов имели антитела класса IgG к нуклеарному (ядерному) антигену ВЭБ, что расценивалось как поздняя стадия инфекции.

У детей при персистирующем течении с реактивацией инфекции, которое чаще возникало после провоцирующих воздействий (ротавирусные диареи, ОРВИ, профилактические прививки) ПЦР-тесты при исследовании биосубстратов: кровь, осадок мочи, секрет из зева давали положительные результаты с последующим нарастанием титра типоспецифических антител по данным ИФА.

Совокупность проведенных исследований позволила выделить у обследованных больных следующие формы инфекций: моноинфекции были у 21 пациента — 31,8% (ЦМВ — у 5 детей, HV 1-го, 2-го типа — у 6 детей и ВЭБ — у 10), у 42 детей из 63 (68,2%) обнаруживались микст-инфекции. У 23 детей была ассоциация ЦМВ с герпес-вирусами (у 9 детей с HV 1-го, 2-го типа, у 3 детей — с HV 6-го типа и у 11 детей — с C. albicans и хламидиями). Микст-формы герпеса 1-го, 2-го типа были выявлены у 9 больных, у них были ассоциации с микоплазмами и хламидиями. Ассоциации ВЭБ были обнаружены у 10 детей (5 больных имели ассоциацию с ЦМВ, пациента — с HV 6-го типа и 2 больных — с Yersinia pseudotuberculosis).

Из 63 больных у 21 (33,3%) с моноинфекцией течение заболевания расценивалось как латентное (с ЦМВ-инфекцией у 5 и HV 1-го, 2-го типа у 6) и как персистирующее (у 10 детей с ВЭБ-инфекцией). У 14 детей из 42 с микст-инфицированием (у 1/3) было персистирующее течение инфекционного процесса (у 3 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с HV 6-го типа и у 11 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с C. albicans и хламидиями). У 28 детей из 43 (у 2/3) наблюдалось персистирующее течение с реактивацией инфекции (у 9 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с HV 1-го, 2-го типа; у 9 детей с HV 1-го, 2-го типа в ассоциации с хламидиями или микоплазмами и у 10 детей с ВЭБ инфекцией в ассоциации с ЦМВ, HV 6-го типа и ВЭБ в ассоциации с Y. pseudotuberculosis).

Коэффициент фагоцитарной защиты у детей с моноинфицированием и микст-формами герпесвирусной инфекции оказался достоверно сниженным по сравнению со средневозрастной нормой для здоровых детей (0,634 ± 0,05 усл. ед. и 0,540 ± 0,03 усл. ед. соответственно при норме 0,946 ± 0,03, Р_1–2 и Р_2–3 0,05). Недостаточность защиты клеточно-фагоцитарного звена иммунитета играет важную роль в патогенезе герпес-вирусных инфекций, что должно учитываться в лечении этих заболеваний.

Отклонение величины показателя ИЛМП имело противоположную направленность, она оказывалась достоверно повышенной как при моноинфекции, так и при микст-формах герпес-вирусных инфекций по сравнению с контролем (Р_1–3 и Р_2–3 0,05. Увеличение показателя ИЛМП у детей с герпес-вирусной инфекцией еще раз подтверждает лимфотропность вирусных антигенов.

ЛИИ оказался достоверно повышенным у больных с микст-формами герпес-вирусной инфекции по сравнению со средневозрастной нормой в контроле (Р_2–3 0,05), они имели лишь тенденцию к повышению. Однако при оценке индивидуальных показателей ЛИИ у детей с моноинфицированием герпес-вирусами выявились существенные особенности. У 13 детей из 21 (61,9%) ЛИИ был ниже возрастной нормы, что отражало фазу положительной анергии к совершенно определенному антигену. Это свидетельствует, что организм защищен сейчас только от специфических антигенов, однако он остается уязвимым в отношении других патогенов, то есть низкий индекс интоксикации отнюдь не указывает на полное благополучие организма.

Полученные результаты исследований подтверждают выраженность иммунного дисбаланса как в клеточно-фагоцитарном звене иммунитета, так и в гуморальном, а также свидетельствуют о значимости эндогенной интоксикации у больных с микст-формами герпес-вирусной инфекции и уязвимости иммунной защиты у детей и при моноинфицировании.

Клинический пример. Андрей С., 2 года 5 мес., поступил в стационар с жалобами на высокую температуру — 39 °С, однократную рвоту, сниженный аппетит и жидкий стул 5 раз в сутки. Болен в течение двух недель ОРВИ, получил амбулаторно симптоматическое лечение. К концу второй недели ухудшилось состояние, рецидив лихорадки — 39 °C и дисфункция кишечника. Направлен на госпитализацию.

Анамнез жизни. От первой беременности, протекала с угрозой выкидыша, нефропатией, преэклампсией в родах. Во время беременности перенесла ОPВИ с лимфаденитом. Обследование на пренатальные инфекции, обнаруживались антитела класса IgG к антигенам ЦМВ и вирусу герпеса 1-го, 2-го типа. Лечение не проводилось. Роды в срок, масса при рождении 3500 г, длина 51 см. К груди приложен сразу, сосал активно, грудное вскармливание до года, прикормы вводились в 5 и 6 месяцев. Адаптация к пище нормальная. В массе прибавки достаточные, в 2 г. 5 мес — масса 14 кг 810 г, рост 93 см.

Состояние здоровья в течение первого года жизни неблагополучное. Длительно держалась желтуха, в возрасте 3 недель: общий билирубин — 315,1 мкмоль/л, непрямой — 297,3 мкмоль/л, прямой — 17,8 мкмоль/л. Одновременно с желтухой был неустойчивый стул. В 1-месячном возрасте неврологом установлен диагноз перинатального поражения ЦНС, гипоксическо-ишемического генеза, гипертензионный синдром.

К возрасту 6 мес были обнаружены изменения в гемограмме: гемоглобин — 112 г/л, эритроциты — 4,2 × 10 12 /л, лейкоциты — 7,8 × 10 9 /л, сегментоядерные нейтрофилы — 12%, лимфоциты — 67%, моноциты — 12%, эозинофилы — 8%, базофилы — 1%, СОЭ — 3 мм/час. В повторных анализах крови во 2-м полугодии продолжала выявляться нейтропения. Консультирован гематологом, установлен диагноз доброкачественной нейтропении детского возраста. В 10 мес в анализе крови выявлена анемия (гемоглобин — 107 г/л, эритроциты — 3,81 × 10 12 /л, цветовой показатель — 0,84, тромбоциты — 280 × 10 9 /л, сегментоядерные нейтрофилы — 11%, лимфоциты — 76%, моноциты — 90%, эозинофилы — 3%, базофилы — 1%). Гематологом назначено лечение Сорбифером дурулесом, курс 1 месяц.

Осмотрен ортопедом: отмечено ограниченное отведение бедер. В один год на УЗИ органов брюшной полости определялся перегиб в области шейки желчного пузыря, холестаз. Осмотр генетика: диагностирована недифференцированная дисплазия соединительной ткани с поражением костно-мышечной системы. В 1 г. 5 мес перенес острый энтероколит неуточненной этиологии, госпитализировался в стационар на 10 дней, получал лечение метронидазолом и Энтеролом. В течение 1,5 лет переносит частые ОРВИ с повышением температуры до 38,8 °С в течение 3–4 дней и катаральными явлениями.

Объективные данные. При последней госпитализации отмечались явления назофарингита в течение 5 дней, лихорадка до 39 °С 2 дня, кожные покровы без сыпи. При осмотре — гиперемия зева и увеличение подчелюстных, передних и заднешейных лимфоузлов, стул учащенный до 3 раз в сутки, с 5 дня лечения — оформленный. ЛОР-врачом диагностирован хронический тонзиллит и аденоидит, в фазе обострения.

Обследование. В мазке из зева — высев гемолитического стрептококка. Посевы на патогенную кишечную флору отрицательные. ИФА на ротавирус — отрицательный. Реакция непрямой гемагглютинации (РНГА) с кишечными диагностикумами — отрицательные.

Гемограмма при поступлении: гемоглобин 104 г/л, эритроциты — 3,7 × 10 12 /л, цветовой показатель — 0,85, лейкоциты — 6,4 × 10 9 /л, палочкоядерные нейтрофилы — 4%, сегментоядерные — 72%, лимфоциты — 18%, моноциты — 4%, эозинофилы — 2%, СОЭ — 4 мм/час.

Гемограмма в динамике: гемоглобин — 109 г/л, эритроциты — 3,4 × 10 12 /л, лейкоциты — 7,8 × 10 9 /л, палочкоядерные нейтрофилы — 19%, сегментоядерные — 42%, лимфоциты — 28% (широкоплазменные лимфоциты), моноциты — 8%, плазматические клетки — 1%, эозинофилы — 2%, СОЭ — 13 мм/час. В дальнейшем — красная кровь оставалась без динамики, число лейкоцитов не изменялось, нарастал лимфоцитоз до 43% (широкоплазменные формы), моноцитов до 12%, СОЭ повысилась до 20 мм/час.

Анализ мочи без отклонений от нормы (пятикратно). В биохимическом анализе крови — умеренная гипоальбуминемия, печеночные пробы — в норме. ИФА на специфические антитела к антигенам ЦМВ класса IgM — отрицательный, класса IgG — положительный. Маркеры ДНК-ЦМВ в осадке мочи и в секрете из зева методом ПЦР не найдены. ИФА на специфические антитела к хламидийному антигену (Chlamydia pneumoniae) — положительный в титре 1:80. Маркеры ДНК Ch. pneumoniae в мазке из носоглотки методом ПЦР — положительный. ИФА с микоплазменным антигеном — IgM и IgG — отрицательные, с герпес-вирусами 1-го, 2-го типа — IgM и IgG отрицательные. ИФА на специфические антитела к антигенам ВЭБ: IgM к капсидному антигену — отрицательный, IgG к раннему антигену — положительный и IgG к ядерному антигену (IgGNA) — положительный (> 0,5 ед.). Совокупность данного анализа была индикатором активной фазы мононуклеозной инфекции.

После проведенного обследования ребенку была назначена адекватная комплексная терапия (Cумамед, Ликопид с последующим переходом на Виферон, витамины А, Е, Пиридоксин, пробиотики — курс Примадофилуса). Наблюдение за ним продолжается.

Выводы

В пользу диагностики персистирующих инфекций у детей свидетельствует отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез, а также инфекционный фактор беременных женщин.
Заподозрить внутриутробное инфицирование у детей раннего возраста можно по высокой степени поражения различных органов и систем: ЦНС, органов дыхания, пищеварения, лимфатического аппарата.
Диагностика внутриутробных инфекций должна базироваться на клинических проявлениях болезни и основываться на комплексе лабораторных и иммунологических методов исследования с их оценкой в динамике (в 1 мес, 3 мес, 6 мес и в 1 год жизни).
Правильность выбора комплекса клинических и лабораторных тестов (ИФА в динамике, ПЦР-тесты с различными биосубстратами) приводит к своевременной диагностике внутриутробных инфекций и позволяет выявить моноинфицирование или микст-формы при их длительной персистенции.
Для суждения о состоянии общей иммунологической реактивности детей с персистирующими герпесвирусными инфекциями может использоваться оценка интегральных показателей (КФЗ и ИЛМП): чем меньше величина КФЗ, тем больше выражен риск прорыва защитного барьера на пути инфекции.
Наиболее неблагоприятное персистирующее течение имеют микст-формы герпесвирусной инфекции (ЦМВ, герпес, ВЭБ) или их сочетания с внутриклеточными возбудителями.

Литература

Ф. Н. Рябчук, кандидат медицинских наук, доцент
З. И. Пирогова, кандидат медицинских наук, доцент

СПбМАПО, Санкт-Петербург

справочника

Инфекционные болезни, фармакотерапия

Цитомегаловирусная инфекция человека (ЦМВ-инфекция, ЦМВИ) – это инфекционное антропонозное заболевание, которое поражает различные органы и системы организма, характеризующееся полиморфной симптоматикой и вариабильностью течения – от бессимптомного и легкого мононуклеозоподобного синдрома до тяжелых системных инфекций с поражением легких, печени, почек и других органов. Наиболее опасна цитомегаловирусная инфекция при иммунодефиците и во время беременности (риск внутриутробного заражения плода).

В 1882 году немецкий патологоанатом Х.Рибберт обнаружил в почечных канальцах детей, умерших от различных заболеваний, своеобразные гигантские клетки с включениями в ядре. Позднее Л.Смит и У.Роу выделили вирус, вызывающий заболевание с развитием характерной цитомегалии, а само заболевание получило название цитомегаловирусной инфекции.

Возбудитель относится к ДНК-геномным вирусам, отличается крупными размерами (диаметр вириона – около 180-300 нм), принадлежит к роду Cytomegalovirus hominis семейства герпесвирусов. На сегодняшний день известно несколько штаммов вируса: Davis, AD-169, Kerr. Эти штаммы зарегистрированы в международных каталогах, кроме того, известен малоизученный штамм Towne 125.
Зачастую вирус репродуцируется, не повреждая при этом клетку. Способен к нормальной жизнедеятельности при комнатной температуре, быстро дезактивируется при нагревании и действии дезинфицирующих растворов.

Несмотря на накопленный опыт по изучению ЦМВИ, до настоящего времени не существует общепринятой классификации клинических форм заболевания. Наиболее часто в практике используется классификация, предложенная А.П. Казанцевым и Н.И. Поповой (1980). Авторы выделяют врожденную и приобретенную ЦМВИ, характеризуя врожденную как острую или хроническую, а приобретенную как латентную, генерализованную и острую формы.
По тяжести течения заболевания выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую формы, по длительности процесса – острую, затяжную и хроническую, непрерывно рецидивирующую. Длительность ремиссии может достигать нескольких лет.

В зависимости от пути передачи, вирус проникает в кровь через слизистые оболочки верхних дыхательных путей, органов половой системы, желудочно-кишечного тракта. Вирус проникает в кровь, кратковременная вирусемия быстро завершается при внедрении вируса в лейкоциты и мононуклеарные фагоциты, где происходит его репликация. Инфицированная клетка значительно увеличивается в размерах, приобретая типичную морфологию с внутриядерными включениями, представляющими собой скопления вируса. Развитие цитомегалических клеток сопровождается интерстициальной лимфоцитарной инфильтрацией, развитием узелковых инфильтратов, кальцификатов в мягких тканях, железистоподобных структур в тканях головного мозга. Вирус имеет сродство к тканям слюнных желез, что зачастую позволяет находить и локализовывать его именно там.
В органах с большим количеством лимфоидной ткани вирус надёжно защищён от воздействия антител, вследствие чего инфицированный является латентным вирусоносителем. При вирусоносительстве симптомы цитомегаловирусной инфекции отсутствуют, вирус может длительное время (до нескольких лет) находиться в организме человека, не проявляя своего присутствия. При этом вирус способен подавлять клеточный иммунитет.
В большинстве случаев при нормальном иммунитете цитомегаловирусная инфекция протекает бессимптомно, хоть и остается в организме надолго в виде латентной инфекции. Где именно хранится вирус неизвестно, предполагается его наличие во многих органах и тканях.
У лиц с ослабленным иммунитетом (принимающих иммуносупрессивные препараты, беременных женщин, маленьких детей, ВИЧ-инфицированных и пр.) вирус активизируется, и патологический процесс начинает распространяться по организму с током крови, поражая практически все системы организма. При этом симптомы цитомегаловирусной инфекции зачастую не проявляются. Активно распространяющаяся ЦМВ-инфекция относится к группе СПИД-ассоциированных состояний.

Инкубационный период неизвестен, т.к. чаще ЦМФ-инфекция протекает в латентной форме, а клинически выраженные формы болезни возникают после воздействия какого-либо фактора риска.
Врождённая ЦМВИ на ранних этапах жизни ребёнка не проявляется, но позже выявляется различная патология – глухота, воспаление сосудистой оболочки глаза и сетчатки (хориоретинит), при этом зрительные нервы атрофируются. При врождённой цитомегаловирусной инфекции у детей может развиться цитомегаловирусный синдром, проявления которого различны, в зависимости от сроков заражения плода. В особо тяжёлых формах такой синдром влечёт за собой присоединение вторичных заболеваний, и нередко приводит к летальному исходу в раннем периоде жизни. Врождённая ЦМВ-инфекция протекает как в острой, так и в хронической форме.

Острая врождённая ЦМВИ

Внутриутробное заражение плода далеко не всегда является причиной врожденной цитомегалии, в большинстве случаев оно протекает бессимптомно, и только у 5% новорожденных приводит к развитию заболевания. Врожденная цитомегалия встречается у новорожденных, матери которых перенесли первичную цитомегаловирусную инфекцию. Летальность при врожденной цитомегаловирусной инфекции составляет 20-30%. Большинство выживших детей отстают в умственном развитии или плохо слышат.
Инфицирование в І триместре беременности приводит к внутриутробной гибели плода или рождению ребенка с различными пороками развития: микроцефалия (уменьшение массы) мозга, микро- и макрогирия (видоизменение извилин большого мозга), гипоплазия лёгких, атрезия пищевода (заращение верхнего отрезка пищевода), различные аномалии строения почек, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, сужение лёгочного ствола и аорты.
Заражение матери, произошедшее на поздних сроках беременности, не грозит развитием врождённых пороков, но с первых дней жизни ребёнка цитомегаловирусная инфекция у детей может оказаться толчком к развитию некоторых заболеваний: геморрагический синдром, гемолитическая анемия, желтухи различного происхождения (вследствие врождённых заболеваний печени).
Также возможны клинические проявления, свидетельствующие о поражении различных органов и систем: гидроцефалия, менингоэнцефалит, нефриты, энтериты, колиты, пневмония, поликистоз поджелудочной железы.

Хроническая врождённая ЦМВИ

Хроническая форма инфекции влечёт за собой гидроцефалию, микроцефалию, оказывает пагубное влияние на глаза (помутнение хрусталика), характерна для хронической формы микрогирия.

ЦМВ-инфекция протекает в различных вариантах, но наиболее распространёнными являются:
- субклиническая форма, протекающая бессимптомно;
- латентное вирусоносительство, при котором вирус сохраняется в организме длительное время без заметных признаков активного развития.
Переход из той или иной формы в клинически выраженную происходит при значительном ослаблении иммунитета.
Острая приобретённая ЦМВ-инфекция. В основном, протекает бессимптомно, но бывают случаи, когда симптомы цитомегаловирусной инфекции напоминают инфекционного мононуклеоза, вирусного гепатита.
Мононуклеозоподобный синдром – это самая частая форма цитомегаловирусной инфекции у лиц с нормальным иммунитетом, вышедших из периода новорожденности. По клиническим проявлениям его нельзя отличить от инфекционного мононуклеоза, причиной которого является другой герпесвирус – вирус Эбштейна-Барр.
Инкубационный период составляет 20-60 суток. Заболевание протекает в виде гриппоподобного заболевания: длительная высокая лихорадка, иногда с ознобами (температура тела иногда достигает 38-39 °С), выраженная утомляемость, недомогание, боли в мышцах, суставах, головная боль, першение в горле, увеличение лимфоузлов, кожная сыпь (похожая на сыпь при краснухе, встречается редко, чаще при лечении ампициллином). Иногда первичная цитомегаловирусная инфекция сопровождается признаками гепатита – желтуха встречается редко, однако повышение печеночных ферментов в крови нередко имеет место.
Редко (в 0-6% случаев) мононуклеозоподобный синдром осложняется пневмонией. Однако у иммунологически здоровых людей она протекает бессимптомно и выявляется только при рентгенографии грудной клетки.
Заболевание продолжается в течение 9-60 дней. Большинство больных выздоравливает полностью, хотя остаточные явления в виде слабости и недомогания, иногда увеличения лимфоузлов, сохраняются в течение нескольких месяцев. Рецидивы инфекции, сопровождающиеся лихорадкой, недомоганием, приливами, потливостью и возникают редко.
Жертвами цитомегаловирусной инфекции становятся ВИЧ-инфицированные, а также люди, перенесшие трансплантацию внутренних органов или костного мозга и принимающие препараты, подавляющие иммунный ответ.

Приобретенная цитомегаловирусная инфекция у новорожденных

При заражении цитомегаловирусом во время родов (при прохождении родовых путей) или после рождения (при грудном вскармливании или обычном контакте) в большинстве случаев инфекция остается бессимптомной. Однако у некоторых, особенно у недоношенных и маловесных младенцев, цитомегаловирусная инфекция проявляется развитием затяжной пневмонии, которая часто сопровождается присоединением сопутствующей бактериальной инфекции. Кроме того, возможно замедление физического развития, сыпь, увеличение лимфоузлов, гепатит.

Генерализованная форма ЦМВ-инфекции

У лиц с ослабленным иммунитетом реактивация ЦМВ-инфекции проявляется в виде генерализованной формы с разнообразным поражением органов и систем.
В процесс могут быть вовлечены ЦНС, легкие, печень, почки, мочеполовая система, желудочно-кишечный тракт. Тяжесть клинических проявлений зависит от степени подавления иммунитета, однако постоянный прием иммунодепрессантов приводит к более тяжелым проявлениям.

Основные клинические проявления при генерализованной ЦМВ-инфекции:

• Начало обычно подострое: развивается лихорадка, недомогание, потливость по ночам, боли в мышцах и суставах.
• Пневмония: к начальным признакам заболевания присоединяются кашель, учащение дыхания.
• Язвы пищевода, желудка, кишечника, которые могут приводить к кровотечению и разрыву стенки.
• Гепатит.
• Энцефалит – воспаление вещества мозга. Может проявляться СПИД-дементным синдромом или поражением черепных нервов, сонливостью, дезориентацией, нистагмом (ритмичные движения глазных яблок).
• Ретинит – воспаление сетчатки глаза – распространенная причина потери зрения у больных со сниженным иммунитетом.
• Полиорганное поражение – поражение вирусом практически всех органов, приводящее к их дисфункции. Часто является причиной смерти от цитомегаловирусной инфекции.

Общий анализ крови: атипичные мононуклеары (> 10%), на фоне выраженного лимфоцитоза. Количество лейкоцитов, как правило, остается в пределах нормы. При тяжелом течении заболевания у детей первого года жизни – анемия, тромбоцитопения.
Анализ мочи: без особенностей.
Спинномозговая жидкость у пациентов с поражением ЦНС: нейтрофильный плеоцитоз, повышенное содержание белка, сниженный уровень глюкозы.
Биохимические исследования: незначительное повышение активности АлАТ, АсАТ.

Дифференциальная диагностика: проводится с инфекционным мононуклеозом, сепсисом, бактериальным менингитом.

Исходя из того, что латентное вирусоносительство и субклиническая форма являются наиболее распространёнными проявлениями, лечение цитомегаловирусной инфекции встречает определённые препятствия. Многие противовирусные средства не произвели должного эффекта, в основном, лечение направлено на повышение иммунитета, для чего разрабатываются эффективные иммуномодуляторы. Квалифицированную консультацию по поводу лечения ЦМВИ может оказать инфекционист.
Нет необходимости назначать лечение ЦМВ-латенции, даже при наличии высоких титров антител.
На сегодняшний день существуют 3 основные препараты, которые являются эффективными в лечении данной патологии – ганцикловир, фоскарнет, цидофовир. Этиотропная терапия проводится только при тяжелых формах заболевания, поражениях ЦНС и лицам с признаками иммунодефицита.
Ганцикловир применяют по схеме: 5-7,5 мг/кг массы тела в сутки путем двукратных внутривенных инфузий, курсом 14-21 день в комбинации со специфическим ЦМВ-иммуноглобулином Citotect в дозе 2 мл/кг массы тела в сутки, внутривенно капельно, через 2 дня, курсом из 5-10 вливаний.
В последующем, при необходимости, переходят на поддерживающую терапию 6 мг/кг внутривенно 1 раз в сутки 5 раз в неделю. Поддерживающая терапия необходима для большинства пациентов с иммунодефицитом, особенно со СПИДом.
В настоящее время рассматривается возможность применения ганцикловира для перорального применения, в основном, для поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита.
При непереносимости или неэффективности ганцикловира применяют фоскарнет: назначается внутривенно в дозе 60 мг/кг массы тела 3 раза в сутки с медленным введением, продолжительность инфузий – не менее 2 часов, в течение 10-14 дней. Поддерживающая доза – 90-120 мкг/кг 1 раз в сутки в виде 2-часовой внутривенной инфузии.
Цидофовир действует на штаммы, резистентные к ганцикловиру. Назначается 1 раз в неделю в дозе 5 мг/кг массы тела внутривенно.
Беременным, у которых выявлена ЦМВ-инфекция, противовирусные препараты противопоказаны. Чтобы избежать генерализации инфекции и инфицирования плода, можно назначать человеческий иммуноглобулин, содержащий защитные антитела (по 6-12 мл) внутримышечно.
Характер патогенетической терапии зависит от клинической формы заболевания.
В качестве патогенетических средств назначаются препараты интерферона: лейкинферон, роферон А, виферон в дозе по 500 тысяч МЕ три раза в неделю, в течение 4 недель; индукторы интерферона: неовир (по 250 мг (1 ампула) с интервалом 48 часов № 5-10, в/м), циклоферон в возрастных дозировках курсами до двух недель.
Лечение иммуномодулирующими препаратами должно проводиться под контролем показателей иммунологического статуса. В качестве заместительной терапии возможно назначение нормального человеческого иммуноглобулина по 1,5-3 мл внутримышечно 1 раз в 2-3 дня курсом 3-5 инъекций.
Проблема лечения ЦМВИ, для которой характерна длительная персистенция вируса, в настоящее время остается окончательно не решенной и требует дальнейшей разработки.

Должна включать в себя индивидуальную защиту от возможного инфицирования, которая предполагает соблюдение правил личной гигиены.
Профилактику цитомегаловирусной инфекции целесообразно проводить у людей, относящихся к группе риска. К ним относятся ВИЧ-инфицированные лица, особенно со СПИДом; лица, перенесшие трансплантацию внутренних органов; лица, страдающие иммунодефицитом в результате других причин.
Кроме того, для снижения вероятности возникновения цитомегаловирусной инфекции среди реципиентов внутренних органов и костного мозга рекомендуется тщательный подбор доноров с учетом их инфицированности цитомегаловирусной инфекцией.
Специфическая профилактика не разработана.

Читайте также: