Подходы к лечению вирусных гепатитов

Гепатит С острое или хроническое заболевание печени, вызываемое крайне агрессивным агентом РНК-содержащим вирусом из семейства Flaviviridae. Активное изучение данного вируса произошло после открытия в 70-х гг. XX века вирусов гепатита А и гепатита В. Учёные пришли к заключению о существовании некоего особого агента, который не был характерен ни для вирусов гепатита А ни для вирусов гепатита В. В последствии в 1989 году был выделен новый вирус РНК-содержащий из семейства флавивирусов вирус гепатита С. Помимо вируса гепатита С данное семейство вирусов включает вирус лихорадки западного Нила, вирус клещевого энцефалита, Зика (получивший особое распространение на грани эпидемии в последнее время в некоторых штатах США и Мексики), и другие.

Основной путь передачи вируса гепатита С парентеральный, то есть через кровь и её компоненты. Однако механизмы инфицирования не ограничиваются исключительно медицинскими вмешательствами, как, например, инъекционное введение препаратов или операции, переливание крови или стоматологические манипуляции. Любые ситуации, связанные с повреждением кожи и контактом с кровью, могут быть потенциально опасными: пирсинг, акупунктура, татуировки, маникюр, педикюр, ряд услуг в парикмахерских, бытовые контакты с инфицированными людьми (больными гепатитом С или носителями патогенного вируса) пользование предметами личной гигиены (бритвы, ножницы, пинцеты, зубные щётки). Однозначного ответа о том способен ли вирус гепатита С передаваться половым путём нет, в отличие от гепатита В, для которого половой путь передачи вируса весьма характерен и составляет 30 от всех выявленных случаев. Поэтому незащищённые контакты считаются потенциально опасными, особенно при гомосексуальных связях.

Современные методы диагностики гепатита С весьма разнообразны и позволяют на ранних этапах выявить заражение и оценить стадию и степень поражения организма этим опасным вирусом. Существуют доступные методы скрининга, то есть быстрого теста, на маркеры гепатита С, обычно они проводятся в комплексе с тестами на маркёры других потенциально опасных инфекций (гепатит В, ВИЧ, сифилис). Такого рода скрининг рекомендуют проводить всем пациентам, кому проводятся парентеральные медицинские вмешательства, операции, эндоскопические исследования.

В случае, если у пациента выявлен положительный результат на один из маркёров скрининга необходимо обратиться к врачу для дальнейшего обследования. Диагностика состоит из нескольких этапов: первый проведение скрининга на наличие анти-НСV (маркёр гепатита С); второй уточняющие тесты анализы крови на специфические белки иммуноглобулины, анализ на выявление РНК вируса в крови, позволяющие подтвердить диагноз вирусный гепатит С, установить бессимптомное носительство вируса в крои или его отсутствие; третий этап в случае подтверждения диагноза вирусный гепатит С предстоит длительный и дорогостоящий этап верификации и уточнения диагноза, стадии поражения печени, наличия или отсутствия осложнений гепатита С, возможности медицинской коррекции и противовирусной терапии. Данный этап включает проведение различных анализов крови, уточняющих степень вирусной нагрузки, состояние ферментной функции печени, функциональную нагрузку печени, состояние гепатоцитов и степень их повреждения, оценку гистологической активности заболевания, стадию фиброза печени, наличие или отсутствие в крови онкомаркеров гепатоцеллюлярной карциномы. Кроме того необходимо оценить стадию заболевания и наличие осложнений, к которым относятся цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, асцит, печеночная энцефалопатия, варикозное расширение вен пищевода, зачастую осложняющееся массивным кровотечением. Поэтому на этом этапе проводят эзофагогастродуоденоскопию, компьютерную томографию или магнито-резонансное исследование печени с контрастированием сосудов и протоков, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, биопсию печени. Поскольку биопсия печени сложное инвазивное обследование с вероятным развитием тяжёлых осложнений в последнее время предложен ряд неинвазивных методов, способных ее заменить. Это фиброэластометрия на аппарате фиброскан.

К сожалению, эта методика доступна не всем, в связи с тем, что это относительно новая разработка, в виду её высокой стоимости, а также фиброэластометрия может несколько искажать результат у пациентов с гепатитом С и сопутствующей патологией, например, со стеатогепатозом (жировым гепатозом).

Помимо фиброэластометрии разработаны методики неинвазивной оценки состояния ткани печени ФиброМакс и Фибротест, основанные на проведенииматематического анализа ряда показателей крови и на их основе расчёта степени фиброза печени, вирусной некротическо-воспалительной активности.

К.Б. Садыков, С.С. Решетников, В.А. Седых, И.Н. Хлопова,

Ж.Т. Молдагалиева, Б.Р. Бимбетов,

Россия - Казахстан

Вирусные гепатиты представляют глобальную медицинскую проблему, которая затрагивает все Страны Мира, независимо от их географического положения, экономики, культуры, религии и плотности населения.

Ежегодно на Земном Шаре около 2 млн. человек умирает от вирусных гепатитов и их последствий, наиболее грозными из которых являются первичная карцинома и цирроз печени.

При этом, приблизительно 600 тыс. Человек погибает от острого или сверхострого (фулминантного) гепатита, остальные – от последствий хронических гепатитов, чаще всего – хронических вирусных гепатитов В, С и D. Уменьшить эту смертность на 1% - значит спасать 14000 человек ежегодно.

По данным ВОЗ, более 2 млрд. человек инфицированы вирусами гепатитов; 350 млн. являются хроническими носителями этих инфекций.

Если пойти в своих рассуждениях дальше, то, исходя из средней продолжительности жизни – 70 лет, можно подсчитать, что не менее, чем 20 млн. человек в данный момент угрожает смерть от цирроза или рака печени. Это в два раза больше, чем погибло в Первую Мировую войну 1914 года. И это больше, чем ежегодно погибало людей во Вторую Мировую войну.

На сегодняшний день, в реальной практике диагностируются шесть разновидностей вирусных гепатитов: А, В, С, D, Е, G. Наука знает о существовании еще нескольких вирусов гепатитов, например, гепатиты F, TTM. Несомненно, это список неокончателен. Тем не менее, практика медицины свидетельствует о том, что основные вирусы, приводящие организм человека к тяжелым последствиям – это вирусы гепатитов В, С и D, возможно – G.

Последствия хронических вирусных гепатитов, основными и наиболее грозными из которых являются цирроз и первичный рак печени, долгое время расценивали, как результат полиэтиологического генеза, а основной из причин – токсическое воздействие на паренхиму печени (алкоголь). В основу классификации поражений печени был положен патоморфологичекий подход, заключающийся в оценке характера поражения печеночной ткани (Акапулько, 1971).

Успехи вирусологии позволили коренным образом пересмотреть представления о патогенезе вирусных гепатитов и положить в основу этиологический принцип (Лос-Анджелес, 1985). Это в существенной мере стимулировало развитие фарминдустрии, результатом чего явилось совершенствования ранее известных и разработка новых противовирусных препаратов.

Вирусный гепатит В

1. Эффективность монотерапии интерферонами- хронического вирусного гепатита В составляет, по данным разных авторов, от 40 до 60%, при длительности лечения от 6 до 12 месяцев.

2. Интерферонотерапия малоэффективна при ВГВ, вызываемом вирусом-мутантом (HBeAg-негативным вирусом).

3. Интерферонотерапия малоэффективна при ВГВ, протекающим с низкой биохимической активностью (нормальный уровень трансаминаз – АЛТ и АСТ).

Вирусный гепатит С

1. Эффективность монотерапии интерферонами- хронического вирусного гепатита С (подавление репликативной активности HCV), по данным разных авторов, составляет в среднем 25%, и не превышает 40%, при длительности лечения от 6 до 18 месяцев.

2. Этиотропная терапия малоэффективна при высокой биохимической активности ВГС (высокий уровень трансаминаз и билирубинемии).

Учитывая, что угасание репликативной активности HCV у части больных (по нашим данным – у 15%) происходит спонтанно, без лечения, следует признать, что монотерапия интерферонами- хронического вирусного гепатита С малоэффективна.

Вирусный гепатит D

Эффект от терапии интерферонами- хронического вирусного гепатита D носит временный характер.

Данные по вирусному гепатиту G находятся в стадии накопления и не позволяют пока сделать окончательные выводы.

Таким образом, мы вынуждены констатировать, что общепринятая этиотропная терапия хронических вирусных гепатитов низкоэффективна, требует длительного (от 6 до 18 месяцев) лечения, которое плохо переносится многими больными.

Побочные эффекты интерферонотерапии

– раздражительность и депрессия;

– нейропатия зрительного тракта;

– обострение красного плоского лишая.

Альтернативные методы лечения

Эффективность лечения (подавление репликации вируса по результатам ПЦР), по данным разных авторов, от 50 до 70%. Побочный эффект – возможная митохондриальная токсичность, в тяжелых случаях приводящая к миопатии, невропатии, панкреатиту, лактацидозу, токсическому гепатиту.

Другие представители группы – фармцикловир, фиалурдин, азидотимидин.

2. Рибавирин. Этот препарат является аналогом гуанозина и применяется для лечения вирусного гепатита С. Монотерапия рибавирином (ребетолом) дает определенный положительный эффект (снижение уровня АЛТ), но не снижает репликативную активность HCV. Поэтому, рибавирин рекомендуют применять в сочетании с интерферонами- (Интрон-А). Суточная доза препарата – 1000-1200 мг per os в два приема. Длительность лечения – 6 месяцев.

Стойкое исчезновение HCV при этом отмечается у 40% больных. Нормализация активности трансаминаз достигается у 70-80% больных (при монотерапии Интроном-А только у 30%).

3. Ремантадин. В литературе имеются сведения об успешном применении амантадина и его производного ремантадина в сочетании с интерферонами- (Роферон, Интрон-А) для лечения вирусного гепатита С.

Рекомендованные дозировки препаратов: Интрон-А по 3 млн МЕ х 3 раза в день + Ремантадин по 2 табл. х 2 раза в день в течение 4 месяцев.

Таким образом, анализ мировой литературы, объединяющей опыт этиотропного лечения хронических вирусных гепатитов, приводит к неутешительным выводам:

Эффективность лечения хронических вирусных гепатитов В и С недостаточна.

Для получения стойкого эффекта, необходима длительная терапия, измеряемая многими месяцами, а порой и годами.

Лечение ХВГ сопряжено с множественными, порой тяжелыми осложнениями, появление которых зачастую приводит к необходимости прекращения лечения.

Предлагаемая нами терапия

При разработке нашего подхода к лечению хронических вирусных гепатитов, мы исходили из того, что сильные стороны существующих лекарственных препаратов можно усилить, обеспечив их адресную доставку в пораженные вирусом клетки, увеличивая, таким образом, высокую концентрацию лекарств в пораженных органах, в частности – в печени. Негативные действия при этом можно ослабить, уменьшая дозу препаратов и сократив срок их применения.

Мы учитывали разницу в механизмах развития вирусных гепатитов В и С, а именно то, что ключевым моментом в патогенезе ВГВ является аутоиммуноподобный процесс, когда клетки, пораженные вирусом, уничтожаются собственным иммунитетом. При гепатите С эти процессы выражены в меньшей степени, а на первый план выходят прямой цитолитический эффект вируса и нарушения иммунного распознавания, способствующие персистенции и репликации вируса. Наконец, в качестве одной из основных тактических целей при лечении хронического вирусного гепатита, мы поставили борьбу с развивающимся фиброзом, то есть, в сущности, борьбу с пролиферативным воспалением.

Наше внимание привлекла группа белков, обладающих транспортными, иммунорегулирующими и антифиброзными свойствами – альфа-фетопротеинов (АФП).

В эксперименте было показано, что альфа-фетопротеин (АФП) образует нековалентные связи с целым рядом природных биологически активных веществ, в частности – со стероидными гормонами, некоторыми цитокинами и, в частности, интерферонами. Механизм транспортной доставки до конца не изучен, однако, установлено, что молекулы альфа-фетопротеинов (АФП) могут адсорбировать и реадсорбировать вышеперечисленые соединения и обеспечивать их взаимодействие с клетками-мишенями через активацию соответствующих рецепторов. При этом, альфетин является истинным иммуномодулятором, нормализующим повышенные или пониженные показатели иммунитета.

Важным свойством альфа-фетопротеин (АФП) является его способность блокировать функцию фибробластов, препятствуя развитию фиброза и цирроза.

Для лечения хронических вирусных гепатитов, препарат применяется внутримышечно и внутривенно в различных сочетаниях с противовирусными и гепатопротективными препаратами, в зависимости от возраста, степени тяжести и индивидуальных особенностей пациентов. Длительность курса терапии составляла 7-10 недель (2-2,5 месяца).

Под нашим наблюдением находилось 212 больных хроническим вирусным гепатитом В, 117 больных хроническим гепатитом С и 32 больных хроническим вирусным гепатитом D. Период наблюдения составил от 1 до 4 лет. Возраст больных колебался от 2,5 до 76 лет.

Верификация этиологического фактора болезни производилась на основании выявления маркеров ВГ в ИФА и ПЦР.

У всех больных исследовали биохимические показатели, отражающие активность воспалительного процесса и функции печени: АЛТ, АСТ, билирубин (прямой и непрямой), тимоловую пробу, белок, альбумин, и т. д., в динамике проводимой терапии, а также УЗИ печени и селезенки, при необходимости - компьтерную или магнито-резонансную томографию печени.

Гистологические исследования проводились выборочно у отдельных больных, при подозрении на цирроз печени или гепатобилиарную карциному.

На табл. 1 приведены результаты лечения больных хроническим вирусным гепатитом В с выраженной активностью воспалительного процесса.

В статье представлены сведения о современных подходах и комплексе средств противовирусной терапии хронических гепатитов В и С у детей.

Абдурахманов, Д. Т. Резистентность вируса гепатита В к противовирусной терапии: диагностика, профилактика и лечение / Д. Т. Абдурахманов // Клиническая гепатология. – 2009. – № 1. – С. 25-30.

Беляева, Н. М. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: Пособие для врачей. / Н. М. Беляева, М. Х. Турьянов, Э. З. Рабинович – М.: Б.и., 2002. – 20 с.

Блохина, Н. П. Лечение гепатита С пегелированными интерферонами в комбинации с рибавирином / Н. П. Блохина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – М. – 2004. – Т. 14. – № 2. – С.20-25.

Васильева, Д. К. Способ оптимизации терапии хронических вирусных гепатитов у детей / Д. К. Васильева [и др.] // Успехи современного естествознания. – 2011. – № 3 – С. 49-55.

Емельянов, Д. Н. Тактика противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов на современном этапе / Д. Н. Емельянов [и др.] // Гепатология (Hepatology). – М. – 2004 г. – № 4. – С. 25-26.

Ключарева, А. А. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов / А. А. Ключарева // Медицинские новости. – 1997. – № 4. – С. 21-26.

Коваленко, А. Л. Рациональная фармакотерапия и коррекция иммунных нарушений у детей с хроническим гепатитом (клинический обзор) / А. Л. Коваленко [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. – 2010. – № 5. – С.50-57.

Лобзин, Ю. В. Фармакоэкономические аспекты пртивовирусной терапии хронического гепатита С стандартным или пегилированным интерфероном альфа 2Ь в комбинации с рибавирином. / Ю. В. Лобзин, A. B. Рудакова // Вирусные гепатиты. – М. – 2005. – № 1. – С. 10-16.

Недогода, В. В. Фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени / В. В. Недогода // Новые лекарства и новости фармакотерапии. – 2000. – № 6. – С. 3-16.

Никитин, И. Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения / И. Г. Никитин, Г. И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 3. – С. 7-11.

Полунина, Т. Е. Вирусные гепатиты у детей / Т. Е. Полунина, И. В. Маев // Педиатрия. – 2009. – № 3 – С. 1217.

Пронько, Н. В. Вирусные поражения печени у детей / Н. В. Пронько // Медицинская панорама. – 2009. - № 1. – С. 42-44.

Пронько, Н. В. Клиническая характеристика вирусных поражений печени у детей / Н. В. Пронько, Л. А. Конюк // Актуальные проблемы медицины. Сб. научн. трудов. – Гомель. – 2014. – С 174-177.

Рейзис, А. Р. Лечение хронических гепатитов В и С у детей актуальная проблема педиатрии / А. Р. Рейзис // Поликлиника. – 2011. – № 4. – С.83-85.

Рейзис, А. Р. Патогенетическое обоснование терапии острых и затяжных форм вирусных гепатитов / А. Р. Рейзис, Н. В. Матанина, Д. А. Шмаров // Детские инфекции. – 2006. – Том 5, № 3. – С. 70-73 .

Скворцов, В. В. Проблемы современного лечения вирусных гепатитов / В. В. Скворцов, А. В. Тумаренко // Лечащий врач. – 2007. – № 10 – С. 73-77.

Учайкин, В. Ф. Вирусные гепатиты у детей: от прошлого к настоящему / В. Ф. Учайкин, С. Б. Чуелов // Детские инфекции. – 2006. – № 4. – С.4-6.

Учайкин, В. Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV / В. Ф. Учайкин, Н. И. Нисевич, Т. В. Чередниченко. – Москва, 2004. – 431 с.

Харламова, Ф. С. Интерферонотерапия при хронических гепатитах В и С у детей / Ф. С. Харламова [и др.] // Детские инфекции. – 2007. – № 3. – С.40-44.

Хронический гепатит В: практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени // РЖГГК. – 2008. – № 1. – С. 4-25.

Чередниченко, Т. В. Отдаленные результаты терапии интерфероном-альфа при хроническом гепатите С у детей / Т. В. Чередниченко [и др.] // Вестник службы крови России. – 2009. – № 4. – С.29-33.

Цыркунов, В. М. HCV-инфекция: монография / В. М. Цыркунов, Н. В. Матиевская, С. П. Лукашик. – Минск: Асар, 2012. – 480 с.

Шахгильдян, И. В. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации / И. В Шахгильдян, А. А. Ясинский // Мир вирусных гепатитов. – 2008. – № 5. – С.11-16.

Bortolotti, F. Treatment of chronic hepatitis B in children / F. Bortolotti // EASL International consensus conference on Hepatitis B, Geneva. – 2002. – P. 347-357.

Jonas, M. M. Efficacy and safety of long-term adefovir dipivoxil therapy in children with chronic hepatitis B infection / M. M. Jonas [et. al.] // Pediatr Infect Dis J. – 2012. – Vol. 6. – Р. 578-582.

Lagging, M. Treatment of hepatitis C virus infection in adults and children: updated Swedish consensus recommendations / M. Lagging [et al.] // Scand. J Infect. Dis. – 2012. – Vol. 44. – № 7. – P. 502-521.

Mast, Е. Е. Risk factor for perinatal transmission of hepatitis C virus and the natural history of HCV infection acquired in infancy / Е. Е. Mast [et al.] // J. Infect. Dis. – 2005. – V. 192. – P. 1880-1889.

Nakashima, E. Efficacy of interferon-alpha treatment in Japanise children with chronic hepatitis C / E. Nakashima [et. al.] // Gastroenterology, Hepatology. – 2003. – Vol. 18. – №. 4. – P. 411-414.

Yousef, Y. Predictive factors of lamivudine treatment success in an hepatitis B virus-infected pediatric cohort: a 10year study / Y. Yousef [et. al.] // Can. J Gastroenterology. – 2012. – Vol. 26. – №. 7. – P. 429-435.

• На текущий момент ссылки отсутствуют.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

После идентификации в 70-е годы вирусов гепатитов А и В перед клиницистами и вирусологами возникла проблема выявления этиологического фактора большого количества сывороточных гепатитов, при которых отсутствовали маркеры инфицирования вышеуказанными вирусами. Длительное время диагноз устанавливался методом исключения, и этот тип гепатита был известен как гепатит ни А ни В. В 1989 г. Houghton и соавт. идентифицировали вирус гепатита С (HCV), и это название пришло на смену термину "гепатит ни А ни В с парентеральным механизмом передачи".

Выявление антител к HCV. Наибольшее распространение благодаря своей надежности и чувствительности получил иммуноферментный метод (enzyme linked immunosorbent assay, ELISA). Тест-система первого поколения (ELISA-1) выявляла антитела к антигену С100. В дальнейшем были получены новые клоны РНК HCV, продуцирующие другие вирусные антигены для обнаружения соответствующих антител (см. таблицу ), и появились второе и третье поколения тест-систем ELISA. Будучи значительно более чувствительной и специфичной по сравнению с тест-системами предыдущих поколений, ELISA-3 широко используется для скрининга доноров. Важно, что ELISA-3 позволяет выявлять антитела к NS5-pemoHy, так как до 5% вирусоносителей имеют в крови только данный тип антител, вследствие чего при использовании первых поколений ELISA получают ложноотрицательные результаты.
ELISA-3 дает почти 100% гарантию выявления носителей анти-HCV при скрининге доноров и диагностике вирусных заболеваний печени. Однако в двух случаях антитела могут не быть обнаружены. Во-первых, антиHCV в крови могут появляться в срок до 6 мес после инфицирования (в среднем через 12 нед), т.е. в определенный период течения инфекции имеется так называемое "серологическое окно". Во-вторых, антитела могут не быть обнаружены у больных, получавших иммуносупрессивную терапию (например, после трансплантации органов). Кроме того, несмотря на высокую специфичность ELISA-3 (99,7%), возможны также ложноположительные результаты.
Таблица

Для исключения ошибки используют подтверждающие тесты, такие как рекомбинантный иммуноблоттинг (recombinant immunoblot assay, RIBA), и, реже, анализ синтетических пептидов (Inno-Lia). При использовании RIBA антигены HCV наносят раздельно на полоски нитроцеллюлозы и инкубируют с сывороткой больного. При наличии соответствующих антител происходит их визуализация. Тест-система третьего поколения (RIBA-3), широко распространенная в Европе, содержит синтетические пептиды c o re-региона и NS4 и рекомбинантные NS3 и NS5 (см. таблицу). Результаты RIBA считаются положительными при выявлении антител более чем к одному региону HCV [30].
У большей части RIBA-положительных больных вирус находится в состоянии репликации, что подтверждает обнаружение у 75 - 80% из них РНК HCV. Отсутствие РНК при наличии анти-HCV может быть обусловлено элиминацией вируса после перенесенной инфекции, уровнем виремии ниже порога чувствительности ПЦР, либо это может означать, что результат анализа на наличие антител является ложноположительным. А.Alberti и соавт. [3] отмечена связь между отсутствием РНК HCV у анти-HCV положительных больных и отсутствием воспалительных изменений в биоптатах печени, что, по-видимому, является свидетельством элиминации вируса. Однако вирусная РНК может не выявляться у больных после курса противовирусной терапии; в таких случаях не исключены ее наличие в подпороговых титрах или персистенция вируса в тканях, делающая его недоступным для детекции. Следовательно, лиц, положительных по анти-HCV, даже при отсутствии признаков виремии, необходимо рассматривать как потенциально опасных в плане заражения HCV.
Рекомбинантные белки, используемые в тест-системах ELISA и RIBA [32].
Выявление вирусной РНК. Определение наличия в сыворотке РНК HCV необходимо для:
1 ) подтверждения инфекции HCV у анти-HCV положительных пациентов или при подозрении на инфицирование при отсутствии антител к вирусу;
2) ранней диагностики острого гепатита;
3) контроля за перинатальной передачей вируса;
4) определения показаний к назначению противовирусной терапии;
5) контроля за эффективностью противовирусной терапии [30].
Наибольшее распространение получила ПЦР, заключающаяся в синтезе множества копий ДНК на основе вирусной РНК при помощи обратной транскриптазы с последующим электрофорезом в полиакриламидном геле [15]. С помощью ПЦР можно обнаруживать РНК как в сыворотке, так и в биоптатах печени. В последнее время получает распространение количественное определение РНК, для которого применяются такие методики, как анализ серийных разведений и амплификация разветвленной ДНК [ 16].
Следует отметить, что последний метод, позволяющий наиболее точно определить степень виремии, является менее чувствительным (его чувствительность составляет около 70% таковой ПЦР) и, следовательно, одновременно с ним необходимо использовать ПЦР.
Реже применяют другие методики, такие как лигазная цепная реакция и изотермическая амплификация нуклеиновых кислот.

В настоящее время основным препаратом для лечения гепатита С, как и других вирусных гепатитов, является интерферон (ИФН). По современным представлениям, выделяют два типа ИФН. К типу 1 относятся a - и b -ИФН, к типу II - g -ИФН. Подразделение на типы обусловлено различной биологической ролью: если a - и b -ИФН свойственна в основном противовирусная активность, то g -ИФН (имукин) является универсальным эндогенным иммуномодулятором. Наибольшее распространение в качестве средства этиотропной терапии вирусных гепатитов получил a -ИФН, как нативный (получаемый из культуры лейкоцитов человека), так и рекомбинантный; различий в терапевтической эффективности между этими формами не обнаружено. Реже встречаются работы, посвященные применению b -ИФН.
Высокая частота хронизации гепатита С побуждает к поиску средств воздействия на вирус в острой фазе инфекции. При использовании ИФН для лечения остро го гепатита С получают неоднозначные результаты. М.
Omata и соавт. [23] лечили b -ИФН 14 больных в течение 30 дней, общая доза составила 52 ME. Ремиссия наступила у II, остальным был назначен повторный курс ИФН. Через 3 года наблюдения активность АЛТ оставалась повышенной у 1 больного (в контрольной группе нормализовалась только у 3). Больные, у которых отмечалась биохимическая ремиссия, стали также негативными по РНК HCV [24]. Еще в трех исследованиях с использованием рекомбинантных a -2a (роферон) и ( a -2b (интрон А) ИФН показано снижение частоты хронизации гепатита, но в двух из них результаты были статистически недостоверными [3, 7, 31]. Окончательный вывод, снижает ли терапия ИФН частоту хронизации острого гепатита С, можно будет сделать на основе результатов длительного наблюдения.
Основным показанием к назначению ИФН при хроническом гепатите С является обнаружение в сыворотке вирусной РНК. Дополнительными критериями являются повышение уровня сывороточных трансаминаз не менее чем в 1,5 раза и гистологическая картина хронического гепатита. К основным факторам, определяющим хороший ответ на ИФН, относятся: молодой возраст, гетеросексуальная ориентация, отсутствие ВИЧинфекции, парентеральное заражение вирусом, небольг шая продолжительность заболевания, отсутствие гистологических признаков перехода в цирроз, отсутствие биохимического синдрома холестаза, слабовыраженный аутоиммунный компонент. Наряду с вышеперечисленными прогностическими факторами в последние годы большое значение придается низким исходным титрам РНК HCV и генотипу вируса [9, 15, 27, 29].
Разные генотипы HCV обладают различной чувствительностью к ИФН. Наиболее чувствительным считается генотип 3 (до 70% положительных результатов лечения ИФН). Существенно меньшей чувствительностью обладает генотип 2. Генотип 1 (распространенный в Северной Европе), особенно подтип 1Ь, характеризуется тяжелым течением и резистентносью к противовирусной терапии; данный подтип распространен на Дальнем Востоке и в Японии [ 18, 30]. Однако, по другим данным, генотип вируса не является значимым фактором, определяющим ответ на ИФН. Решающее значение имеют титры РНК HCV, выявленные перед началом лечение [II, 14]. При низких титрах РНК быстро наступает стойкая серологическая и биохимическая ремиссия. Некоторые авторы отмечают корреляцию между генотипом вируса и степенью виремии. Так, М. Omata и соавт. [23] у инфицированных вирусом с генотипом 2 наблюдали более высокие титры РНК HCV, чем у инфицированных вирусом с генотипами 3 и 4, что коррелировало с худшим ответом на лечение ИФН. Y. Kobayashi и соавт. [15] указывают на высокую частоту инфицирования вирусами с различными генотипами, что снижает значение идентификации генотипа HCV и выводит на первое место количественное определение виремии [ 15 ].
Средние дозы ИФН составляют 3-5 ME 3 раза в неделю на протяжении 6 мес., хотя некоторые авторы указывают, что более низкие дозы (от I ME) также могут быть эффективны [12, 21]. Основным критерием успешности лечения служит исчезновение из сыворотки вирусной РНК, что также коррелирует с нормализацией или снижением уровня трансаминаз и улучшением результатов гистологического исследования биоптатов печени [8,21,25,26,33]. Положительный эффект отмечается в среднем у 50% больных, из них у половины в течение полугода после окончания лечения происходит рецидив [4, 6, 11, 30]. Имеются данные, что 12-месячный курс с последовательным снижением дозы имеет ряд преимуществ [19]. P. Jouet и соавт. [ 13] провели исследование с участием 108 больных хроническим гепатитом С, у части из которых имелись признаки цирроза. Больным 1-й группы ИФН назначали по обычной схеме (3 ME 3 раза в неделю в течение 6 мес), 2-й - в течение 12 мес с постепенным снижением дозы (по 3 ME 3 раза в неделю в течение 6 мес, по 2 ME следующие 3 мес и по 1 ME еще 3 мес). Через 6 мес после окончания лечения ремиссия сохранялась в среднем у 13,5% больных 1-й группы и у 28,6% больных 2-й группы; при отсутствии цирроза частота стойкой ремиссии была значительно выше .
В качестве возможного механизма резистентности к ИФН рассматриваются изменения структуры гипервариабельного региона (ГВР), находящегося на 5'конце гена E2/NSI РНК HCV, который является мишенью иммунологического надзора и играет важную роль в персистенции вируса. Отсутствие эффекта от назначения ИФН может быть обусловлено "ускользанием" от иммунного ответа хозяина структурно измененного ГВР. Эволюция ГВР может происходить непосредственно в процессе лечения ИФН [10] .
Большое количество больных с хроническими вирусными поражениями печени, резистентных к терапии ИФН, а также высокая частота рецидивов диктуют необходимость поиска комбинаций ИФН с другими противовирусными средствами. Не останавливаясь подробно на каждой из них, следует отметить, что во многих исследованиях выявлена их невысокая эффективность. R. Mtiller [20] на основании анализа контролируемых клинических испытаний делает вывод об отсутствии преимуществ комбинированной противовирусной терапии перед монотерапией ИФН. В то же время в последние годы снова стали появляться данные о выраженном положительном эффекте комбинаций ИФН с рибавирином при повторном курсе у ИФН-резистентных больных. S .
Brillanti и соавт. [5] проводили дифференцированное лечение двух групп больных, не давших положительного ответа на 6-месячный курс a -ИФН. 1-й группе было продолжено введение ИФН в прежней дозировке (3 ME 3 раза в неделю) в течение следующих 6 мес, больным 2-й группы к ИФН добавили 800 мг рибавирина per os. В обеих группах отмечено значительное снижение уровня трансаминаз, однако через 9 мес после окончания лечения биохимическая ремиссия сохранялась только у пациентов 2-й группы. Исчезновение РНК HCV наблюдалось у 40% больных 2-й группы и лишь у 1 больного 1-й группы. Положительный ответ на комбинированную терапию коррелировал с уменьшением воспалительно-некротических изменений в печени [5]. Обнадеживающие результаты получены G. Mazella и соавт. [17] при комбинированном лечении ИФН и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) (600 мг УДХК ежедневно и ИФН в обычной дозировке) больных хроническим гепатитом С, резистентных к ИФН. Ремиссия наблюдалась у 13 из 29 больных, в том числе у 7 на протяжении 6-месячного периода наблюдения. В контрольной группе, продолжавшей монотерапию ИФН, только у 2 отмечена нестойкая ремиссия. Положительный эффект обусловлен, по-видимому, иммуномодулирующим влиянием УДХК, которая, таким образом, потенциировала действие ИФН .
Кроме комбинации с противовирусными препаратами, некоторые авторы предлагают проведение короткого курса терапии глюкокортикостероидами с последующим назначением ИФН [20]. Теоретически эффективность такого лечения может быть обусловлена усилением репликации вируса на фоне иммуносупрессии и последующим ее подавлением ИФН .

1. Ивашкин ВТ, Хазанов АИ, Ивлев АС и др. Рос. ж . гастроэнтерол., гепатол. 1994:2:12-4 .
2. Логинов АС, Царегородцева ТН, Зотина ММ Рос . ж. гастроэнтерол., гепатол. 1994:2:63-5 .
3. Alberti A, Chemello ., Benvengu L, et al. Viral hepa titis and liver disease. - Baltimore: Williams and Wilking 1991:656-8.
4. Brestress D. Current studies in hematology and blood transfusion: hepatitis С virus.-Basel: Karger 1994:121-36.
5. Brillanti S, Garson J, Foli M, et al. Gastroenterology 1994:107:812-7.
6. Cirelli R, Tyring SK. Clin. Immunother 1995:3:2887.
7. Colombo M, Lampertico P, Rumi M. Gut 1993:34:141.
8. David E, Pucci A, Palladin D, et al. Am J Clin Pathol 1992:98:397-401.
9. Davis GL. J Hepatol 1994:21:1-3.
10. Enomoto N, Sato C, Kurosaki M, Marurno F. J Hepatol 1994:20:252-61.
11. Hagiwara H, Hayashi N, Mita E, et al. Gastroenterology 1993:106:686-90.
12. Hoofnagle JH, DiBisceglie AM. Viral hepatitis and liver disease New York: Alan R. Liss Inc 1988:82330.
13. Jouet P, Roudot-Thoraval F, Dhumeaux D, et al. Gastroenterology 1994:106:686-90.
14. Kleter GE, Brouwer JT, Heijtink RA, et al. Antimicrob Agents Chemother 1993:37:595-7.
15. Kobayashi Y, Watanabe S, Koniski M, et al. Hepatology 1993:18:619-24.
16. Lau JYN, Davis GL, Kniffen J, et al. Lancet 1993:341:1501-4.
17. Mazzella G, Cipolla A, Novelli V, et al. United European Gastroenterological Week Oslo 1994:1042:272.
18. McOmish F, Yap PL, Dow ВС, et al. J Clin Microbiol 1994:32:884-94.
19. Metreau JM and the French group for the study of NANB. С chronic hepatitis treatment Gut 1993:1112-3.
20. MuUerR. Hepatogastroenterology 1991:38:4-9.
21. Muller R, Klein H, Niehoff G. Z ges inn Med 1988:43:705-10.
22. Negro F, Baldi M, Mondardini A, et al. Gastroenterology 1994:107:479-85.
23. Omata M, lto Y, Yokosura 0, et al. Dig Dis Sci 1991:36:1217-22.
24. Omata M, Yokosura 0, Takano S, et al. Lancet 1991:338:914-5.
25. Rizzetto M. Executive summary of a Seminar on hepatitis С Luxemburg 1994:7-8 .
26. Saracco G, Rosina F, Torrani Cerenzia MR, et al. J Hepatol 1990:11:43-9.
27. Takada N, Takase S, Enomoto N, et al. J Hepatol 1992:14:35-40.
28. Toyoda H, Nakano S, Takeda I, et al. J Gastroenterol 1994:89:437-42.
29. Tsubota A, Chayama K, Ikeda K, et al. Hepatology 1994:19:1088-94.
30. Van der Poel CL, Cuypers ТН, Reesink HW . Lancet 1994:344:267-9.
31. Viladomiu L, Genesca J, Esteban JL, et al. Hepatology 1992:15:767-9.
32. Weiland 0. Executive summary of a Seminar on Hepatitis С Luxemburg 1994:5-7 .
33. Weiland 0, Scwarcz R, Wejstai R, et al. J Hepatol 1990:11:57-62.