Перегрузка железом при гепатите

В данной статье приведены сведения об этиопатогенезе гемохроматоза, представлена клиническая симптоматика заболевания, а также методы лабораторной и инструментальной диaгнoстики, oснoвные подходы к терапии.

Гемохроматоз – наследственно обусловленное или приобретенное заболевание из группы болезней накопления, характеризующееся нарушением обмена железа с его патологически высоким депонированием в жизненно важных органах, в частности печени [1]. Синдром перегрузки железом может самостоятельно вызывать патологию печени или способствовать прогрессированию уже имеющихся хронических диффузных заболеваний печени [2].

Перегрузка железом (гемосидероз) – патофизиологический процесс, связанный с формированием отложений гемосидерина (темно-желтого пигмента на основе оксида железа). Гемосидероз начинается прежде всего в тканях печени, впоследствии затрагивает другие ткани организма (почки, сердце, головной мозг и др.). Гемосидероз стимулирует развитие провоспалительных реакций, интенсификацию окислительного стресса (в том числе перекисного окисления липидов), повреждение паренхимы органов с развитием фиброза [3].

Диагноз чаще устанавливается на стадии сформированного гемохроматоза – при циррозе, кардиопатии и/или диабете, наличии фенотипических признаков перегрузки железом – гиперферритинемии (> 200 нг/мл у женщин и > 300 нг/мл у мужчин), сатурации трансферрина (> 45%).

Возможности лечения на стадии сформированного гемохроматоза, когда уровень ферритина превышает 1000 нг/мл, ограниченны, поскольку гемосидерин, представляющий собой деградированный ферритин, удалить из тканей крайне сложно [4].

Основная проблема дифференциальной диагностики синдрома перегрузки железом – установление первичного характера избыточного накопления железа. Помимо постановки диагноза у конкретного больного подтверждение первичного (наследственного) характера заболевания определяет необходимость проведения обследования и профилактики развития заболевания у родственников [5].

Высокая частота встречаемости наследственного гемохроматоза (по некоторым данным, до восьми случаев на 1000 населения) предполагает гетерозиготное носительство патологического гена у 10–13% населения. В России диагноз наследственного гемохроматоза устанавливают крайне редко либо не устанавливают вовсе, что объясняется значительной фенотипической гетерогенностью заболевания и отсутствием патогномоничных симптомов [5].

Гемохроматоз диагностируется у мужчин в 5–10 раз чаще, чем у женщин. Меньшая частота выявления заболевания у женщин обусловлена, в частности, менструальными кровопотерями. У мужчин заболевание обычно диагностируют в возрасте 40–60 лет, у женщин – после менопаузы [5]. Ювенильный гемохроматоз манифестирует в молодом возрасте (10–30 лет) и характеризуется выраженным синдромом перегрузки железом, сопровождается быстро прогрессирующими признаками поражения печени и сердца. Частота клинически манифестных форм поражения печени при гемохроматозе в популяции – два случая на 1000 жителей [6].

Первичный гемохроматоз (наследственный, классический, бронзовый диабет, пигментный цирроз печени, синдром Труазье – Ано – Шоффара) обусловлен многочисленными генетическими мутациями. Вторичный гемохроматоз диагностируется у 20% детей вследствие гемотрансфузий и длительного лечения препаратами железа, а также у 40% больных диффузными заболеваниями печени [1, 3, 7]. Синдром перегрузки железом усугубляет течение заболеваний печени, к которым железо имеет тропизм: вирусного гепатита, цирроза печени и портальной гипертензии, алкогольного и неалкогольного стеатогепатитов, болезни Вильсона и других хронических диффузных заболеваний печени (таблица) [1, 8].

Состояния, сопровождающиеся повышением накопления железа клетками печени

Болезни печени влияют на все метаболические процессы в организме, в том числе на обмен железа. В печени синтезируется большинство белков – переносчиков железа (трансферрин, aпoферритин, ферропортин), белков-регуляторов (пептидгепсидин). Кроме того, печень является основным депо железа. При перегрузке железом именно печень страдает в первую очередь, поскольку железо становится мощным эндогенным индуктором свободнорадикального окисления (реакция Фентона), которое приводит к разрушению клеточных мембран и гибели клеток. При этом повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста бета-1 усиливает синтез коллагена, что способствует развитию соединительной ткани в печени, то есть фиброза и цирроза [6, 9].

Классификация и клинические проявления

Клинические проявления гемохроматоза полиморфны и неспецифичны, причем у всех больных независимо от формы выявляются патологические изменения в печени, приводящие к ее увеличению. Нередко у больных гемохроматозом при патологии печени ошибочно диагностируют реактивный и криптогенный гепатит [1].

Симптомы поражения печени обнаруживаются либо случайно, либо на стадии цирроза и его осложнений, что знаменует неблагоприятный исход заболевания [6, 10].

Преобладание признаков поражения определенных органов и систем послужило основанием для выделения четырех клинических форм наследственного гемохроматоза [5, 6, 11]:

HFE (классическая форма) – наиболее распространенный тип гемохроматоза, связанный с мутациями гена HFE в 6-й хромосоме; наблюдается классическая триада признаков (сахарный диабет, цирроз печени и пигментация кожных покровов), часто в сочетании с симптомами поражения сердца и эндокринных желез, на фоне повышения сывороточных показателей обмена железа;
HFE 2 (ювенильная форма). Данная форма встречается редко, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутации при этом типе гемохроматоза расположены в гене HAMP, ответственном за синтез в печени гепсидина, который модулирует метаболизм железа через уменьшение кишечной абсорбции железа, замедление его высвобождения из депо в печени и регулирование захвата железа ретикулоэндотелиальными клетками. Как правило, первые признаки болезни – упорная боль в животе в сочетании с отставанием полового развития и признаками поражения печени и миокарда (нарушения ритма и проводимости);
HFE 3 (гемохроматоз 3-го типа). Генетическую основу гемохроматоза 3-го типа составляют мутации гена HJV, кодирующего синтез рецептора трансферрина 2-го типа, который является модулятором продукции гепсидина в ответ на избыток железа в организме. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, клинически мало отличается от классической формы;
HFE 4 (аутосомно-доминантный гемохроматоз). При этом типе заболевания железо откладывается преимущественно в ретикулоэндотелиальной системе. Значительные отложения железа обнаруживают в клетках Купфера, что определяет наличие в клинической картине признаков поражения печени. Клинический дебют приходится обычно на пожилой возраст.

Отдельно выделяют 5-й тип гемохроматоза – неонатальный. Заболевание характеризуется задержкой внутриутробного развития и дебютирует быстро прогрессирующими симптомами печеночной недостаточности, приводящими к летальному исходу вскоре после рождения [6, 11].

Накопление железа проходит несколько этапов: от бессимптомного периода перегрузки железом до формирования полиорганной недостаточности [1].

Клинические стадии развития первичного гемохроматоза

Выделяют несколько стадий развития первичного гемохроматоза:

латентную – наличие генетического дефекта в отсутствие синдрома перегрузки железом. На данном этапе происходит постепенное накопление железа;
бессимптомную – отсутствие клинических проявлений заболевания с лабораторными признаками синдрома перегрузки железом;
синдром перегрузки железом с ранними симптомами. Клиническая картина малоспецифична и характеризуется признаками астенического синдрома;
синдром перегрузки железом с поражением органов-мишеней. Наблюдаются признаки поражения отдельных органов (признаки внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, панкреатогенного сахарного диабета, сердечной недостаточности и аритмий, поражения гипофиза, надпочечников, гипогонадизм и др.).

Обычно гемохроматоз с выраженными симптомами диагностируют у мужчин старше 40 лет. Характерные жалобы: слабость, вялость, боль в животе и суставах, меланодермия, снижение либидо. HFE-ассоциированный гемохроматоз отличают симметричные артропатии, поражающие сложные суставы. Специфично повреждение проксимальных суставов фаланг, пястно-фаланговых сочленений, запястий, коленей и межпозвоночных суставов. К важным клиническим проявлениям заболевания относятся гепатомегалия, цирроз, диабет и поражение кожи [8].

Гемолитическая и ятрогенная трансфузионная перегрузка железом клинически протекает намного тяжелее, приводит к поражению сердца, печени (вплоть до цирроза) и полиорганной недостаточности уже в детском возрасте, требует назначения хелаторов железа и обычно не вызывает диагностических трудностей [9].

Последнее время наблюдается трансформация клинической картины гемохроматоза: реже встречаются больные с классической клинической триадой, описанной Dutournier в 1885 г., чаще заболевание диагностируют на доклинических стадиях, когда основные симптомы болезни отсутствуют [5].

Диагностика основана прежде всего на клинической симптоматике в сочетании с наследственной предрасположенностью. В процессе сбора анамнеза выявляют клинические признаки гемохроматоза. При их наличии проверяют биохимические параметры повышения уровня железа [8].

Обмен железа определяется при исследовании пяти основных диагностических маркеров [2, 9, 12]:

железо сыворотки крови (уровень повышен в большинстве случаев, но не всегда);
ферритин (у мужчин > 300 мкг/л, у женщин > 200 мкг/л);
трансферрин;
общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖССС) ( 45%. При клинически сформированном наследственном гемохроматозе СНТЖ приближается к 100% и даже превышает этот порог [9, 12].

Общеклиническое и биохимическое исследования крови также должны включать общий анализ, протеинограмму, определение билирубина и его фракций, анализ активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, церулоплазмина.

Молекулярно-генетическое исследование с целью верификации диагноза наследственного гемохроматоза проводится больным [13], а также их близким родственникам с подтвержденным наследственным гемохроматозом. Диагноз можно считать установленным, когда пациент является гомозиготным носителем C282Y или сложным гетерозиготным носителем C282Y/H63D. В этих случаях проведение биопсии печени обычно не требуется.

Изолированные гетерозиготные мутации С282Y и Н63D в сочетании с признаками перегрузки железом, гепатодепрессии, повышенной активностью сывороточных аминотрансфераз требуют проведения пункционной биопсии печени с морфологическим исследованием биоптата и окраской реактивом Перлса (берлинской лазурью) на содержание железа в гепатоцитах, а также биохимическим анализом концентрации железа в ткани печени (Liver Iron Content, LIC) [6, 7, 13]. Степень активности патологического процесса в биоптате печени определятся по индексу гистологической активности по классификации Кноделя [1]. Уровень железа в биоптатах выше 70 мкг на 1 г нативной печени считается патологическим.

Несмотря на то что биопсия печени может предоставить весьма ценную информацию, она является инвазивным методом исследования и связана с определенным риском осложнений [8].

Важными инструментальными исследованиями остаются ультразвуковое исследование органов брюшной полости, радиоизотопное сканирование печени с технецием (99mTc), магнитно-резонансная томография печени и сердца в Т2-взвешенном режиме (выявляет накопление железа в этих органах на доклинической стадии) [7, 14, 15].

Целями лечения гемохроматоза являются удаление из организма избыточного количества железа и профилактика осложнений заболевания (сахарный диабет, печеночная недостаточность, кардиомиопатия) [5].

Пациенты с гемохроматозом должны соблюдать определенный диетический режим, предполагающий ограничение потребления продуктов, богатых железом (мясо, гречневая крупа, яблоки, гранаты) и витамином C, исключение из рациона алкоголя, особенно красного вина. Кроме того, не рекомендуется принимать поливитаминно-минеральные комплексы и биологически активные добавки, содержащие железо и витамин C [5, 6, 10, 16].

Флеботомия (кровопускание, венесекция) позволяет удалить избыток железа без значительных побочных эффектов. Начало лечения кровопусканием до развития цирроза способно снизить заболеваемость и смертность [8]. Регулярная флеботомия считается самым эффективным и безопасным методом лечения гемохроматоза. Лечебное кровопускание (500 мл крови), позволяющее вывести 250 мг железа с каждой процедурой, должно проводиться еженедельно. Снижение гематокрита после каждого сеанса флеботомии не должно превышать 20% (рекомендации Американской ассоциации заболеваний печени). С учетом того что лечение носит пожизненный характер, венесекции проводят 4–6 раз в год [5, 6, 8, 10].

Эффективность флеботомии оценивают по уменьшению астенического синдрома, гепатомегалии, пигментации кожи, улучшению лабораторных показателей (снижение гиперферментемии, компенсация углеводного обмена).

Среди других методов лечения гемохроматоза – плазмаферез, цитаферез и гемосорбция. Они также направлены на выведение из организма избытка железа [6].

Хелаторы – лекарственные средства, способные связывать и выводить из организма избыточное железо. Согласно современной концепции, пациенты, получающие систематические заместительные трансфузии эритроцитарной массы, нуждаются в адекватной хелаторной терапии, направленной на снижение уровня токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве, общих запасов железа в организме и, как следствие, предотвращение токсических эффектов свободного железа [5, 7, 8, 17].

Терапия хелаторами (дефероксамина мезилат) играет менее важную роль при лечении наследственного гемохроматоза, чем кровопускание, и может сопровождаться побочными эффектами. Применение хелаторов позволяет удалять значительно меньшее количество железа (не более 100 мг в неделю).

Дефероксамин (Десферал) применяют в дозе 1 г/сут внутримышечно. Наиболее рациональным считается использование деферазирокса (Эксиджада). Препарат выпускается в форме таблеток для перорального применения и содержит 125, 250 или 500 мг деферазирокса. Эксиджад является пероральным препаратом, селективно связывающим железо (например, радикалы Fe 3+ ) [5, 8, 17].

У пациентов, которым была проведена ранняя диагностика гемохроматоза и начато своевременное адекватное лечение, прогноз благоприятный. В случае поздней диагностики заболевания, при наличии цирроза печени, сахарного диабета, кардиомиопатии прогноз определяется тяжестью этих необратимых осложнений. Пятилетняя выживаемость пациентов с гемохроматозом достигает 93–72% (18% в отсутствие лечения), десятилетняя – 77–47% (0–6% в отсутствие лечения) [6].

Почти у 30% больных гемохроматозом развивается рак печени. Риск его появления у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции, не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения. Данное обстоятельство определяет необходимость проведения скрининга гепатоцеллюлярной карциномы один раз в шесть месяцев (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография, концентрация альфа-фетопротеина) [5, 10].

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Кулагина Елена Александровна, Курилович Светлана Арсентьевна, Максимов Владимир Николаевич, Воевода Михаил Иванович, Щербакова Лилия Валерьевна

Цель исследования: изучение частоты синдрома перегрузки железом и полиморфизма генов HFE и ИЛ-1β при хроническом гепатите С , алкогольном и неалкогольном стеатогепатите и гепатитах смешанного генеза. Материалы и методы: у 120 пациентов с доказанным хроническим гепатитом (гепатитом С, стеатогепатитом, алкогольным гепатитом и гепатитом смешанного генеза) определяли содержание железа, ферритина, глюкозы в сыворотке крови, коэффициент насыщения трансферрина железом, а также полиморфизм генов HFE и ИЛ-1β . Результаты. Мутантные аллели гена HFE (282Y и 63D) достоверно чаще ассоциируются с перегрузкой железом. Присутствие генотипа C282Y гена HFE с наибольшей частотой приводит к развитию фенотипических проявлений, характерных для гемохроматоза, в том числе нарушению углеводного обмена у 60больных хроническими гепатитами разной этиологии (р

CLINICAL AND GENETIC INVESTIGASTION OF FERRUM OVERLOAD SYNDROM AT CHRONIC DIFFUSE LIVER DISEASES

Objective: the aim of the study was to investigate the frequencies of HFE gene mutant alleles and gene polymorphism of IL-1β and their association with Fe-overload syndrome (FOS) in HCV patients, alcoholic hepatitis and nonalcoholic steatohepatitis. Materials and methods: in total, 120 patients with HCV , alcoholic hepatitis or non-alcoholic steatohepatitis were examined including measurement of serum Fe, ferritin, liver enzymes, glucose intolerance test and HFE and IL-1 beta polymorphisms. Results. FOS was found in 20% of chronic hepatitis patients; in this group mutant alleles of HFE gene were detected in 67%. Сarbohydrate metabolism disturbances (CMD) in chronic hepatitis patients with C282Y allele was more frequent higher, than in patients with C282С allele (60% vs 17%, р

КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СИНДРОМА ПЕРЕГРУЗКИ ЖЕЛЕЗОМ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

Елена Александровна КУЛАГИНА, Светлана Арсентьевна КУРИЛОВИЧ, Владимир Николаевич МАКСИМОВ, Михаил Иванович ВОЕВОДА, Лилия Валерьевна ЩЕРБАКОВА, Игорь Вячеславович КУЛИКОВ

НИИ терапии СО РАМН

630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1

Цель исследования: изучение частоты синдрома перегрузки железом и полиморфизма генов HFE и ИЛ-1Р при хроническом гепатите С, алкогольном и неалкогольном стеатогепатите и гепатитах смешанного генеза. Материалы и методы: у 120 пациентов с доказанным хроническим гепатитом (гепатитом С, стеатогепатитом, алкогольным гепатитом и гепатитом смешанного генеза) определяли содержание железа, ферритина, глюкозы в сыворотке крови, коэффициент насыщения трансферрина железом, а также полиморфизм генов HFE и ИЛ-1р. Результаты. Мутантные аллели гена HFE (282Y и 63D) достоверно чаще ассоциируются с перегрузкой железом. Присутствие генотипа C282Y гена HFE с наибольшей частотой приводит к развитию фенотипических проявлений, характерных для гемохроматоза, в том числе нарушению углеводного обмена у 60% больных хроническими гепатитами разной этиологии (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Средние показатели обмена железа при разных нозологических формах гепатита

ХГ С АГ НАСГ СГ АГ + ХГ С

Железо, мкмоль/л 25,9±12,9 27,8±14,4 21,5±7,8 25,5±12,6 29,4±16,0

Ферритин, нг/мл 176,4±153,7 178,9±113,2 118,6±109,3 157,6±115,1 204,3±120,8

КНТ,% 40,6±18,3 42,7±19,5 35,5±28,8 39,9±23,9 44,0±18,8

Примечание: здесь и в табл. 4: ХГ С — хронический гепатит С, АГ — алкогольный гепатит, НАСГ — неалкогольный стеатогепатит, СГ — алкогольный гепатит и неалкогольный стеатогепатит.

трансферрина железом и глюкозы у больных хроническими гепатитами, а также с наличием разных мутантных генотипов НБЕ и фенотипическими признаками синдрома перегрузки железом (меланодермия, нарушение углеводного обмена).

Выявлена также достоверная корреляционная связь (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

C282Y 42*** 44 50 62,5**

H63D 36*** 29 33 30

Примечание: отличие от соответствующего показателя у пациентов с отсутствием мутантных генотипов достоверно: *** — при р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1. Абдуллаев С.М., Целищева Ю.Д., Самоходская Л.М. и др. Генетические факторы агрессивного течения хронического гепатита С // Вестник РАМН. 2007. (1). 8-13.

Abdullaev C.M., Celischeva Yu.D., Samokhodskaya L.M. et al. Genetic factors of aggressive course of chronic hepatitis C // Vestnik RAMN. 2007. (1). 8-13.

2. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C // Hepatology. 2000. 31. 828-833.

3. Piperno A., Vergani, Malosio I. et al. Hepatic iron overload in patients with chronic viral hepatitis: role of HPE gene mutations // Hepatology. 1998. (28). 1105-1109.

4. Самоходская Л.М., Игнатова Т.М., Абдуллаев С.М. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитокинов и гемохрома-тоза у больных хроническим гепатитом С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 2007. (2). 48-51.

Samokhodskaya L.M, Ignatova T.M., Abdullaev C.M. Prognostic value of allele variants of cytokines and hemochromatosis genes combination in patients with hepatitis C // Rossiyskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2007. (2).48—51.

5. Lawrie W., Powell Hemochromatosis: the

paradigm for population screening for genetic diseases // World Gastroenterology news. 2001. 6. 2—3.

6. Wright R.O., Silverman E.K., Schwartz J. et al. Association between hemochromatosis genotype and lead exposure among elderly men: the normative aging study // Environ. Health Perspect. 2004. 112. (6) . 746—750.

7. Moorchung N., Srivastava A.N., Gupta N.K. et al. Cytokine gene polymorphisms and the pathology of chronic gastritis // Singapore Med. J. 2007. 48. (5). 447—454.

8. Adam P.C., Kertesz A.E., Valberg L.S. Clinical presentation of hemochromatosis: a changing scene // Am. J. Med. 2001. 90. 445.

9. Kwan T., Leber B., Ahuja S. et al. Patients with type 2 diabetes have a high frequency of the C282Y mutation of the hemochromatosis gene // Clin. Invest. Med. 1998. 21. (6). 251-257.

10. Martinelli A.L., Franco R.F., Villanova M.N et al. Are hemochromatosis mutations related to the severity of liver disease in hepatitis C virus infection? // Acta Hematol. 2000. 102. 152-156.

11. Steindl P.E., Penner E., Ferenci P. The relation of iron status and hemochromatosis gene mutations in patients with chronic hepatitis C // Gastroenterology. 1999. 116. 127-134.

12. Hezode C., Cazeneuve C., Coue O. et al. Hemochromatosis Cys282Tyr mutation and liver iron overload in patients with chronic active hepatitis C // Hepatology. 1998. 27. 306.

13. Bahr M.J., Menuawy M, Boeker K.H. et al. Cytokine gene polymorphism and the susceptibility to liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C //Liver Int. 2003. 23. 420-425.

14. Promrat K., McDermott D.H., Gonzales C.M. et al. Association of cytokine system polymorphisms with clinical outcomes and treatment responses of chronic hepatitis C // Gastroenterology. 2003. 124. 352-360.

CLINICAL AND GENETIC INVESTIGASTION OF FERRUM OVERLOAD SYNDROM AT CHRONIC DIFFUSE LIVER DISEASES

Elena Aleksandrovna KULAGINA, Svetlana Arsentyevna KURILOVICH, Vladimir Nikolaevich MAKSIMOV, Mikchail Ivanovich VOEVODA, Liliya Valeryevna SCHERBAKOVA, Igor Vyacheslavovich KULIKOV

Institute of Internal Medicine SB RAMS 175/1, Boris Bogatkov street, Novosibirsk, 630089

Objective: the aim of the study was to investigate the frequencies of HFE gene mutant alleles and gene polymorphism of IL-1p and their association with Fe-overload syndrome (FOS) in HCV patients, alcoholic hepatitis and nonalcoholic steatohepatitis. Materials and methods: in total, 120 patients with HCV, alcoholic hepatitis or non-alcoholic steatohepatitis were examined including measurement of serum Fe, ferritin, liver enzymes, glucose intolerance test and HFE and IL-1 beta polymorphisms. Results. FOS was found in 20% of chronic hepatitis patients; in this group mutant alleles of HFE gene were detected in 67%. Carbohydrate metabolism disturbances (CMD) in chronic hepatitis patients with C282Y allele was more frequent higher, than in patients with C282C allele (60% vs 17%, p

(вторичный гемохроматоз)

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

Last full review/revision January 2019 by James Peter Adam Hamilton, MD

Этиология

Вторичная перегрузка железом возникает у пациентов с:

Врожденной гемолитической анемией

Перегрузка железом возникает вследствие следующих механизмов:

Увеличение всасывания железа

Экзогенное поступление железа для лечения анемии

Повторяющиеся переливания крови (каждая единица крови обеспечивает около 250 мг железа; накопление железа в тканях становится существенным, когда перелито более 40 единиц крови)

Увеличение всасывания железа у пациентов с неэффективным эритропоэзом может происходить отчасти из-за секреции эритроидными предшественниками эритроферрона (ЭРФЕ), который подавляет гепсидин (ингибитор всасывания железа).

В настоящее время пациенты с гемоглобинопатией и врожденной гемолитической анемией, как правило, живут во взрослом состоянии, поэтому осложнения, связанные с перегрузкой организма железом, стали широко распространенными и клинически значимыми. У таких больных перегрузка железом, затронувшая сердце, печень и эндокринные органы стала распространенной причиной смерти, но выживаемость может быть увеличена при удалении железа.

Клинические проявления

Клинические последствия перегрузки железом остаются неизменными независимо от этиологии и патофизиологии перегрузки.

Исторически, у экспертов сложилось мнение, что симптомы не развиваются, пока не произошло значительное повреждение органа. Тем не менее, повреждение органа происходит медленно и неприметно; обычно первыми возникают утомляемость и неспецифические системные симптомы.

У мужчин начальными симптомами могут быть гипогонадизм и эректильная дисфункция, вызванная накоплением железа в гонадах. Нарушение восприимчивости к глюкозе или сахарный диабет также относятся к первоначальным проявлениям. У некоторых больных возникает гипотиреоз.

Заболевание печени является наиболее распространенным осложнением и может прогрессировать до цирроза. Пациенты, у которых развивается цирроз, находятся в группе повышенного риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Заболевание печени может проявляться неспецифическими симптомами и признаками, такими как утомляемость, абдоминальная боль в правом верхнем квадранте и гепатомегалия. Отклонения лабораторных показателей от нормы, указывающих на перегрузку железом и гепатит, обычно появляются задолго до того, как развиваются клинические симптомы. Заболевание печени является наиболее распространенной причиной смерти. Кардиомиопатия с сердечной недостаточностью является 2-ой по распространенности причиной. Гиперпигментация (бронзовый диабет) и поздняя кожная порфирия так же распространены, как и симптоматическая артропатия.

Диагностика

Измерение сывороточного ферритина, железа и насыщения трансферрина

Больных с неэффективным эритропоэзом необходимо проверять на наличие вторичной перегрузки железом, которая диагностируется путем измерения сывороточного ферритина, сывороточного железа и насыщения трансферрина. Измерение уровня ферритина в сыворотке является самым простым и самым точным первичным исследованием. Повышенные уровни (> 200 нг/мл у женщин или > 250 нг/мл у мужчин), как правило, присутствуют при вторичной перегрузке железом, но могут быть также результатом других нарушений, таких как наследственный гемохроматоз, воспалительные заболевания печени (например, хронический вирусный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени), рак, некоторые системные воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз), или ожирение.

Дальнейшее тестирование проводится, если уровень ферритина выходит за границы нормы; исследование включает оценку уровня сывороточного железа натощак (обычно > 300 мг/дл [> 53,7]) и железосвязывающей способности (уровень насыщения трансферрина, обычно > 50%). Наследственный гемохроматоз можно исключить по данным анамнеза и генетического исследования. Насыщение трансферрина

Лечение

Обычно лечение проводят с помощью железохелатирующих препаратов - деферазирокса или дефероксамина, или, реже, деферипрона (в РФ не зарегистрирован)

Некоторых больных можно лечить с помощью флеботомии и приема эритропоэтина для поддержания эритропоэза. Однако, поскольку это усиливает анемию, то применение флеботомии для многих пациентов не рекомендуется (например, пациенты с уровнем гемоглобина 10 г/дл [100 г/л], зависящие от переливания, и те, у кого появляются симптомы анемии после флеботомии). Таким больным необходимо назначать хелатирующую терапию. Целью лечения является достижение уровня насыщения трансферрина 50%.

Дефероксамин является препаратом, традиционно используемым для хелатотерапии. Она проводится небольшими подкожными инфузиями в течение ночи с помощью переносного насоса 5–7 раз в неделю или при помощи 24 ч инфузий. Доза составляет от 1 до 2 г у взрослых и от 20 до 40 мг/кг у детей. Тем не менее, эта терапия сложна в управлении и требует от больных больших временных затрат, поэтому часто приводит к ее несоблюдению. Побочные действия включают гипотонию, нарушения желудочно-кишечного тракта и анафилаксию (острую), потерю зрения и слуха (при хроническом приеме).

Деферазирокс, оральный хелатообразователь, является эффективным и чаще всего используется как альтернатива дефероксамину. Деферазирокс снижает уровень железа и предотвращает или задерживает наступление осложнений от перегрузки железом. Начальная доза составляет 20 мг/кг перорально 1 раз/день. Больных ежемесячно наблюдают при помощи увеличения дозы до 30 мг/кг 1 раз/день. Лечение может быть прервано, когда ферритин сыворотки 500 нг/мл (500 мкг/л). Побочные эффекты (которые появляются примерно у 10% пациентов) могут включать тошноту, боль в животе, диарею и сыпь. Могут возникнуть нарушения функции печени и почек, поэтому следует проводить периодические исследования их функций (например, ежемесячно, иногда и чаще для пациентов группы высокого риска).

Деферипрон (в РФ не зарегистрирован) - другой железохелатирующий препарат для перорального применения - показан для лечения больных с трансфузионной перегрузкой организма железом из-за синдрома талассемии, когда хелатотерапия деферазироксом или дефероксамином является недостаточной. Деферипрон также может использоваться в комбинации с деферазироксом. Начальная доза составляет 25 мг/кг, перорально три раза в день. Максимальная доза составляет 33 мг/кг, перорально три раза в день. Следует еженедельно проводить анализ на абсолютное число нейтрофилов в крови для отслеживания нейтропении (которая предшествует агранулоцитозу). Сывороточный уровень ферритина следует измерять каждые 2-3 месяца; лечение временно прерывается, когда показатель стабильно держится на уровне

Основные положения

Вторичная перегрузка железом появляется в результате избыточной абсорбции железа, повторяющихся переливаниях крови или избытке перорального приема.

Последствия вторичной перегрузки железом включают в себя болезнь печени (ведущую к циррозу), пигментацию кожи, сахарный диабет, артропатию, эректильную дисфункцию, а иногда и сердечную недостаточность.

Диагностика проводится по результатам измерения уровня ферритина в сыворотке крови; при увеличенных показателях диагноз подтверждают выявлением повышенных уровней железа и насыщения трансферрина.

Читайте также: