Пентоксифиллин при гепатите с

Применение пентоксифиллина повышает раннюю выживаемость при тяжелом остром алкогольном гепатите

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from "Pentoxifylline improved short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis". ACP J Club 2001;135:4. Abstract of: Akriviadis E., Botla R., Briggs W., et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:1637—48, and from the accompanying Commentary by R.L. Koretz.

Оценить эффективность и безопасность приема пентоксифиллина при тяжелом остром алкогольном гепатите.

Рандомизированное (со скрытым отнесением участников к той или иной группе)* слепое (для больных и исследователей, оценивающих клинические исходы) контролируемое испытание; продолжительность наблюдения — 4 нед.

Отделение гепатологии университета в Южной Калифорнии при Медицинском центре Rancho Los Amigos, Дауней, Калифорния, США.

102 больных (средний возраст 42 года, 74% мужчины) с тяжелым алкогольным гепатитом (прогностический показатель Maddrey і 32) и желтухой, а также і 1 из следующих симптомов: пальпируемая увеличенная болезненная печень, лихорадка, лейкоцитоз, печеночная энцефалопатия, систолический шум над печенью. Критерии исключения: сопутствующие бактериальные инфекции, продолжающееся желудочно-кишечное кровотечение, тяжелые сердечно-сосудистые или легочные заболевания, снижение уровня билирубина в сыворотке или быстрое улучшение других биохимических показателей функции печени, выраженный алкогольный цирроз печени. Из исследования выбыл 1 больной.

49 больных принимали пентоксифиллин по 400 мг 3 раза в сутки, а 52 больных — капсулы с витамином В₁₂, имевшие сходный внешний вид (контрольная группа).

Основные — ранняя выживаемость, развитие гепаторенального синдрома и побочные эффекты лечения.

Смертность в группе лечения была ниже, чем в контрольной группе (р=0,037; см. таблицу). Кроме того, у больных, принимавших пентоксифиллин, реже развивался гепаторенальный синдром (р=0,002; см. таблицу). Частота возникновения побочных эффектов (особенно желудочно-кишечных расстройств) в группе пентоксифиллина была выше, чем в контрольной группе, однако это различие не было статистически значимым (р=0,12).

При тяжелом остром алкогольном гепатите прием пентоксифиллина снижает риск развития гепаторенального синдрома и повышает раннюю выживаемость.

Источник финансирования: Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. For tumor necrosis factor measurements.

Адрес для корреспонденции: Dr. E. Akriviadis, Liver Unit, University of Southern California School of Medicine, Los Angeles, CA 90033, USA. FAX 323-226-4297.

*Информация предоставлена авторами.

В 1991 г. J.G. McHutchison et al. [1] показали, что при алкогольном гепатите прием пентоксифиллина в течение 10 сут снижает риск развития поражения почек и, возможно, смертность. E. Akriviadis et al., работающие в том же медицинском центре, подтвердили этот вывод.

Ряд данных свидетельствует о том, что применение глюкокортикоидных препаратов (ГКП) повышает раннюю выживаемость, особенно у больных с печеночной энцефалопатией в отсутствие желудочно-кишечного кровотечения [2]. Эти препараты были рекомендованы больным со значением прогностического показателя >32 [3]. E. Akriviadis et al. не сравнивали результаты лечения пентоксифиллином и ГКП, поскольку в 3 предшествующих испытаниях данные о преимуществах последних не подтвердились. Согласно результатам другого мета-анализа, ошибочные выводы об эффективности ГКП — результат систематической ошибки, обусловленной влиянием сопутствующих факторов [4]. В недавно проведенном испанском рандомизированном многоцентровом испытании было обнаружено, что среди больных, принимавших ГКП, увеличивается смертность после выписки из стационара [5]. Таким образом, широкое применение ГКП при тяжелом алкогольном гепатите недостаточно обосновано.

Поскольку пентоксифиллин эффективен при перемежающейся хромоте, разумно предположить, что его можно применять и при остром алкогольном гепатите. Однако данные о преимуществах пентоксифиллина получены в единственном медицинском центре, сотрудники которого по ряду причин не смогли доказать эффективность таких широко применяемых при алкогольном гепатите лекарственных средств, как кортикостероидные препараты. Поэтому прежде чем рекомендовать широкое применение пентоксифиллина в качестве стандартной терапии тяжелого острого алкогольного гепатита, необходимо подтвердить обобщаемость данных, полученных E. Akriviadis et al., на базе 1—2 других медицинских центров.

Ronald L. Koretz, MD

University of California Medical Center at Los Angeles

Sylmar, California, USA

1. McHutchison J.G., Runyon B.A., Draguesku J.O., et al. Pentoxifylline may prevent renal impairment (hepatorenal syndrome) in severe acute alcoholic hepatitis [Abstract]. Hepatology 1991;14:96A.

2. Imperiale T.F., McCullough A.J. Do corticosteroids reduce mortality from alcoholic hepatitis? A meta-analysis of the randomized trials. Ann Intern Med 1990;113:299—307.

3. Morgan T.R., McClain C.J. Pentoxifylline and alcoholic hepatitis. Gastroenterology 2000;119:1787—91.

4. Christensen E., Gluud C. Glucocorticoids are ineffective in alcoholic hepatitis: a meta-analysis adjusting for confounding variables. Gut 1995;37:113—8.

5. Cabre E., Rodriguez-Iglesias P., Caballeria J., et al. Short- and long-term outcome of severe alcohol-induced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition: a multicenter randomized trial. Hepatology 2000;32:36—42.

Содержание

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Пентоксифиллин

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Пентоксифиллин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Пентоксифиллин

Производное пурина. Белый кристаллический порошок, растворимый в воде.

Фармакология

Ингибирует фосфодиэстеразу, стабилизирует цАМФ и снижает концентрацию внутриклеточного кальция. Блокирует аденозиновые рецепторы. Тормозит агрегацию тромбоцитов; повышает их устойчивость к деформации, улучшает реологические свойства крови, подавляет тромбообразование и нормализует микроциркуляцию. Антиангинальный эффект (увеличение доставки кислорода к миокарду) обусловлен расширением коронарных артерий. Дилатирует сосуды легких и улучшает оксигенацию крови. Повышает тонус дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы).

Применение вещества Пентоксифиллин

Нарушение периферического кровообращения ( в т.ч. облитерирующий эндартериит, диабетическая ангиопатия, болезнь Рейно); атеросклеротическая и дисциркуляторная ангиопатия, ангионейропатия; трофические нарушения тканей ( в т.ч. варикозное расширение вен, трофические язвы голени, гангрена, обморожение, посттромботический синдром); нарушение мозгового кровообращения (последствия церебрального атеросклероза, например снижение концентрации внимания, головокружение, ухудшение памяти), ишемические и постинсультные состояния; нарушение кровообращения в сетчатке и сосудистой оболочке глаза; отосклероз, дегенеративные изменения на фоне патологии сосудов внутреннего уха и снижение слуха.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к другим производным метилксантина (кофеин, теофиллин, теобромин), геморрагический инсульт, массивное кровотечение, обширное кровоизлияние в сетчатку глаза, острый инфаркт миокарда, беременность, кормление грудью.

Для в/в введения (дополнительно): аритмия, выраженный атеросклероз коронарных или мозговых артерий, неконтролируемая артериальная гипотензия.

Ограничения к применению

Лабильность АД (склонность к артериальной гипотензии), хроническая сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение функции почек (клиренс АД , лейкопения, панцитопения, тромбоцитопения, гипофибриногенемия.

Со стороны органов ЖКТ : сухость во рту, снижение аппетита, атония кишечника, обострение холецистита, холестатический гепатит, повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ , ЩФ , ЛДГ).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: гиперемия кожи лица, приливы крови к лицу и верхней части грудной клетки, отеки, повышенная ломкость ногтей.

Аллергические реакции: зуд, гиперемия кожи лица, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Для таблеток дополнительно: чувство давления и переполнения в области желудка, тошнота, рвота, диарея.

Взаимодействие

Пентоксифиллин способен усиливать действие средств, снижающих АД (ингибиторы АПФ , нитраты). Может усиливать действие ЛС , влияющих на свертывающую систему крови (непрямые и прямые антикоагулянты, тромболитики), антибиотиков ( в т.ч. цефалоспорины). Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина в плазме крови (риск возникновения побочных эффектов). Совместное назначение с другими ксантинами может приводить к чрезмерному нервному возбуждению. Сахароснижающее действие инсулина или пероральных противодиабетических средств может быть усилено при приеме пентоксифиллина (повышенный риск развития гипогликемии, необходим строгий контроль за состоянием таких пациентов). У некоторых пациентов одновременный прием пентоксифиллина и теофиллина может привести к увеличению уровня теофиллина в крови и усилению побочного действия теофиллина.

Передозировка

Симптомы: слабость, головокружение, снижение АД , ощущение приливов, сонливость или возбуждение, нарушение сознания, судороги.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, противосудорожных препаратов, поддержание жизненно важных функций.

Пути введения

Внутрь, в/в , в/а , в/м .

Меры предосторожности вещества Пентоксифиллин

Лечение следует проводить под контролем АД .

У больных сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства, назначение больших доз может вызвать выраженную гипогликемию (требуется коррекция дозы).

При назначении одновременно с антикоагулянтами необходимо тщательно следить за показателями свертывающей системы крови.

У пациентов, недавно перенесших оперативное вмешательство, необходим систематический контроль уровня гемоглобина и гематокрита.

Вводимая доза должна быть уменьшена у больных с низким и нестабильным АД .

У пожилых людей может потребоваться уменьшение дозы (повышение биодоступности и снижение скорости выведения).

Курение может снижать терапевтическую эффективность препарата.

Совместимость раствора пентоксифиллина с инфузионным раствором следует проверять в каждом конкретном случае. При проведении в/в инфузий больной должен находиться в положении лежа.

Фармакологическое действие

Средство, улучшающее микроциркуляцию, ангиопротектор, производное диметилксантина. Пентоксифиллин уменьшает вязкость крови, вызывает дезагрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов (за счет воздействия на патологически измененную деформируемость эритроцитов), улучшает микроциркуляцию и увеличивает концентрацию кислорода в тканях. Повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах и АТФ в эритроцитах с одновременным насыщением энергетического потенциала, что в свою очередь приводит к вазодилатации, снижению ОПСС, возрастанию ударного объема крови и минутного объема крови без значительного изменения ЧСС.

Расширяя коронарные артерии, увеличивает доставку кислорода к миокарду, расширяя сосуды легких, улучшает оксигенацию крови. Повышает тонус дыхательной мускулатуры (межреберных мышц и диафрагмы).

В/в введение, наряду с указанным выше действием, приводит к усилению коллатерального кровообращения, увеличению объема протекающей крови через единицу сечения.

Повышает концентрацию АТФ в головном мозге, благоприятно влияет на биоэлектрическую деятельность ЦНС. Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровоснабжения.

При окклюзионном поражении периферических артерий (перемежающейся хромоте) приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог икроножных мышц и болей в покое.

Фармакокинетика

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Отмечается незначительный метаболизм при "первом прохождении" через печень. Связывается с мембранами эритроцитов. Подвергается биотрансформации сначала в эритроцитах, затем в печени. Некоторые метаболиты являются активными. T 1/2 из плазмы неизмененного вещества составляет 0.4-0.8 ч, метаболитов - 1-1.6 ч. Через 24 ч большая часть дозы выводится с мочой в виде метаболитов, меньшая часть (около 4%) - через кишечник.

Выведение пентоксифиллина уменьшается у пациентов пожилого возраста и при заболеваниях печени.

Показания активных веществ препарата ПЕНТОКСИФИЛЛИН

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
F07	Расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга
H34	Окклюзии сосудов сетчатки
H35.0	Фоновая ретинопатия и ретинальные сосудистые изменения
H81	Нарушения вестибулярной функции
H93.0	Дегенеративные и сосудистые болезни уха
I20	Стенокардия [грудная жаба]
I21	Острый инфаркт миокарда
I63	Инфаркт мозга
I67.2	Церебральный атеросклероз
I69	Последствия цереброваскулярных болезней
I73.0	Синдром Рейно
I73.1	Облитерирующий тромбангиит [болезнь Бергера]
I73.9	Болезнь периферических сосудов неуточненная (перемежающаяся хромота)
I79.2	Периферическая ангиопатия при болезнях, классифицированных в других рубриках (в т.ч. диабетическая ангиопатия)
J43	Эмфизема
J44	Другая хроническая обструктивная легочная болезнь
J45	Астма
N48.4	Импотенция органического происхождения

Режим дозирования

Побочное действие

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; тревожность, нарушения сна, судороги.

Дерматологические реакции: гиперемия кожи лица, "приливы" крови к коже лица и верхней части грудной клетки, отеки, повышенная ломкость ногтей.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, атония кишечника, обострение холецистита, холестатический гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, скотома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, кардиалгия, прогрессирование стенокардии, снижение АД.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны свертывающей системы крови: гипофибриногенемия, кровотечения из сосудов кожи, слизистых оболочек, желудка, кишечника.

Аллергические реакции: зуд, гиперемия кожи, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Противопоказания к применению

Острый инфаркт миокарда, порфирия, массивное кровотечение, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, беременность, период лактации. Для в/в введения (дополнительно) - аритмии, выраженный атеросклероз коронарных или мозговых артерий, неконтролируемая артериальная гипотензия.

Повышенная чувствительность к пентоксифиллину и другим производным ксантина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований безопасности применения пентоксифиллина при беременности не проведено.

Пентоксифиллин и его метаболиты выделяются с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение при нарушениях функции печени

При тяжелых нарушениях функции печени требуется коррекция режима дозирования пентоксифиллина.

Применение при нарушениях функции почек

При нарушениях функции почек требуется коррекция режима дозирования пентоксифиллина.

Применение у детей

C осторожностью применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Особые указания

C осторожностью применять при лабильности АД (склонность к артериальной гипотензии), хронической сердечной недостаточности, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (для приема внутрь), после недавно перенесенных оперативных вмешательств, при печеночной и/или почечной недостаточности, у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

При нарушениях функции почек или тяжелых нарушениях функции печени требуется коррекция режима дозирования пентоксифиллина.

В период лечения следует контролировать уровень АД.

При одновременном применении с антигипертензивными средствами, инсулином, пероральными гипогликемическими препаратами может потребоваться уменьшение дозы пентоксифиллина.

При одновременном применении с антикоагулянтами следует тщательно контролировать показатели свертывания крови.

Лекарственное взаимодействие

Пентоксифиллин может потенцировать действие антигипертензивных препаратов.

На фоне парентерального применения пентоксифиллина в высоких дозах возможно усиление гипогликемического действия инсулина у пациентов с сахарным диабетом.

При одновременном применении с кеторолаком возможно повышение риска развития кровотечений и/или увеличение протромбинового времени; с мелоксикамом - повышение риска развития кровотечений; с симпатолитиками, ганглиоблокаторами и вазодилататорами - возможно понижение АД; с гепарином, фибринолитическими препаратами - усиление противосвертывающего действия.

Циметидин значительно увеличивает концентрацию пентоксифиллина в плазме крови, в связи с этим при одновременном применении может повышаться вероятность развития побочных эффектов.

Пентоксифиллин и кортикостероиды в лечении тяжелого алкогольного гепатита: открытое рандомизированное сравнительное исследование

Seung Ha Park 1 , Dong Joon Kim 2,* , Young Seok Kim 3 , Hyung Joon Yim 4 , Won Young Tak 5 , Heon Ju Lee6, Joo Hyun Sohn 7 , Ki Tae Yoon 8 , In Hee Kim 9 , Hyoung Su Kim 10 , Soon Ho Um 11 , Soon Koo Baik 12 , June Sung Lee 13 , Ki Tae Suk 2 , Sang Gyune Kim 3 , Sang Jun Suh 4 , Soo Young Park 5 ,Tae Yeob Kim 7 , Jae Young Jang 14 , от имени исследовательской группы по заболеваниям, связанным со злоупотреблением алкоголем при Корейской ассоциации по изучению заболеваний печени

1 Department of Internal Medicine, Inje University Haeundae Paik-Hospita l , Inje University College of Medicine, Busan, Republic of Korea; 2 Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Chuncheon, Republic of Korea; 3 Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University College of Medicine, Bucheon, Republic of Korea; 4 Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Ansan, Republic of Korea; 5 Department of Internal Medicine, Kyungpook National University College of Medicine, Daegu, Republic of Korea; 6 Department of Internal Medicine, Yeungnam University College of Medicine, Daegu, Republic of Korea; 7 Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Guri, Republic of Korea; 8 Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Yangsan, Republic of Korea; 9 Department of Internal Medicine, Chonbuk National University Medical School, Jeonju, Republic of Korea; 10 Department of Internal Medicine, Hallym University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea; 11 Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea; 12 Department of Internal Medicine, Yonsei University Wonju College of Medicine, Wonju, Republic of Korea; 13 Department of Internal Medicine, Inje University College of Medicine, Goyang, Republic of Korea; 14 Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea

См. редакционную статью A. Louvet.

Актуальность и цели. Как кортикостероиды, так и пентоксифиллин уменьшают раннюю смертность при тяжелом алкогольном гепатите (АГ). Однако исследований, напрямую сравнивающих эффективность этих препаратов у таких пациентов, проводилось немного.

Методы. Для участия в этом многоцентровом открытом рандомизированном исследовании сравнительной эффективности мы набрали 121 пациента с тяжелым АГ (оценка по формуле Мэдри ³ 32). Участники получали либо пентоксифиллин в дозе 400 мг 3 раза в сутки (62 человека), либо преднизолон в дозе 40 мг/сут (59 человек). Основной целью было подтвердить не меньшую эффективность пентоксифиллина по сравнению с преднизолоном в отношении 1-месячной выживаемости.

Результаты. 1-месячная выживаемость пациентов, получавших пентоксифиллин, составила 75,8 % (15 умерших) по сравнению с 88,1 % (7 умерших) в группе принимавших преднизолон. Различие между группами составило 12,3 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] –4,2 ¼ +28,7 %; p = 0,08). ДИ для наблюдаемого различия превышал предустановленные границы не меньшей эффективности (¼ 15 %) и включал 0. Выживаемость в течение 6 мес. в группах пентоксифиллина и преднизолона отличалась незначительно (64,5 vs 72,9 %; p = 0,23). К концу 1-й недели лечения эффективность в группе преднизолона по оценке в модели Лилля была существенно ниже (n = 58), чем в группе пентоксифиллина (n = 59): 0,35 vs 0,50 (p = 0,012). Частота осложнений гепатита, включая гепаторенальный синдром и нежелательные явления, такие как инфекции и желудочно-кишечное кровотечение, в сравниваемых группах была сходной.

Выводы. Полученные данные показывают, что эффективность пентоксифиллина статистически неэквивалентна эффективности преднизолона, что поддерживает выбор преднизолона как предпочтительного препарата при лечении тяжелого АГ.

Полный контент только для зарегистрированных пользователей сайта. Если Вы уже являетесь пользователем, пожалуйста, войдите в систему.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: цирроз печени, гепатит С, Гептор, адеметионин

Алкогольная болезнь печени (АБП) является серьезной клинической проблемой, поскольку печень – один из основных органов-мишеней, поражаемых при злоупотреблении алкоголем. Заболеваемость и летальность вследствие алкогольных поражений печени остаются на высоком уровне в течение многих лет не только в России, но и за рубежом [1, 2]. Распространенность циррозов печени (ЦП) алкогольной этиологии среди всех форм ЦП оценить так же трудно, как и дифференцировать смертность от алкогольного и неалкогольного цирроза печени. Как правило, врач, устанавливающий причину летального исхода, не упоминает об алкоголе в свидетельстве о смерти [3]. Именно поэтому необходимы дальнейшие крупные эпидемиологические исследования распространенности АБП в популяции.

По данным отделения гепатологии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Московского клинического научно-практического центра (ЦНИИГ МКНЦ) Департамента здравоохранения г. Москвы, из 953 больных, находившихся на стационарном лечении, у 584 (61%) пациентов диагностированы различные формы АБП, причем у 385 (66%) из них ЦП алкогольной этиологии. Кроме того, у 105 (17,9%) пациентов отмечался сочетанный вирусно-алкогольный генез ЦП (рис. 1 и 2).

Одним из основных терапевтических мероприятий в лечении алкогольного ЦП и залогом повышения выживаемости данной категории пациентов является соблюдение ими режима полного отказа от алкоголя, что с учетом современных подходов требует координированных усилий гепатологов, гастроэнтерологов, врачей общей практики, с одной стороны, и наркологов – с другой. Если пациент не способен отказаться от алкоголя, с целью фармакокоррекции данного состояния врач может выбрать один из трех лекарственных препаратов с доказанной эффективностью – дисульфирам, налтрексон и акампросат. Последний в нашей стране не зарегистрирован. Пациенту рекомендуется предварительно пройти детоксикацию. Указанные препараты используются в комбинации с психосоциальной терапией для предотвращения рецидивов, то есть для сохранения полной трезвости. Однако в реальной клинической практике добиться стойкой абстиненции удается далеко не всегда. К тому же, как показывает практика, рецидив алкоголизации в течение первого года развивается в 67–81% случаев [4].

В то же время ряд экспертов указывают, что не все пациенты, принимающие алкоголь, настроены на полное воздержание от его употребления. Показано, что среди пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом, 44–46% способны сократить употребление алкоголя до умеренного, но не готовы полностью отказаться от него [5, 6].

В настоящее время доказано, что ущерб от алкоголя (низкий, средний, высокий, чрезвычайно высокий) зависит от принимаемой суточной дозы алкоголя (Международное руководство Всемирной организации здравоохранения по мониторингу употребления алкоголя и связанного ущерба, 2000).

Данные факты послужили теоретической основой для смены парадигмы терапии алкогольной зависимости: вместо подхода, предполагающего полное воздержание от алкоголя, активно внедряется концепция уменьшения его употребления как цели терапевтического воздействия. В связи с этим одним из перспективных направлений считаются профилактические мероприятия по снижению алкогольной зависимости. В Европе внедряется в практику врачей разных специальностей инновационный подход, предусматривающий постепенное сокращение употребления алкогольных напитков при активном самоконтроле пациента. Это предполагает применение фармакоагентов, среди которых достаточно хорошей доказательной базой обладает налмефен (Селинкро) – антагонист мю- и дельта- и парциальный агонист каппа-опиоидных рецепторов. Эффективность и безопасность налмефена продемонстрирована в трех пилотных исследованиях почти у 2000 пациентов из 19 стран Европы [7–9]. Показано, что данный подход способен привести к сокращению употребления алкоголя на 60% после шести месяцев терапии. Внедрение в практику российских врачей такого подхода может значительно улучшить общую ситуацию.

В последнее время помимо различных фармакологических агентов, направленных на уменьшение степени алкогольной зависимости, в клинической практике рекомендуется применять так называемые краткосрочные вмешательства [10], проводимые в форме мотивационного интервью. Цель вмешательств – в доступной форме повысить осведомленность пациента о потенциальных проблемах и последствиях употребления алкоголя. Тем не менее, если пациент с ЦП возобновляет и продолжает прием алкоголя, наиболее вероятным представляется развитие у него алкогольного гепатита.

Для оценки степени тяжести алкогольного гепатита сегодня используются прогностические шкалы или индексы. Дискриминантная функция Мэддрея (The modified Maddrey's discriminant function – MDF) – это индекс, который используется в первую очередь. При тяжелых формах алкогольного гепатита его значение превышает 32. Без лечения выживаемость в течение месяца у больных с указанным значением индекса составляет от 50 до 65% [11, 12].

Кроме того, используются шкалы MELD (Model for End-stage Liver Disease – модель конечной стадии заболевания печени), GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score – шкала алкогольного гепатита Глазго), ABIC (от Age, Bilirubin, INR, Creatinin – возраст, билирубин (общий), International Normalized Ratio (международное нормализованное отношение – МНО), креатинин).

О тяжелой форме алкогольного гепатита свидетельствуют показатели прогностических индексов:

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Огурцов П.П., Мазурчик Н.В., Тарасова О.И., Моисеев В.С., Мерилашвили Т.Ш.

Клиническая манифестация алкогольного гепатита является серьезным и неблагоприятным признаком прогрессирования алкогольной болезни печени. Терапия острого алкогольного гепатита в настоящее время ограничивается симптоматической терапией. Проведен анализ эффективности терапии пентоксифиллином острого алкогольного гепатита тяжелого течения. Выявлено, что применение пентоксифиллина улучшает кратковременную выживаемость пациентов с тяжелым течением острого алкогольного гепатита, достоверно снижает частоту развития и смертность от гепаторенального синдрома.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Огурцов П.П., Мазурчик Н.В., Тарасова О.И., Моисеев В.С., Мерилашвили Т.Ш.

EFFECTS OF PENTOXIFYLLINE ON SEVER ACUTE ALCOHOLIC HEPATITIS

Clinical manifestation of alcoholic hepatitis is a serious sing of alcoholic liver disease progression. Therapy of acute alcoholic hepatitis is reduced by symptomatic therapy. The analysis of pentoxifylline therapy in case of acute alcoholic hepatitis was performed. It was found out that pentoxifylline therapy improves short term survival in patients with sever acute alcoholic hepatitis, significant reduces blood creatinine and decreases in the risk of developing hepatorenal syndrome.

ЭФФЕКТЫ ПЕНТОКСИФИЛЛИНА ПРИ ОСТРОМ АЛКОГОЛЬНОМ ГЕПАТИТЕ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ

П.П. Огурцов, Н.В. Мазурчик, О.И. Тарасова, В.С. Моисеев

Кафедра факультетской терапии

Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Москва, Россия, 117198

Т.Ш. Мирилашвили, Т.Б. Дмитрова

Городская клиническая больница № 64

ул. Вавилова, 61, Москва, Россия, 117292

Клиническая манифестация алкогольного гепатита является серьезным и неблагоприятным признаком прогрессирования алкогольной болезни печени. Терапия острого алкогольного гепатита в настоящее время ограничивается симптоматической терапией. Проведен анализ эффективности терапии пентоксифиллином острого алкогольного гепатита тяжелого течения. Выявлено, что применение пентоксифиллина улучшает кратковременную выживаемость пациентов с тяжелым течением острого алкогольного гепатита, достоверно снижает частоту развития и смертность от гепаторенального синдрома.

Для оценки прогноза и тяжести течения алкогольного гепатита учитывают изменения протромбинового времени и сывороточного билирубина. Как ключевые показатели они использованы в расчете модифицированной дискриминантной функции (индекс Маддрея), которая рассчитывается по формуле 4,6 х (протромби-новое время пациента — протромбиновое время в контроле(сек) + билирубин сыворотки (мкмол/л) /17.

Было вычислено, что при значении ДФ > 32 риск летального исхода составляет более 50% в короткие сроки (в течение 30 дней) [2]. У пациентов с ОАГ, как правило, имеет место гепатомегалия, желтуха, анорексия, субфебрильная лихорадка, коа-гулопатия, энцефалопатия. Примерно у половины пациентов развивается асцит. Угрожающими жизни клиническими признаками ОАГ являются развитие гепато-ренального синдрома (ГРС) и кровотечение (частота возникновения каждого со-

ставляет до 10-16%). Смертность при развитии последних осложнений достигает 80-90% [3].

Основополагающим механизмом повреждения клеток при алкогольном гепатите считается активация клеточных и гуморальных иммунных реакций. ОАГ сопровождается цитокиновым ответом с гиперпродукцией провоспалительных цитоки-нов [4; 5]. Одним из первых цитокинов, повышение продукции которого при ОАГ было показано in vitro, был фактор некроза опухолей (ФНО) [5]. В ряде работ было выявлено, что у пациентов с ОАГ уровень ФНО сыворотки крови увеличен и коррелирует со смертностью [6; 7]. Помимо ФНО, при алкогольном гепатите также было отмечено повышение уровня других цитокинов, таких как IL-6 и IL-8, причем их уровни коррелировали с маркерами острофазного ответа, функции печени и клинического исхода [5; 8].

Терапия ОАГ остается спорным вопросом. Единственным доказанным методом, улучшающим исход ОАГ, является абстиненция и полноценное питание. Поскольку в патогенезе воспаления печени предполагается ведущая роль иммунной системы, широко обсуждается целесообразность применения кортикостероидов. Некоторые исследователи считают, что стероидные препараты уменьшают смертность и замедляют прогрессирование фиброза [9; 10]. Однако данные крупнейших метаанализов по влиянию кортикостероидов на краткосрочную выживаемость оказались противоречивыми [10; 11; 12].

В пилотном исследовании было выявлено снижение частоты возникновения гепаторенального синдрома с тенденцией к улучшению выживаемости пациентов, леченных пентоксифиллином [14].

Первое рандомизированное исследование пентоксифиллина было проведено в США с 1992 по 1997 г. [15]. Оказалось, что применение пентоксифиллина улучшает 28-дневную выживаемость у лиц с тяжелым алкогольным гепатитом благодаря снижению риска возникновения гепаторенального синдрома (50% vs 91,7%, р=0,009). Уровень ФНО-а коррелировал с уровнем креатинина сыворотки при рандомизации и в течение госпитального курса, что предполагало роль ФНО-а в патогенезе нарушения функции почек, однако у пациентов, леченных пентоксифиллином, не было выявлено значимого снижения уровня ФНО-а по сравнению с контролем.

Второе рандомизированное исследование пентоксифиллина начато в США в 2005 году. Данные о ходе этого исследования пока недоступны.

Таким образом, эффекты терапии пентоксифиллином остаются не изученными. Целью нашего исследования являлось изучение эффективности терапии пентоксифиллином при ОАГ тяжелого течения.

Материалы и методы исследования. В исследование включались пациенты с диагнозом ОАГ тяжелого течения, оцененного по индексу Маддрея (более 32), находившиеся на стационарном лечении на клинической базе кафедры РУДН (ГКБ № 64 г. Москвы).

Диагноз ОАГ ставился на основании данных анамнеза (злоупотребление алкоголем, быстрое нарастание симптомов после алкогольного эксцесса), клинической картины (объективные и лабораторные признаки хронической алкогольной интоксикации), совокупности наличия следующих симптомов: лихорадки, гепатомега-лии, лейкоцитоза, увеличении С-РБ, желтухи, анорексии, асцита.

Из исследования исключались пациенты, употребляющие наркотики, с поражением печени неалкогольной этиологии, с декомпенсированными сердечнососудистыми заболеваниями.

Включение в исследование проводилось в течение 4-6 дней от поступления в стационар. Для анализа выбраны лабораторные показатели с интервалом в 1 и 2 недели от момента включения. Средняя длительность наблюдения, в том числе выживших пациентов, — 20±9 дней. Критериями развития ГРС считали удвоение креатинина за время стационарного пребывания.

Терапия. Все пациенты придерживались строгой абстиненции, получали симптоматическую терапию, включавшую адекватное питание, мочегонные, витамины группы К, антибиотикотерапию, лактулозу, анаприллин. В случае стойкой гипотонии, олиго- или анурии, нарастании креатинина пациенты получали постоянную дозируемую инфузию допамина 3-5 мкг/кг/мин. Для коррекции неврологических осложнений хронической алкогольной интоксикации назначались препараты витаминов группы В. Также большинство пациентов с отечно-асцитическим синдромом и наличием гипоальбуминемии получали инфузии 10% раствора альбумина и свежезамороженной плазмы.

Исследуемую группу составил 41 пациент; все получали в дополнение к симптоматической терапии пентоксифиллин в дозе 400-600 мг внутривенно в течение 10-14 дней, максимально — 24 дня. Группу контроля составили 73 пациента, получавших только симптоматическую терапию.

Возраст (лет) 47,3±10,2 49,1±12,4 0,26

Индекс Маддрея 61,4±24,2 62,6±24,7 0,81

Дни госпитализации 21,6±9,8 19,7±7,8 0,27

Лихорадка 10 (24%) 23 (32%) 0,57

Асцит 14 (34%) 35 (48%) 0,12

Основные лабораторные показатели двух групп отображены в табл. 2. При включении в исследование группы сравнения статистически достоверно не отличались по уровню лейкоцитов, гемоглобина, креатинина, гликемии, общего белка, альбумина, холинэстеразы. Однако в группе терапии пентоксифиллином лабораторные показатели холестаза и цитолиза статистически достоверно были выше, чем в группе контроля. Показатели синтетической функции были ниже в группе контроля, статистически достоверно отличался протромбиновый индекс, разница альбумина и холинэстеразы не являлась значимой.

Основные клинико-лабораторные показатели группы терапии пентоксифиллином и группы контроля

Показатель Группа пентоксифиллина Группа контроля P

Лейкоциты (х109/л) 13,3±6,9 12,9±7,3 0,75

Гемоглобин (г/л) 116,4±21,0 106,5±30,3 0,07

АСТ (ед/л) 221,4±162,5 138,6±85,6 0,0005

АЛТ (ед/л) 130,3±136,5 60,7±58,1 0,0003

ЩФ (ед/л) 1472,5±1700,3 694,2±555,9 0,00089

ГГТ (ед/л) 1062,9±919,9 523,1±639,3 0,00078

Креатинин (мкмоль/л) 97,5±85,8 95,3±55,4 0,86

Об.билирубин (мкмоль/л) 307,4±254,0 166,4±152,6 0,00032

Холестерин (ммоль/л) 7,3±5,8 4,2±2,9 0,00034

Глюкоза (ммоль/л) 5,8±1,3 6,3±1,9 0,26

Об.белок (г/л) 70,8±9,1 70,9±9,6 0,95

Альбумин (г/л) 28,6±9,1 25,7±9,2 0,11

Протромбиновый индекс 57,9±21,4 47,4±15,1 0,006

Холинэстераза (ед/л) 3639,3±1933,1 3101,9±2031,6 0,20

При анализе лабораторных показателей не было выявлено достоверных изменений в динамике лейкоцитов и билирубина. Так, в группе дополнительной терапии пентоксифиллином отмечался рост лейкоцитов в среднем на 0,8 • 109/л в первую неделю терапии, в то время как в группе контроля отмечалось снижение в среднем на 1,9 • 109/л (р=0,12). На второй неделе терапии у пациентов обеих групп наблюдалось снижение лейкоцитов. В группе пентоксифиллина оно составило в среднем 0,06 • 109/л, в группе контроля 2,4 • 109/л.

В динамике АСТ и ГГТ отмечалась достоверная разница в группах. АСТ и ГГТ снижались в обеих группах: в группе пентоксифиллина — в среднем на 88,4 ед/л и 558,2 ед/л, в группе контроля — на 36,9 ед/л и 286,8 ед/л соответственно (р=0,04 и 0,01 соответственно).

Достоверных различий в динамике уровня билирубина не отмечалось ни в группе контроля, ни в группе терапии пентоксифиллином как на первой, так и на второй неделе терапии. В обеих группах уровень билирубина снижался: в группе пентоксифиллина в первую неделю в среднем на 70,6 мкмоль/л и на 116,9 мкмоль/л на второй неделе, в контрольной группе — на 42,4 мкмоль/л и 55,2 мкмоль/л на первой и второй неделе соответственно (р=0,36 и 0,08). Интересной оказалась динамика изменений креатинина. Если в конце первой недели терапии в группе пентоксифиллина отмечался рост креатинина в среднем на 2,7 мкмоль/л, а в контрольной группе снижение на 1,4 мкмоль/л, но при этом изменения в группах не являлись статистически значимыми (р=0,84), то на 14-й день терапии пентоксифилли-ном отмечалось статистически достоверное снижение креатинина в среднем на

39,3 мкмоль/л, по сравнению с группой контроля, где отмечался рост креатинина в среднем на 99 мкмоль/л (р=0,0007). Динамика уровня креатинина представлена на рис. 1.

170 " 160 " 150 " 140 130 120 110 100 90 80 70

р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

[10] Mathurin P., Mendenhall C., Carithers R. et al. Corticosteroids decrease short-term mortality in patients with severe alcoholic hepatitis: individual data meta-analysis of the last three randomized placebo controlled double-blind trials // Hepatology. — 2002. — № 36. — 480-487.

[11] Christensen E., Gluud C. Glucocorticoids are ineffective in alcoholic hepatitis: A metaanalysis adjusting for confounding variables // Gut. — 1995. — № 37. — P. 113-118.

[12] Imperiale T., McCullough A. Do corticosteroids reduce mortality from alcoholic hepatitis? // Ann. Intern. Med. — 1990. — № 113. — P. 299-307.

[13] Strieter R., Remick D., Ward P. et al. Cellular and molecular regulation of tumor necrosis factor-alpha production by pentoxifylline // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1988. — № 155. — 1230-1236.

[14] McHutchison J.G., Runyon B.A., Draguesku J.O. et al. Pentoxifylline may prevent renal impairment (hepatorenal syndrome) in severe acute alcoholic hepatitis // Hepatology. — 1991.

[15] Akriviadis E., Botla R., Briggs W. et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind placebo-controlled trial // Gastroenterology. — 2000. — № 119. — P. 1637-1648.

EFFECTS OF PENTOXIFYLLINE ON SEVER ACUTE ALCOHOLIC HEPATITIS

P.P. Ogurtsov, O.I. Tarasova, N.V. Masurtchik, V.S. Moiseev

Department of Faculty Therapy Peoples' Friendship University of Russia

Miklukho-Maklaya st., 8, Moscow, Russia, 117198

T.Sh. Mirilashvili, T.B. Dmitrova

Clinical Hospital № 64

Vavilova st., 61, Moscow, Russia, 117292

Clinical manifestation of alcoholic hepatitis is a serious sing of alcoholic liver disease progression. Therapy of acute alcoholic hepatitis is reduced by symptomatic therapy. The analysis of pentoxifylline therapy in case of acute alcoholic hepatitis was performed. It was found out that pentoxifylline therapy improves short term survival in patients with sever acute alcoholic hepatitis, significant reduces blood creatinine and decreases in the risk of developing hepatorenal syndrome.