Обзор литературы по теме вирусы

Аннотация научной статьи по ветеринарным наукам, автор научной работы — Ю. С. Исмаилова, А. Р. Мустафина, А. Н. Бекишева

Различные подтипы вируса гриппа А являлись возбудителями многих пандемий . Возникновение пандемических штаммов вируса может быть обусловлено перекрестным инфицированием вследствие тесного контакта между человеком и животными, а также птицами. Пандемический штамм может возникнуть в результате генетической реассортации между вирусами гриппа человека и птиц в организме свиней, так как последние одинаково чувствительны как к вирусам гриппа человека, так и к вирусам птиц.

Похожие темы научных работ по ветеринарным наукам , автор научной работы — Ю. С. Исмаилова, А. Р. Мустафина, А. Н. Бекишева

INFLUENZA VIRUS OF A TYPE IN THE NATURE POPULATIONS

Various subtypes of A type influenza virus are inducers of many pandemics . The occurrence of pandemic strains of the virus can be stipulated by cross infection because of the close contact between humans and animals, and also birds. The pandemic strain of the virus may occur as the result of the genetic cross movement of genes between human influenza virus and that one of birds in the organism of a swine, since they are equally sensitive both to the human influenza viruses and to the viruses of birds.

ВИРУС ГРИППА А В ПРИРОДНЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Ю.С. Исмаилова, А.Р.Мустафина, А.Н. Бекишева Казахский Национальный медицинский университет им.С.Д. Асфендиярова

Различные подтипы вируса гриппа А являлись возбудителями многих пандемий. Возникновение пандемических штаммов вируса может быть обусловлено перекрестным инфицированием вследствие тесного контакта между человеком и животными, а также птицами. Пандемический штамм может возникнуть в результате генетической реассортации между вирусами гриппа человека и птиц в организме свиней, так как последние одинаково чувствительны как к вирусам гриппа человека, так и к вирусам птиц.

Ключевые слова подтипы вируса гриппа А, резервуары вируса, промежуточный хозяин, реассортация, пандемии.

INFLUENZA VIRUS OF A TYPE IN THE NATURE POPULATIONS

Y.S. Ismailova., A.R.Mustafina. A.N. Bekisheva Abstract Various subtypes of A type influenza virus are inducers of many pandemics. The occurrence of pandemic strains of the virus can be stipulated by cross infection because of the close contact between humans and animals, and also birds. The pandemic strain of the virus may occur as the result of the genetic cross movement of genes between human influenza virus and that one of birds in the organism of a swine, since they are equally sensitive both to the human influenza viruses and to the viruses of birds. Keywords: subtypes of A type influenza virus, reservoir of virus, intermediate host, pandemics

А ТОБЫНДАГЫ ГРИПП ВИРУСЫНЫН табиги ПОПУЛЯЦИЯДАГЫ ОРНЫ

Ю.С. Исмаилова., А.Р.Мустафина, А.Н.Бекишева Ty^h Гриппт ^оздыратын А вирусыньщ эртYрлi подтип^ кептеген пандемияларды| себет^ болды. Вирусты| жа|а пандемиялыщ штаммдары адамдар мен жануарларды|, ттт ^устардыщ бiр-бiрiне жугуы ар^ылы пайда болуы мYмкiн. Пандемиялыщ штамм адам жэне ^устар грипш ^оздыратын вирус тYрлер¡н¡l^ гендк реассортациясы пайда болып, шош^алар организмiне де етуi мYмкiн, себебi олар адам гриппшщ вирусына да, ^устар гриппшщ вирусына да бiрдей сезiмтал. ТYйiндi сездер: А тобындагы грипп вирусыны| субтиптерi, вирус резервуарлары, аралыщ ^ожайындар, реассортация, пандемиялар.

Печально знаменита пандемия гриппа 1918 г ("Spanish"), во время которой в 1918-1919 гг заболеваемость составила 500 млн. человек и погибло 40 млн. [1]. Из литературных данных следует, что каждый из пандемических вариантов вируса гриппа А впервые появлялся в Китае.

Наличие в Китайских провинциях тесного контакта между человеком и животными, а также птицами (утки, свиньи) может способствовать перекрестному инфицированию, что предрасполагает к генерации пандемических штамов [2]. Трансмиссия птичьего вируса H5N1 человеку и локальная вспышка гриппа, индуцированная этим возбудителем в Гонконге в 1997 г, когда из 18-ти инфицированных погибло 6 человек, продемонстрировала возможность прямой передачи вируса гриппа А от птиц человеку, одинаково вирулентного и для птиц и для человека [3,4]. Казахстан расположен на пути миграции птиц из Китая в Евразию через Джунгарские ворота: озера Алаколь, Сасыкколь, а также вдоль реки Черный Иртыш, озер Зайсан, Маркаколь, реки Или, водохранилища Капчагай, озера Балхаш, что предполагает возможную передачу в этих регионах вируса гриппа от птиц к свиньям, а от свиней к человеку.

Известно, что природным резервуаром вирусов гриппа А являются водоплавающие птицы, в них сохраняются все 15 подтипов гемаглютинина и 9 подтипов нейраминидазы вируса гриппа А. У диких водоплавающих птиц вирусы гриппа реплицируются преимущественно в клетках, выстилающих слизистую оболочку кишечника, не вызывая признаков заболевания, при этом вирус выделяется в больших количествах с экскрементами. Пандемии у людей вызывали подтипы H1N1, H2N2, H3N2.[5,6] Происхождение подтипов H2N2, H3N2 по данным авторов ассоциируется с генетической реассортацией между вирусами человека и птиц, а пандемический подтип H1N1, вероятно, мог возникнуть вследствие реассортации между вирусами гриппа человека и свиньи[7]. Считается, что промежуточным хозяином являются свиньи, так как эти животные могут служить хозяином для инфекции как птичьей, так и человека [8]. Молекулярно-биологические исследования выявили, что свиньи имеют рецепторы и для птичьего вируса гриппа, и для вируса гриппа человека. Особенно четко прослежена роль этих животных в межвидовой трансмиссии вируса гриппа А, подтипа H1N1.

Согласно результатам серологических и генетических исследований, вирусы, отнесенные к американской группе, по антигенной структуре более сходны со штаммом A/NJ/8/76, тогда как остальные вирусы, отнесенные к европейской группе, имели антигенную структуру, сходную с вирусами гриппа птиц [13]. По мнению Brown, свиньи являются основным резервуаром для вирусов гриппа типа А: H1N1 и H3N2. В начале 90-х годов в Японии от свиней был выделен штамм вируса гриппа типа А с необычным сочетанием поверхностных антигенов - H1N2. Молекулярно-биологический анализ показал, что вирус обладает нейраминидазой N2 человеческого вируса гриппа, а 7 других генных сегментов принадлежат классическому H1N1 вирусу гриппа свиней, который впервые выделили в Японии у свиней в 1980 г [14]. Вирусы гриппа H1N2 от свиньи были выделены также в Казахстане, Франции, Бельгии и США, что свидетельствует о повсеместном явлении реассортации вирусов гриппа H1N1 и H3N2 в организме свиней.

практике выращивания свиней, предусматривающие отделение свиней от человека и, особенно, от водоплавающих птиц [15].

Особое значение имеет акватория Каспийского моря как одного из путей миграции перелетных птиц, являющихся носителями всех известных сероподтипов вируса гриппа А. В Северо-Восточном Каспии насчитывается около 278 видов птиц и территорию Каспия пересекают важные миграционные маршруты миллионов птиц, пролетающих здесь каждый год. Это обусловливает необходимость учитывать роль птиц как природного резервуара ортомиксовирусов. Считалось, что вирусы гриппа птиц не патогенны для людей и при заражении вызывают у них быстро проходящие симптомы конъюнктивита, легкое недомогание и иногда-слабо выраженный респираторный синдром. Но это положение было опровергнуто в 1997 г, когда вирус гриппа А (H5N1) вызвал чрезвычайно тяжелые формы заболевания среди людей в Гонконге, которые в трети случаев закончились летально.

1. Oxford J.S. Influenza A pandemics of the 20th century with special reference to 1918: virology, pathology and epidemiology // Rev. Med. Virol. 2000 Mar-Apr; 10(2): 11933.

2. Guan Y, Shortridge K.F., Krauss S.e.a. Emerge of avian H1N1 viruses in pigs in China // J Virol 1996; 70: 8041-46

3. Suarez D.L., Perdue M.L., Cox N.e.a. Comparisons of highly virulent H5N1 influenza A viruses isolated from humans and chickens from Hong Kong // J Virol 1998, 72(8): 6678-6688

4. Subbarao K., Klimov A., Katz J.e.a. Characterization of an avian influenza A (H5N1) isolated from a child with fatal respiratory illness // Science 1998.-279: 393-396

5. Wright S.M., Kawaoka Y., Sharp G.B.,e.a. Interspecies transmission and reassortment of influenza Aviruses in pigs and turkeys in United States // Arm J Epidemiol.-1992; 136: 448-97

6. Blinov V.M., Kiselev O.I., An analyses of the potential areas of recombination in the hemmaglutinin genes of animal influenza viruses in relation to their adaptation to a new host-man // Vopr. Virusol.-1993.- Vol.38, No 6.-P. 263268

7. Kida H, Ito T., Yasuda J,e.a. Potential for transmission of avian influenza viruses to pigs//J Gen Virol 1994; 74: 2183 - 88.1994.

8. Webster R.G., the importance of animal influenza for human disease // J. Vac.-2002.- Vol.20, No 2. - P.16-20.

9. Hiromoto Y, Yamazaki Y, Fukushima T.,e.a. Evolutionary characterization of the six internal genes of H5N1 human influenza A virus // J Gen Virol. - 2000; 81: 1293-1303.

10. Dowdle WR Influenza A virus recycling revisited. Bull World Health Organ 1999; 77(10): 820-8

11. Kaplan M.M., Webster R.G. The epidemiology of influenza // Sci Am 1977; 237: 88-105.

12. Чувакова З.К., Ровнова З.И., Исаева Е.И., и др. Вирусологический и серологический анализ циркуляции вируса гриппа А (H1N1) подобного сероварианту А (HSW1N1), В 1984-1985 гг в Алма-Ате //

WypH.MMKpo6no.n., эп^l1qем^lо.п. u MMMyHo6Mo.n-1986, №10.-C.30-36

13. Brown I.H., Ludwig S., Olsen C.W. et.al. Antigenic and genetic analyses of H1N1 influenza A viruses from European pigs // J.Gen.Virol.-1997.-Vol.78.- P.553-562.

14. Ito T., Kawaoka Y, Vines A. et.al. Continued circulation of reassortant H1N2 influenza viruses in pigs in Japan // J. Arch. Virol. - 1998.-Vol.143.-P1773-1782.

15. Каверин Н.В., Смирнов Ю.А. межвидовая трансмиссия вирусов гриппа А и проблема пандемий // Вопросы вирусологии.-2003. - №3.- С.4-9.

Полный текст:

В настоящее время рак остается одной из ведущих причин смертности в развитых странах мира. Использование онколитических вирусов (ОВ) является перспективным возможным методом ингибирования опухолевого роста. Несмотря на то, что открытие онколитической функции ряда вирусов произошло еще в прошлом веке, использование ОВ до сих пор не нашло должного признания. Одни из наиболее многообещающих - вирусы семейства Paramyxoviridae, в частности вирус болезни Ньюкасла (ВБН), не являющийся патогенным для человека и обладающий некоторыми эффективными механизмами воздействия на опухолевые клетки и индукции иммунного ответа. Для ВБН характерны селективное инфицирование и распространение вируса в опухолевых клетках, прямой цитопатический эффект, а также косвенная индукция врожденного и адаптивного иммунного ответа хозяина. Однако внутриопухолевое введение ОВ не всегда является возможным и приводит лишь к локальному действию. Существует предположение, что клетки иммунной системы могут использоваться в качестве возможных носителей ОВ для обеспечения временной защиты от факторов иммунной системы организма опухоленосителя. В исследованиях действия ОВ самыми эффективными клеточными носителями среди многочисленных оцениваемых типов иммунных клеток являлись дендритные клетки (ДК). Таким образом, совместное действие ОВ и ДКВ является важным для взаимного потенцирования противоопухолевого эффекта обоих компонентов (вирусного и клеточного); получение таких продуктов представляется целесообразным с целью их дальнейшего клинического применения.

Ситковская Анастасия Олеговна - младший научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 1659-6976, ResearcherlD (WOS): E-7496-2018, Author ID (Scopus): 56381527400

Златник Елена Юрьевна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 4137-7410, Author ID (Scopus): 6603160432

Новикова Инна Арнольдовна - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунофенотипиро-вания опухолей.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 4810-2424, ResearcherID (WOS): E-7710-2018, Author ID (Scopus): 7005153343

Кит Олег Иванович - доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, генеральный директор.

Ростов-на-Дону, 344037, ул. 14-я линия, 63

SPIN-код: 1728-0329, ResearcherID (WOS): U-2241-2017, Author ID (Scopus): 55994103100

1. De Pace N. Sulla scomparsa di un enorme cancro vegetante del collo dell’utero senza cura chirurgica. Ginecologia. 1912; 9: 82-89.

2. Ottolino-Perry K., Diallo J.S., Lichty B.D., Bell J.C., McCart JA. Intelligent design: combination therapy with oncolytic viruses. Mol Ther. 2010; 18 (2): 251-263. doi: 10.1038/mt.2009.283.

3. Fournier P., Schirrmacher V. Oncolytic Newcastle Disease Virus as Cutting Edge between Tumor and Host. Biology (Basel). 2013 Jul 2; 2 (3): 936-75. doi: 10.3390/biology2030936.

4. Alexander D.J. Historical aspects. Newcastle disease. Boston: Kluwer Academic Publishers. 1988: 1-10.

5. Dimitrov K.M., Ramey AM., Qiu X., Bahl J., Afonso C.L. Temporal, geographic, and host distribution of avian paramyxovirus 1 (Newcastle disease virus). Infect Genet Evol. 2016 Apr; 39: 22-34. doi: 10.1016/j.meegid.2016.01.008.

6. Dimitrov K.M., Afonso C.L., Yu Q., Miller PJ. Newcastle disease vaccines A solved problem or a continuous challenge? Vet Microbiol. 2017 Jul; 206: 126-136. doi: 10.1016/j.vetmic.2016.12.019.

7. Schirrmacher V. Immunobiology of Newcastle Disease Virus and Its Use for Prophylactic Vaccination in Poultry and as Adjuvant for Therapeutic Vaccination in Cancer Patients. Int J Mol Sci. 2017 May 20; 18 (5). pii: E1103. doi: 10.3390/ijms18051103.

8. Cassel W.A., Garrett R.E. Newcastle disease virus as an antineoplastic agent. Cancer. 1965; 18: 863-868.

9. Sinkovics J.G., Horvath J.C. Newcastle disease virus (NDV): brief history of its oncolytic strains. J Clin Virol. 2000; 16: 1-15.

10. Csatary L.K. Viruses in the treatment of cancer. Lancet. 1971; 2 (7728): 825.

11. Miller P.J., Koch G. Newcastle disease. Diseases of Poultry. 13th ed. NJ, USA: Wiley-Blackwell; Hoboken. 2013. 89-138.

12. Юрченко К.С., Губанова Н.В., Шестопалова Л.В., Щелка-новМ.Ю., ШестопаловА.М. Онколитические свойства вируса болезни Ньюкасла. Тихоокеанский медицинский журнал. 2015; 3: 14—18.

13. Шестопалова Л.В., Максимова ДА., Красильникова АА., Корчагина К.В., Силко Н.Ю., Шестопалов А.М. Вирусы болезни Ньюкасла как перспективный агент для создания онколитических препаратов. Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2012; 10 (2): 232-242.

14. Tayeb S., Zakay-Rones Z., Panet A. Therapeutic potential of oncolytic Newcastle disease virus: a critical review. Oncolytic Virother. 2015 Mar 27; 4: 49-62. doi: 10.2147/OV.S78600.

15. Zhang S., Sun Y., Chen H., Dai Y., Zhan Y., Yu S., Qiu X., Tan L., Song C., Ding C. Activation of the PKR/eIF2a signaling cascade inhibits replication of Newcastle disease virus. Virol J. 2014 Mar 31; 11: 62. doi: 10.1186/1743-422X-11-62.

16. Каверин Н.В., Львов Д.К., Щелканов М.Ю. Парамиксовирусы (Paramyxoviridae). Руководство по вирусологии. М., 2013. 192-197.

17. Sanchez-FelipeL., VillarE., Munoz-Barroso I. a2-3- and a2-6- N-linked sialic acids allow efficient interaction of Newcastle Disease Virus with target cells. Glycoconj J. 2012 Oct; 29 (7): 539-49. doi: 10.1007/s10719-012-9431-0.

18. Schirrmacher V. Fifty Years of Clinical Application of Newcastle Disease Virus: Time to Celebrate! Biomedicines. 2016 Jul 20; 4 (3). pii: E16. doi: 10.3390/biomedicines4030016.

19. Porotto M., Salah Z., DeVito I., Talekar A., Palmer S.G., Xu R., Wilson I.A., Moscona A. The second receptor binding site of the globular head of the Newcastle disease virus (NDV) hemagglutinin-neuraminidase activates the stalk of multiple paramyxovirus receptor binding proteins to trigger fusion. J Virol. 2012 May; 86 (10): 5730^1. doi: 10.1128/JVI.06793-11.

20. Molouki A., Peeters B. Rescue of recombinant Newcastle disease virus: Current cloning strategies and RNA polymerase provision systems. Arch Virol. 2017 Jan; 162 (1): 1-12. doi: 10.1007/s00705-016-3065-7.

21. Lundstrom K. New frontiers in oncolytic viruses: optimizing and selecting for virus strains with improved efficacy. Biologics. 2018 Feb 9; 12: 43-60. doi: 10.2147/BTT.S140114.

22. Kroemer G., Galuzzi I., Kepp O., Zitvogel I. Immunogenic cell death in cancer therapy. Annu Rev Immunol. 2013; 31: 51-72. doi: 10.1146/annurev-immunol-032712-100008.

23. KomminothP., Roth J., Saremaslani P, Matias-Guiu X., Wolfe H. J., Heitz P. U. Polysialic acid of the neural cell adhesion molecule in the human thyroid: a marker for medullary thyroid carcinoma and primary C-cell hyperplasia. An immunohistochemical study on 79 thyroid lesions. Am J Surg Pathol. 1994 Apr; 18 (4): 399-411.

24. Lu D.Y., Lu T.R., Wu H.Y. Development of Antimetastatic Drugs by Targeting Tumor Sialic Acids. Sci Pharm. 2012 Jul-Sep; 80 (3): 497-508. doi: 10.3797/scipharm.1205-01.

25. Матвеева О.В., Кочиева Г.В., Нетесов С.В., Оникиенко С.Б., Чумаков П.М. Механизмы онколитического действия парамиксовируса сендай. Acta Naturae. 2015; 7 (2(25)): 6-16.

26. CohenM., Elkabets M., PerlmutterM., Porgador A., Voronov E., ApteR.N., LichtensteinR.G. Sialylation of 3-methylcholanthrene-induced fibrosarcoma determines antitumor immune responses during immu-noediting. J Immunol. 2010 Nov 15; 185 (10): 5869-78. doi: 10.4049/jimmunol.1001635.

27. Santry L.A., McAusland T.M., Susta L., Wood G.A., Major Petrik J.J., Bridle B.W., Wootton S.K. Production and Purification of High-Titer Newcastle Disease Virus for Use in Preclinical Mouse Models of Cancer. Mol Ther Methods Clin Dev. 2017 Oct 16; 9: 181-191. doi: 10.1016/j.omtm.2017.10.004.

28. Elankumaran S., Rockemann D., Samal S.K. Newcastle Disease Virus Exerts Oncolysis by both Intrinsic and Extrinsic Caspase-Dependent Pathways of Cell Death. J Virol. 2006 Aug; 80: 7522-7534. doi: 10.1128/JVI.00241-06.

29. Kumar R., Tiwari A.K., Chaturvedi U., Kumar G.R., SahooA.P., Rajmani R.S., Saxena L., Saxena S., Tiwari S., Kumar S. Velogenic Newcastle disease virus as an oncolytic virotherapeutics: In vitro characterization. Appl Biochem Biotechnol. 2012 Aug; 167 (7): 2005-22. doi: 10.1007/s12010-012-9700-1.

30. Elmore S. Apoptosis:A Review of Programmed Cell Death. Toxicologic pathology. 2007; 35 (4): 495-516. doi:10.1080/01926230701320337.

31. ZamarinD., Palese P. Oncolytic Newcastle disease virus for cancer therapy: old challenges and new directions. Future Microbiol. 2012 Mar; 7 (3): 347-67. doi: 10.2217/fmb.12.4.

32. Ch’ng W.C., StanbridgeE.J., Yusoff K., Shafee N. The Oncolytic Activity of Newcastle Disease Virus in Clear Cell Renal Carcinoma Cells in Normoxic and Hypoxic Conditions: The Interplay Between von Hippel-Lindau and Interferon-p Signaling. J Interferon Cytokine Res. 2013 Jul; 33 (7): 346-54. doi: 10.1089/jir.2012.0095.

33. Abdullah J.M., Mustafa Z., IderisA. Newcastle Disease Virus Interaction in Targeted Therapy against Proliferation and Invasion Pathways of Glioblastoma Multiforme. Biomed Res Int. 2014; 2014: 386470. doi: 10.1155/2014/386470.

34. Schirrmacher V., Fournier P. Harnessing oncolytic virus-mediated antitumor immunity. Front Oncol. 2014 Nov 24; 4: 337. doi: 10.3389/fonc.2014.00337.

35. Schirrmacher V. Oncolytic Newcastle disease virus as a prospective anti-cancer therapy. A biologic agent with potential to break therapy resistance. Expert Opin Biol Ther. 2015; 15 (12): 1757-71. doi: 10.1517/14712598.2015.1088000.

36. Guo Z.S., Liu Z., Bartlett D.L. Oncolytic immunotherapy: Dying the right way is a key to eliciting potent antitumor immunity. Front Oncol. 2014 Apr 10; 4: 74. doi: 10.3389/fonc.2014.00074.

37. Schirrmacher V., Haas C., Bonifer R., Ertel C. Virus potentiation of tumor vaccine T-cell stimulatory capacity requires cell surface binding but not infection. Clin Cancer Res. 1997 Jul; 3 (7): 1135-1148.

38. Schirrmacher V., Haas C., Bonifer R., Ahlert T., Gerhards R., Ertel C. Human tumor cell modification by virus infection: an efficient and safe way to produce cancer vaccine with pleiotropic immune stimulatory properties when using Newcastle disease virus. Gene Ther. 1999 Jan; 6: 63-73. doi: 10.1038/sj.gt.3300787.

39. Washburn B., Schirrmacher V. Human tumor cell infection by Newcastle Disease Virus leads to upregulation of HLA and cell adhesion molecules and to induction of interferons, chemokines and finally apoptosis. Int. J. Oncol. 2002 Jul; 21: 85-93.

40. JarahianM., Watzl C., FournierP., A , DjandjiD., Zahedi S., Cerwenka A., Paschen A., Schirrmacher V., Momburg F. Activation of natural killer cells by newcastle disease virus hemagglutinin-neuraminidase. J Virol. 2009 Aug; 83: 8108-21. doi: 10.1128/JVI.00211-09.

41. Fujita M., Scheurer M.E., Decker S.A., McDonald HA., Kohan-bash G., Kastenhuber E.R., Kato H., Bondy M.L., Ohlfest J.R., Okada H. Role of type 1 IFNs in antiglioma immunosurveillance - Using mouse studies to guide examination of novel prognostic markers in humans. Clin Cancer Res. 2010 Jul 1; 16 (13): 3409-19. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0644.

42. Termeer C.C., Schirrmacher V, Brocker E.B., Becker J.C. Newcastle disease virus infection induces B7-1/B7-2-independent T-cell costimulatory activity in human melanoma cells. Cancer Gene Ther. 2000 Feb; 7: 316-323. doi: 10.1038/sj.cgt.7700109.

43. Koks C.A., Garg A.D., Ehrhardt M., Riva M., Vandenberk L., Boon L., de Vleeschouwer S., Agostinis P, Graf N., van Gool S.W. Newcastle disease virotherapy induces long-term survival and tumor-specific immune memory in ortheotopic glioma through the induction of immunogenic cell death. Int J Cancer. 2015 Mar 1; 136 (5): E313-25. doi: 10.1002/ijc.29202.

44. Schirrmacher V, Bai L., Umansky V, Yu L., Xing Y., Qian Z. Newcastle disease virus activates macrophages for anti-tumor activity. Int J Oncol. 2000 Feb; 16 (2): 363-373.

45. Zamarin D., Holmgaard R.B., Subudhi S.K., Park J.S., Man-sour M., Palese P, Merghoub T, Wolchok J.D., Allison J.P. Localized oncolytic virotherapy overcomes systemic tumor resistance to immune checkpoint blockade immunotherapy. Sci Transl Med. 2014 Mar 5; 6 (226): 226ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3008095.

46. Steiner H.H., Bonsanto MM., Beckhove P, Brysch M., Gelet-neky K., Ahmadi R., Schuele-Freyer R., Kremer P, Ranaie G., Matejic D., Bauer H., Kiessling M., Kunze S., Schirrmacher V, Herold-Mende C. Antitumor vaccination of patients with glioblastoma multiforme: a pilot study to assess feasibility, safety, and clinical benefit. J Clin Oncol. 2004; 22: 4272-4281. doi: 10.1200/JCO.2004.09.038.

47. Herold-Mende C., Karcher J., Dyckhoff G., Schirrmacher V. Antitumor immunization of head and neck squamous cell carcinoma patients with a virus-modified autologous tumor cell vaccine. Adv Otorhinolaryn-gol. 2005; 62: 173-183. doi: 10.1159/000082507.

48. Cassel W.A., Murray D.R. A ten-year follow-up on stage II malignant melanoma patients treated postsurgically with Newcastle disease virus oncolysate. Med Oncol Tumor Pharmacother. 1992; 9: 169-171.

49. Niu Z., Bai F., Sun T., Tian H., Yu D., Yin J., Li S., Li T., Cao H., Yu Q., Wu Y., Ren G., Li D. Recombinant Newcastle disease virus expressing IL15 demonstrates promising antitumor efficiency in melanoma model. Technol Cancer Res Treat. 2015 Oct; 14 (5): 607-15. doi: 10.7785/tcrt.2012.500414.

50. Pecora A.L., Rizvi N., Cohen G.I., Meropol N.J., Sterman D., Marshall J.L., Goldberg S., Gross P., O’Neil J.D., Groene W.S., Roberts M.S., Rabin H., Bamat M.K., Lorence RM. Phase I trial of intravenous administration of PV701, an oncolytic virus, in patients with advanced solid cancers. J Clin Oncol. 2002; 20: 2251-2266. doi: 10.1200/JCO.2002.08.042.

51. Wu Y., He J., An Y., Wang X., Liu Y, Yan S., Ye X., Qi J., Zhu S., Yu Q., Yin J., Li D., Wang W. Recombinant Newcastle disease virus (NDV/ ANH-IL-2) expressing human IL-2 as a potential candidate suppresses growth of hepatoma therapy. J Pharmacol Sci. 2016 Sep; 132 (1): 24-30. doi: 10.1016/j.jphs.2016.03.012.

52. Wu Y., He J., Geng J., An Y., YeX., Yan S., Yu Q., Yin J., Zhang Z., Li D. Recombinant Newcastle disease virus expressing human TRAIL as a potential candidate for hepatoma therapy. Eur J Pharmacol. 2017 May 5; 802: 85-92. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.02.042.

53. Fournier P, Arnold A., Wilden H., Schirrmacher V. Newcastle disease virus induces pro-inflammatory conditions and type I interferon for counter-acting Treg activity. Int J Oncol. 2012 Mar; 40 (3): 840-50. doi: 10.3892/ijo.2011.1265.

54. Roy D.G., Bell J.C. Cell carriers for oncolytic viruses: current challenges and future directions. Oncolytic Virother. 2013 Oct 9; 2: 47-56. doi: 10.2147/OV.S36623.

55. Ricca JM., Oseledchyk A., Walther T., Liu C., MangarinL., Merghoub T., Wolchok J.D., Zamarin D. Pre-existing Immunity to Oncolytic Virus Potentiates Its Immunotherapeutic Efficacy. Mol Ther. 2018 Apr 4; 26(4): 10081019. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.01.019.

56. Kim Y., Clements D.R., Sterea AM., Jang H. W., Gujar ShA., LeeP. WK. Dendritic Cells in Oncolytic Virus-Based Anti-Cancer Therapy. Viruses. 2015 Dec 9; 7 (12): 6506-25. doi: 10.3390/v7122953.

57. Jennings V, Ilett E., Scott K., West E.J., Vile R., Pandha H., Harrington K., Young A., Hall G.D., Coffey M., Selby P., Errington-Mais F, Melcher A.A. Lymphokine-activated killer and dendritic cell carriage enhances oncolytic reovirus therapy for ovarian cancer by overcoming antibody neutralization in ascites. Int J Cancer. 2014; 134 (5): 1091-101. doi:10.1002/ijc.28450.

58. Iankov I.D., Msaouel P., Allen C., Federspiel MJ., Bulur P.A., Dietz A.B., Gastineau D., Ikeda Y., Ingle J.N., Russell S.J., Galanis E. Demonstration of anti-tumor activity of oncolytic measles virus strains in a malignant pleural effusion breast cancer model. Breast Cancer Res Treat. 2010 Aug; 122 (3): 745-54. doi: 10.1007/s10549-009-0602-z.

59. Ilett E.J., Prestwich R.J., Kottke T., Errington F., Thompson JM., HarringtonK.J.,PandhaH.S., CoffeyM., SelbyPJ., VileRG.,MelcherAA. Dendritic cells and T cells deliver oncolytic reovirus for tumour killing despite pre-existing anti-viral immunity. Gene Ther. 2009 May; 16 (5): 689-99. doi: 10.1038/gt.2009.29.

60. БалдуеваИА., НовикА.В., МоисеенкоВ.М., Нехаева Т.Л., Данилова А.Б., ДаниловА.О., Проценко С.А., Петрова Т.Ю., УлейскаяГ.И., Щёкина Л.А., Семёнова А.И., Михайличенко Т.Д., Телетаева ГМ., ЖабинаА.С., Волков Н.В., Комаров Ю.И. Клиническое исследование (II фаза) вакцины на основе аутологичных дендритных клеток с иммунологическим адъювантом у больных с меланомой кожи. Вопросы онкологии. 2012; 58 (2): 212-221.

61. Леплина О.Ю., Насонова Г.В., ТихоноваМ.А., Крючкова И.В., Лисуков И.А., Останин А.А., Черных Е.Р. IFNa-индуцированные дендритные клетки у больных множественной миеломой. Сибирский онкологический журнал. 2009; 6: 37-43.

62. Семилетова Ю.В., Анисимов В.В., Вагнер Р.И. Лечение больных первичной меланомой кожи. Современное состояние проблемы. Сибирский онкологический журнал. 2010; 4: 71-77.

63. Нехаева Т.Л. Оптимизация аутологичных дендритно-клеточных вакцин для лечения больных злокачественными новообразованиями. Сибирский онкологический журнал. 2013; 3: 52-56.

64. IlettE.J., PrestwichR.J., Kottke T., ErringtonF, Thompson J.M., HarringtonK.J., PandhaH.S., Coffey M, SelbyP.J., VileR.G.,Melcher A.A. Long-term remission of prostate cancer with extensive bone metastases upon immuno- and virotherapy: A case report. Gene Ther. 2009 May; 16 (5): 689-99. doi: 10.1038/gt.2009.29.

65. Ahlert T., Sauerbrei W., Bastert G., RuhlandS., BartikB., Simian-tonaki N., Schumacher J., Hacker B., Schumacher M., Schirrmacher VJ. Tumor-cell number and viability as quality and efficacy parameters of autologous virus-modified cancer vaccine in patients with breast or ovarian cancer. Clin. Oncol. 1997; 15: 1354-1366.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

А теперь, как бывший вирусолог, и нынешний разработчик тестов, попробую рассказать о том, что мне самой кажется важным:
1. Главный способ передачи это контакт с мокротой и слюной, попавшей на поверхность, и оттуда руками перенесенной в рот. Пишут, что сохраняется живой вирус 7-9 дней (это очень долго по сравнению с прочими). Маски спасают рот от касания рук, их сейчас не купить, да и не надо. Лучше постоянно мыть и протирать руки, и делать сознательное усилие не лезть ими в рот. Добавка насчет протирки поверхностей и продуктов: до сих пор я этим не занималась. Предпочитала протирать руки после работы дома с магазинными продуктами. Плюс выбрасывание оберток, термическая обработка, или мытье (если свежее). Видимо пора вводить дома протирку кухни чем-нибудь обеззараживающим, типа хлорокса, или 80% спирта. Вирус устойчив только при нормальной температуре, любая термообработка, даже минимальная, это его конец.

2. Ранняя стадия, когда можно было остановить развитие эпидемии за счет изоляции заболевших и прекращения поездок, уже прошла, теперь вирус гуляет в обществе, и сами по себе эти меры не помогут. Они могут помочь не заболеть конкретным людям, если те никуда не поедут.

3. К сожалению, в 20-25% случаев люди делаются источниками заражения до появления симптомов. Правда на этом этапе тесты уже могут выявить вирус. Ведь передать заразу можно только, если она есть в мокроте и слюне, а значит ее можно и детектировать. Поэтому я очень надеюсь на массовое тестирование в бессимптомных популяциях. И вообще дешевые и массовые тесты. Ирония в том, что сложный тест для лабораторий сделать очень легко (недаром его сделали все, кому не лень, у каждой лабы свой тест, и большинство работает), а вот простой тест для домашнего использования сделать очень трудно. И мы даже знаем как. Но нужно желание инвесторов в это инвестировать, но они ждут, что эпидемия пройдет.

4. Необходимость социального дистанцирования: 2 м это примерно безопасное расстояние при кашле и чихе. Не надо пожимать руки, обниматься и целоваться. Можно спокойно общаться на расстоянии, лучше избегать скученности в любых помещениях. Например, общественного транспорта (при гриппе тоже хорошо помогает). Ну и совершенно не стоит болтаться по мероприятиам и музеям. У нас их все отменили, включая самое святое для Америки - спортивные игры и матчи. Народ плачет.

4. Опасность для пожилых и людей с ослабленым иммунитетом и здоровьем: судя по вспышке в доме престарелых в Кёркланде около Сиэтла, по китайским данным и по круизникам эта опасность очень велика (8-20% после 70 лет). Любыми средствами надо этих людей изолировать и заставлять держать дистанцию. Гулять можно сколько угодно, главное минимизировать контакты с людьми.

5. Выработка иммунитета: начну с того, что все, кто выздоравливает, очищают свой организм от вируса с помощью выработавшегося иммунитета. А те, кто умирает, их иммунитет не справляется. Так что переболевшие имеют к вирусу иммунитет. Так называемые повторные заражения - это скорее всего плохое тестирование. Любой тест выдает некоторое количество фальшивых позитивов и негативов. Роль играет еще и отбор образцов: у одного и того же человека два небольших образца слюны могут дать разную картину при тестировании. Другая возможная причина "повторных заражений" - это сохранение вируса в некоем неизвестном нам резервуаре в теле пациента, который мы тестом не проверяем. Так например вирус СПИД может прятаться в лимфатических узлах около кишечника, где его раньше никто не искал.

6. Альтернативный механизм - это быстрое мутирование вируса. Коронавирус имеет генетический материал в виде РНК, который размножается с помощью вирусного же фермента РНК-зависимой РНК полимеразы. Этот класс ферментов знаменит тем, что постоянно лепит ошибки, тем способствуя быстрому появлению новых мутаций. Но тут нам повезло: конкретно у КОВИД РНК полимераза умеет редактировать ошибки. Поэтому по нынешним данным, геном КОВИД из 30 тысяч нуклеотидов за месяц аккумулирует всего 1-2 мутации, что совсем немного. Правда, новые китайские данные выдвигают предположение, что уже произошла некая мутация, которая усилила распространение вируса в людях (так называемый генотип L). Но их пока смешали с дерьмом за поспешность выводов, в целом многоученое сообщество особого эффекта у мутантных вирусов пока не наблюдает. Итого - вирус будет распознан и убит, если уже есть иммунитет.

7. Иммунитет - наше спасение, и наша же проблема. Иммунология - самая сложная отрасль в биологии, и ее досконально не знает никто, ибо иммунологи обычно копают в своем углу. Эта преамбула связана с тем, что я лично не иммунолог, поэтому отнеситесь к моей писанине критически. Теперь амбула: выработка иммунитета идет по-стадийно. И то, что люди обычно называют иммунитетом, а именно - выработка антител, это обычно не первая, но ранняя стадия, которая потом продолжается в сторону оптимизации и эволюции. Клетки, производящие антитела, которые успешно связываются с вирусом, проходят через процесс быстрого мутирования своего гена-матрицы антитела, и чем лучше новая версия антитела связывает вирус, тем сильнее размножается клон таких клеток. Однако для долговременного и сильного иммунитета необходимы все последующие стадии, а не только антитела и начальный ответ. У вирусов есть масса механизмов, с помощью которых они подавляют разные аспекты иммунного ответа. Геном КОВИД большой, там масса всего может быть закодировано. Коронавирусы не сильно изучены, на исследования надо много времени и денег. Для справки: все знают кишечную палочку, любимый объект биологов. И при всей ее изученности, для примерно 20% генов неизвестны их функции. Коронавирусы привлекли к себе интерес недавно, САРС в 2003, до того ими почти не занимались. Мы не знаем, как именно они могут избегать подавления иммунной системой. Однако же этот неизвестный механизм может способствовать повторным инфекциям, несмотря на выработавшийся первичный иммунитет.

7. Другая проблема с иммунитетом - это гипер-реагирование. Масса тяжелых случаев при вирусных пневмониях связаны с так называемым синдромом цитокинового шторма (Cytokine storm syndrome), Именно от этого умерло большинство жертв гриппа-испанки в 17-19 годах прошлого века. Когда иммунная система реагирует настолько сильно, что ее хозяин умирает от отека легких и отказа органов. В наше время этот синдром умеют лечить, именно поэтому от гриппа умирают мало. Есть и быстрый и дешевый тест на ферритин в сыворотке крови: его повышение показывает развитие синдрома (массово использовали в Китае). Есть сведения, что некоторые люди генетически предрасположены к подобной реакции иммунитета (типа генетической предрасположенности к раку, астме и т.п., повышенная вероятность развития). К сожалению, все это плохо изучено по отношению к данному синдрому, так как раньше не было массовых проблем (не считая испанки, но это было давно). КОВИД в тяжелых случаях вызывает этот синдром, а возможность лечения зависит от того, в каком состоянии находится медицина, и насколько она справляется с количеством больных. Недаром в Германии смертность меньше 1%. Не будем указывать пальцами, но боюсь, что в других странах все намного хуже.

8. Лечение синдрома цитокинового шторма - это кортикостероиды, которые были еще не открыты во времена испанки. Они дешевы и доступны. Проблема в том, что они давят весь иммунитет. Применять их превентивно нельзя, таким образом можно уничтожить собственные шансы на выживание за счет того, что иммунитет сам справится. Их применяют только когда синдром уже пошел, и только в госпитале. Ну и другая проблема, с которой столкнулся мой папа в России - это импортозамещение. Российская версия преднизолона у него вызвала тяжелую побочку, а зарубежная - нет. Тут у меня нет цензурных слов для выражения эмоций.

9. "Иммуномодуляторы" и усилители иммунитета, включая аскорбинку, это фуфломицины, я не буду выражать дальше свою точку зрения. Памятуя про эффект плацебо: кто хочет пусть пьет.

10. Что делаем лично мы - утром встаем с мыслью: "что-то в горле сухо, может КОВИД подкрался незаметно?" Попьешь водички, вроде проходит. Работаем из дома, общаемся только с семьей, в магазины стали ходить раза в два реже. Держим в машине санитайзер для рук, моем руки по приходе домой, протираем алкоголем очки и мобильники. Гуляем на свежем воздухе, Ланчику надо побегать, а нам походить. Ездим на дачу и катаемся на лыжах. Зависает наша поездка на Гавайи в конце апреля. Так как уже за все уплачено и возврату не подлежит, не дергаемся, все равно ничего не сделаешь. Ну авиабилеты может удастся поменять со штрафом. А если ситуация не станет сильно хуже, то может еще и поедем. Главное - детишкам эта инфекция осложнениями не грозит. Стараемся принципиально не смотреть свои пенсионные планы. К счастью они у нас довольно консервативно вложены. К сожалению, посыпалось все. К счастью, моя работа держится хорошо, у наших много денег в банке, нам даже давеча бонус выплатили. К сожалению, рецессия вполне возможна и вероятна. К счастью, может наконец начнут нормально финансировать биотех, не заради прибыли, а заради выживания, ибо многие инвесторы не молоды. К сожалению, инвесторы не слишком умны, и будут как всегда финансировать не то. Ну и конечно интересно, как КОВИД повлияет на президентские выборы. Но этот пост не о политике.