Нежелательные явления противовирусной терапии

·100% пациентов достигли устойчивого вирусологического ответа (SVR₁₂) на терапии препаратом Викейра Пак (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) без рибавирина[i].

СЕВЕРНЫЙ ЧИКАГО, Иллинойс, 24 июня 2015 – Глобальная биофармацевтическая компания AbbVie объявила результаты исследования TURQUOISE-III среди взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) генотипа 1b и компенсированным циррозом печени, которые продемонстрировали, что устойчивый вирусологический ответ был достигнут у 100% пациентов (n=60/60) 1 . Пациенты получали терапию Викейра Пак (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир в таблетках) без рибавирина на протяжении 12 недель. Эти новые результаты исследования фазы 3b компании AbbVie были представлены на 15-ом Ежегодном международном симпозиуме по вопросам изучения вирусных гепатитов и заболеваний печени в Берлине, Германия.

Около 160 миллионов человек по всему миру заражены ХГС[i]. Генотип 1 вируса гепатита С является наиболее распространенным, составляя около 60% случаев в мире в целом и в Европе в частности[ii], при этом наиболее распространенным является подтип 1b (47%)[iii]. С течением времени хронический гепатит С может привести к тяжёлым последствиям для печени, включая компенсированный цирроз печени, который развивается у 10-20% больных 2 .

В исследование TURQUOISE-III были включены пациенты, как ранее получавшие (с неудачей лечения пегилированным интерфероном и рибавирином), так и не получавшие противовирусную терапию. Никто из пациентов, участвовавших в исследовании, не прервал лечение из-за нежелательных явлений 1 . Наиболее частыми нежелательными явлениями (>10 %) были утомляемость (22%), диарея (20%) и головная боль (18%) 1 .

Описание исследования TURQUOISE-III

TURQUOISE-III – многоцентровое, открытое исследование фазы 3b, изучавшее эффективность и безопасность 12-недельного режима терапии Викейра Пак без рибавирина у взрослых пациентов (n=60) с хроническим вирусным гепатитом С генотипа 1b и компенсированным циррозом печени, ранее не получавших противовирусное лечение или с безуспешным опытом лечения (при использовании пегилированного интерферона и рибавирина). Основным оцениваемым показателем было достижение устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания лечения (SVR₁₂) 1 .

Ни один пациент не испытал вирусологическую неудачу во время лечения и ни у одного из пациентов не было рецидива по окончанию терапии 1 .

О терапии препаратом Викейра Пак
Препарат Викейра Пак одобрен в США, России и других странах (в Европе одобрены 2 препарата—Exviera (дасабувир) и Viekirax (омбитасвир /паритапревир/ ритонавир)) для лечения хронического вирусного гепатита С 1-го генотипа, включая пациентов с компенсированным циррозом печени.

Викейра Пак включает фиксированную комбинацию 150 мг паритапревира (ингибитор протеазы NS3/4A), 100 мг ритонавира и 25 мг омбитасвира (ингибитор NS5A), применяемых один раз в сутки (две таблетки), а также 250 мг дасабувира (ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B), который применяется два раза в сутки. Викейра Пак принимается в комбинации с рибавирином или без него два раза в сутки в зависимости от группы пациентов. Викейра Пак принимается на протяжении 12 недель с или без рибавирина, за исключением части пациентов с ХГС генотипа 1a, компенсированным циррозом печени и нулевым ответом на двойную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином в анамнезе, а также пациентов, перенесших трансплантацию печени, которым требуется терапия в течение 24 недель.

Паритапревир был обнаружен в ходе продолжающегося сотрудничества между компаниями AbbVie и Enanta Pharmaceuticals в области исследований ингибиторов протеаз вируса гепатита С и схем терапии, которые включают ингибиторы протеазы. Паритапревир был разработан AbbVie для использования в сочетании с другими исследуемыми компанией препаратами для лечения гепатита С.

Программа компании AbbVie по разработке терапии вирусного гепатита С
Клиническая программа AbbVie по гепатиту С, направленная на расширение научного знания и клинической помощи, исследует безинтерфероновый полностью пероральный режим в комбинации с рибавирином или без него с целью достижения высокой частоты устойчивого вирусологического ответа у как можно большего числа пациентов. Планируется, что глобальная программа исследований фазы 3b охватит свыше 2,800 пациентов с ХГС 1-го генотипа в более чем 200 исследовательских центрах по всему миру, включая США, Канаду, Европу, Россию и Бразилию.

Ниже представлены краткая инструкция по применению и информация о безопасности Викейра Пак. С полной инструкцией по применению и информацией о безопасности вы можете ознакомиться в дополнительном файле к данному материалу.

Показания к применению Викейра Пак в России

Хронический гепатит C генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него.

Гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру или любым вспомогательным веществам препарата; тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью); противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении препарата Викейра Пак и рибавирина); одновременное применение с мощными ингибиторами CYP2C8, индукторами изофермента CYP3A, алфузозином; карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, эфавирензом, алкалоидами спорыньи, гемфиброзилом, ловастатином, симвастатином, мидазоламом, триазоламом (внутрь), пимозидом, рифампицином, сальметеролом, препаратами зверобоя, силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии, рилпивирином, лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ ритонавиром, препаратами этинилэстрадиола, атазанавиром/ритонавиром в фиксированной комбинации; детский возраст до 18 лет; дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Совместное применение Викейра Пак и флутиказона или других глюкокортикостероидов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4; антиаритмическими препаратами. Печеночная недостаточность средней степени тяжести.

Способ применения и дозы

Викейра Пак следует принимать внутрь во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи. Рекомендуемая доза препарата Викейра Пак включает две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12,5/75/50 мг один раз в день (утром) и одну таблетку дасабувира 250 мг два раза в день (утром и вечером).

Генотип 1а без цирроза Викейра Пак + рибавирин 12 недель

Генотип 1a с циррозом Викейра Пак + рибавирин 24 недели*

Генотип 1b без цирроза Викейра Пак 12 недель

Генотип 1b с циррозом Викейра Пак + рибавирин 12 недель

Рекомендуется следовать режиму дозирования для генотипа 1а у больных с неизвестным подтипом генотипа 1 или генотипом 1 смешанного типа.

* Схема применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином в течение 12 недель может быть рассмотрена для некоторых пациентов на основе предшествующей терапии.

У пациентов после трансплантации печени курс терапии Викейра Пак в комбинации с рибавирином составляет 24 недели при ХГС 1 генотипа при нормальной функции печени и стадии фиброза по шкале Metavir – 2 и менее. При применении препарата Викейра Пак с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина. Дозы рибавирина подбирались индивидуально и составляли от 600 мг до 800 мг в день.

Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином или без него. У пациентов, получавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота.

Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1,2% (25/2044). 1,3% (27/2044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления)

лечение из-за побочных эффектов. 7,7% (158/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций. Профиль безопасности препарата Викейра Пак и рибавирина у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза. У пациентов в клиническом исследовании, получавших препарат Викейра Пак без рибавирина, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0,3% (2/588). 0,5% (3/588) пациентов сделали перерывы в лечении из-за побочных реакций. Для получения подробной информации о побочных эффектах, пожалуйста, обратитесь к полной инструкции по медицинскому применению.

В ходе клинических исследований препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина, приблизительно в 1% случаев наблюдалось преходящее, бессимптомное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы. Биохимические показатели печени следует измерять в течение первых 4-х недель терапии. Если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают верхнюю границу нормы, необходимо повторно провести исследование и далее контролировать активность АЛТ у таких пациентов. У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получают курс терапии препаратом Викейра Пак, следует также проводить антиретровирусную терапию, направленную на уменьшение риска развития резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ-1.

Инструкция по медицинскому применению препарата различается в разных странах; для получения полной информации ознакомьтесь с инструкцией препарата, разработанной для России.

[1] Feld J, et al. TURQUOISE-III: Safety and Efficacy of 12-week Ribavirin-free Treatment for Patients with HCV Genotype 1b and Cirrhosis. Presented at the 15th Annual International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Diseases (ISVHLD) in Berlin, Germany, June 26-28, 2015

[1] Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus. Clin Microbiol Infect. 2011; 17(2):107-15

[1] O'Leary JG, Davis GL. Hepatitis C. In: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/DiagnosFis/Management. 9th ed, Vol 1. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier. 2010:1313-1335

Актуальность. Проблема этиотропного лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС), несмотря на большое количество исследований, по-прежнему остается актуальной и до конца не решена.

Эффективность лечения по данным разных исследователей не превышает 46-51% у больных ХВГС с 1-м генотипом и 70-80% у больных ХВГС с не 1-м генотипом 4. Так же ограничивают их применение высокая стоимость препаратов и большое количество побочных эффектов от проводимой терапии. Целью проведения этиотропной терапии ХВГС является подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и, соответственно, прекращение инфекционного процесса. Даже отсутствие вирусологического эффекта при специфической терапии приводит к замедлению прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждению формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышению качества жизни.

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев: вирусологического (исчезновение рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса из сыворотки крови), биохимического (стойкая нормализация уровня ферментов печени) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза).

В целом около 5% больных [1,5] вынуждены отказаться от специфического противовирусного лечения в начале курса из-за многочисленных побочных эффектов, а 20% не доводят его до конца.

Побочные эффекты интерферона (ИФН) и рибавирина иногда вынуждают временно или постоянно снижать их дозы или отменять препараты. Некоторыми исследователями [5] показано, что для достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) необходимо получение не менее 2/3 дозы ИФН и рибавирина, поэтому эффективность комбинированной противовирусной терапии (КПВТ) напрямую зависит от наличия побочных эффектов и возможностью их коррекции.

Некоторые побочные эффекты не требуют медикаментозной терапии, так как носят легкий или среднетяжелый характер, другие - тяжелый и угрожающий жизни характер, при этом необходима специфическая коррекция. Как правило, после окончания терапии большинство побочных эффектов полностью исчезает без применения симптоматической терапии.

Проблема побочных эффектов на фоне проводимой КПВТ остается до конца не изученной, несмотря на проведенные многочисленные исследования.

Основными побочными явлениями, описанными в литературе, являются: гематологические изменения; гриппоподобный, диспепсический, неврологический и астеновегетативный синдромы; аутоиммунные поражения; снижение массы тела; выпадение волос; огрубение кожи; аллергические реакции различной степени выраженности; местная реакция в области введения интерферонов.

Таким образом, проблема побочного действия комбинированного противовирусного лечения ХВГС, его влияние на достижение УВО является актуальной в настоящее время.

Целью данного исследования было изучение побочных явлений КПВТ в зависимости от схемы лечения, сопутствующих заболеваний, влияние на достижение УВО. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: оценить переносимость КПВТ пациентами с различными схемами терапии, выявить частоту побочных эффектов КПВТ и взаимосвязь их с достижением УВО.

Материалы и методы. В исследование были включены 50 пациентов с установленным диагнозом ХВГС, которые получали КПВТ. Диагноз был подтвержден согласно общепринятым методикам.

Из исследования исключались пациенты с микст-инфекцией (вирусный гепатит В, ВИЧ-инфекция) а так же наличием сопутствующей патологии печени (первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Бадда-Киари, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, дефицит альфа-1 антитрипсина) и предшествующего специфического противовирусного лечения по поводу ХВГС, больные с наличием любого из общепринятых противопоказаний для проведения КПВТ.

Продолжительность лечения составила 48 недель для пациентов, инфицированных генотипом 1в вирусного гепатита С или при наличии у больного цирроза печени; 24 недели для пациентов, инфицированных генотипом 2 и 3а. Согласно рекомендациям по ведению пациентов с ХВГС, КПВП включала комбинацию стандартного (Интрон или Альтевир 3 млн МЕ 3 раза в неделю) или пегилированного (ПегИнтрон 120 мкг или Пегасис 180 мкг в неделю) ИФН и рибавирина в дозировке 800-1200 мг в зависимости от массы тела.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как отсутствие РНК вируса в сыворотке крови спустя 24 недели после окончания КПВТ. Больные находились под наблюдение в течение терапии на базе Воронежской областной клинической инфекционной больницы и поликлиник Воронежа. Все пациенты были разделены на 2 группы: получающие в составе КПВТ стандартные ИФН – 52,0% (26 человек) или пегилированные ИФН – 48,0% (24 человек). Пациенты были сопоставимы по возрасту и полу: средний возраст составил 40,3 ±10,4, количество мужчин - 57,1%, женщин 42,9%. Распределение по группам показано в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов в исследуемых группах

При анализе полученных результатов использовались описательные методы математической статистики с применением пакета программ Microsoft Excel 2010. Достоверность различий оценивалась методами непараметрической статистики, статистически значимыми считались различия результатов при р≤0,05.

Результаты. При анализе эпидемиологических данных выяснено, что в большинстве случаев (34% случаев) ХВГС выявлен случайно, без клинических проявлений. Одинаковое количество пациентов (по 8 человек - 19,2%) обследовались по поводу диспепсических жалоб и длительного повышения печеночных ферментов. У 30 % пациентов в анамнезе отмечались неоднократные операции или переливание крови; употребление внутривенных наркотиков - у 16% человек. Длительность заболевания до начала противовирусной терапии составила в 1 группе 3±1,4 лет, во 2 группе 5±3,4лет. Степень фиброза по Metavir в среднем составил в 1 группе 1±0,85 балла, во второй группе выше - 1,9±1,5 баллов.

Соотношение генотипов вируса гепатита С, определенных до начала КПВТ, показано в табл. 2.

Таблица 2. Соотношение генотипов вирусного гепатита С

Среди всех пациентов УВО определялся в большинстве случаев - 80,0%, при применении обоих видов терапии, но при этом достоверных различий между группами по этому признаку не выявлено. Эффективность терапии в 1 группе составила 75,1%, во 2 группе - 78,2%. Отсутствие вирусологического ответа в половине случаев связано с отменой препаратов из-за развития выраженных побочных эффектов (прогрессирование неврологической симптоматики с развитием энцефалопатии в 1 группе, длительная некупируемая лихорадка во 2 группе).

Частота побочных эффектов в общей выборке была достаточно высокой - 72,3% среди всех пациентов, при этом в 1 и 2 группе нежелательные явления встречались с одинаковой частотой (69,1% и 73% соответственно).

На протяжении всей терапии у большинства пациентов встречался астеновегетативный синдром в виде выраженной слабости, усталости, нарушения сна, при этом значительно чаще эти проявления отмечали пациенты 2 группы - принимающие пегилированные ИФН (30,7%), что в 2,1 раза чаще, чем во 1 группе (66,6%). Снижение настроения, появление раздражительности, неконтролируемой агрессии при опросе отмечали 23,0% пациентов 1 группы и 25,0% пациентов 2 группы. Данные жалобы чаще встречались на 24±2 неделе терапии. Описанная в литературе депрессия, индуцированная КПВТ, среди данной выборки не встречалась. Для выявления депрессии у всех пациентов применялся опросник Цунга в начале и при завершении КПВТ.

Гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой до 38±0,85?С, миалгией, артралгией, выявлен достоверно чаще в у пациентов 1 группы (38,4%), чем у 2 группы (30,1%). Длительность лихорадки составляла в среднем 14±2 недель, первый подъем температуры всегда сопровождал начало КПВТ. Лихорадка купировалась применением препаратов НПВС в стандартных дозировках.

Жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в виде снижения аппетита, тошноты, периодической диареи, боли, вздутия в животе отмечались у 34,6% пациентов 1 группы, что в 2,08 раза чаще, чем во 2 группе (16,6%) .Желтуха на фоне КПВТ встречалась у 2 человек в каждой группе (по 8,3% и 7,6% соответственно).

Снижение веса в среднем на 10,5±5,1 кг, регистрируемое к концу КПВТ, встречалась в 2,3 раза чаще у пациентов 1 группы (19,2%) чем у пациентов среди пациентов 2 группы (8,3%).

Выпадение волос, жалобы на сухость кожи, зуд кожи регистрировались редко: в 1 группе у 2 человек (7,6%среди группы), во 2 группе чаще - у 3 человек(12,5%).

Обострение имеющихся сопутствующих соматических заболеваний встречались в обеих группах приблизительно с одинаковой частотой (30,1% и 27,6% соответственно). Чаще всего встречались обострения хронического панкреатита, язвенной болезни желудка, сахарного диабета.

Частота манифестации впервые выявленных соматических заболеваний на фоне проведения КПВТ имеет прямую корреляционную связь с используемыми препаратами, то есть значительно чаще выявляется при применении ИФН короткого действия, чем пролонгированных форм. При этом в 1 группе на фоне КПВТ манифестировали псориаз (7,6%), аутоиммунный тиреодит (15,3%). А во 2 группе выявлялись гипотиреоз и сахарный диабет (по 4,1% пациентов).

Гематологические осложнения встречались в обеих группах. Анемия, регистрируемая в виде снижения гемоглобина ниже 110г/л, встречалась чаще всего в середине терапии (24±3недели КПВТ). Во второй группе анемия выявлена достоверно чаще – в 2,4раза чаще (38,4%случаев), чем в 1 группе (16% случаев). Эритропоэтин для коррекции анемии применялся в 4 случаях (8%), у остальных коррекции анемии не требовалось.

Среди пациентов обеих групп при наличии анемии УВО встречается в 49,7% случаев, при отсутствии анемии достоверно реже (в 1,35 раз) - у 36,6% пациентов. Таким образом, наличие анемии, в сочетании с другими факторами можно считать предиктором эффективности КПВТ.

Напротив, частота тромбоцитопении на фоне КПВТ коррелировала с отсутствием УВО. Пациенты со снижением уровня тромбоцитов в 1,8 раз реже достигали УВО. Среди всех пациентов тромбоцитопения встречалась только у 8,0% пациентов, что реже, чем по литературным данным. В обеих группах частота данного побочного действия была одинаковой.

Выводы

1. Эффективность терапии с применением препаратов пегилированных или стандартных интерферонов оказалась сходной.

2. Гематологические нежелательные эффекты выявлены достоверно чаще при использовании пегилированных ИФН в составе противовирусной терапии.

3. Гриппоподобный на фоне КПВТ встречались достоверно чаще у пациентов, получающих стандартные ИФН.

4. Астеновегетативный синдром зарегистрирован чаще у пациентов на фоне терапии пегилированными ИФН.

5. Выявлена зависимость между достижением устойчивого вирусологического ответа и величиной снижения уровня гемоглобина.

Список использованных источников:

1. Беляева Н.М., Турьянов М.Х., Рабинович Э.З. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: Пособие для врачей. - М.: РМАПО. – 2002.

2. Громова Н.И. и Богомолов Б.П. Клиническая эффективность этиотропной терапии хронического вирусного гепатита С// Клин. мед. - 2003.-№1. - С.48.

3. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. №5. С. 57-60.

4. Ferenci P., Fried M., Shiffman M. et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a// J. Hepatol. – 2005. – Vol. 43. – P. 425–433.

5. Fried M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management. Hepatology. 2002. - P.237-244

6. Князькина О.В., Каган Ю.Д., Скачков М.В. Микробиоценоз кишечника у больных хроническим вирусным гепатитом С и его лечение// Врач-аспирант, №3.4(52), 2012. – С.579-586.

7. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Неинвазивная диагностика стадии фиброза у пациентов с хроническими гепатитами В и С// Врач-аспирант, №2(45), 2011. – С. 21-27.

8. Попов С.С., Попов С.Ф. Динамика биохимических показателей гепато-билиарной системы рабочих основных цехов металлургического завода, инфицированных вирусами гемоконтактных гепатитов В и С// Врач-аспирант, №6(55), 2012. – С.55-61.

9. Рихсиева Г.М. Особенности клинико-иммунологических показателей детей, больных острыми вирусными гепатитами А и В, родившихся от матерей, злоупотребляющих алкоголем// Врач-аспирант, №4.4(47), 2011. – С. 675-681.

10. Рюмин А.М., Корочкина О.В., Соболевская О.Л. Закономерности естественного течения хронического гепатита В// Врач-аспирант, №4.1(53), 2012. – С. 214-223.

Сегодня мировым стандартом в лечении вирусного гепатита С стала комбинированная терапия ИФН и рибавирином. Важно отметить, что свой антивирусный эффект рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия рибавирином неэффективна), что снижает формирование резистентности HCV к препарату. Хотя у 20-25 % больных на фоне монотерапии рибавирином уровень трансаминаз нормализуется, а после отмены препарата происходит возврат повышенных показателей ферментов.

По данным специалистов Кокрановской группы [по изучению заболеваний печени (Brok J., et.al., 2005)] анализ 72 протоколов клинических исследований (выборка включала 9991 пациента) с применением интерферона+рибавирина, выявил гистологический и вирусологический ответ у 40 % больных. При этом отмечено множество нежелательных реакций (гематологического, дерматологического, гастроэнтерологического типов), возникших на фоне терапии, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов. На выраженные побочные эффекты с отменой препаратов в 56 % случаев, указывают в своих исследованиях T. Nacamura et.al. (2005), Y. Iwasaki.(2006).

С целью совершенствования терапии A.Tsubota et al. (2004) апробировал, при хроническом гепатите С у больных с 1b генотипом, терапию интерфероном, используя его в высоких дозах (интерферон назначался по 6 млн МЕ ежедневно в течение двух недель, а затем в течение 22-х недель три раза в неделю также по 6 млн МЕ), а рибавирин вводился больным в дозе 800 мг/сутки длительностью 24 недели; получен биохимический ответ у 81 % больных, ранний вирусологический в 66 % случаев, а устойчивый вирусологический ответ сохранился лишь у 19 % больных.

В ряде стран мира, с целью повышения оказания качества медицинской помощи больным с хроническим гепатитом С, приняты стандарты лечения, предусматривающие применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином.

По данным I.M.Jacobson et.al. (2005), больные 1 генотипом, не ответившие на монотерапию интерфероном и терапию с рибавирином (321 человек) дали вирусологический ответ лишь в 16 % случаев, а C Camma (2005), получил вирусологический ответ у больных с 1-м генотипом в 54-56 % случаев.

Рандомизированные исследования, проведенные Барбакадзе Г.Г. (2005), позволили установить, что применение пегилированного интерферона с рибавирином (при 1 генотипе) обеспечивает устойчивый вирусологический ответ в 45 % случаев.

Естественное течение хронического вирусного гепатита С характеризуется формированием фиброза печени, прогрессирование которого приводит к развитию цирроза печени. Использование препаратов интерферонового ряда и ненуклеозидных аналогов вероятно способно замедлить прогрессирование фиброза печени и снизить частоту формирования гепатоцеллюлярного рака. Вместе с тем, можно отметить один обнадеживающий факт, что даже при отсутствии биохимического и вирусологического ответа, у больных, получавших интерфероны, отмечается позитивный гистологический ответ, характеризующийся уменьшением выраженности воспалительного процесса в печени. Однако, значительные экономические затраты, связанные с лечением, а также высокая частота развития нежелательных побочных реакций от лечения, снижают приверженность пациентов к терапии.

Olveria A., et.al. (2003), включил в комплексную терапию амантадин 39 больным с 1 генотипом, не ответившим на терапию интерфероном и рибавирином. Вирус не выявлялся у 12,8 % больных в течение 48 недель, и у 5,1 % пациентов после 24 недель терапии. Вирусологический ответ получен в 26,3 % случаев, а устойчиво сохранился - у 10,5 % больных.

Существующая противовирусная терапия не обеспечивает ожидаемого терапевтического эффекта, вызывая нежелательные реакции (анемия, депрессия, почечная патология и другие).

В патогенезе HСV-инфекции существенное значение имеет репликативная активность вируса и его взаимодействие с иммунной системой человека, поскольку элиминация вируса обеспечивается адекватным иммунным ответом, а недостаточная интенсивность иммунного воспаления способствует персистенции вируса. Улучшить качество проводимой терапии, с включением в комплекс лечебных мероприятий иммуномодуляторов, модулирующих реакции иммунного ответа (синтез цитокинов) попытались V.K. Rustgi (2005), L. Milazzo (2006),.

Даже если не предавать значения полученной у 40 % больных резистентности к препаратам интерферона, то сроки лечения у хорошо отвечающих на терапию пациентов позволяют говорить, что современная терапия гепатита С, с точки зрения стратегии экспрессии вирусного генома, при длительном применении нуждается в корректировке.

Вирус гепатита С не дает прямого цитопатического эффекта, цитолиз гепатоцитов не связан с активной репродукцией вируса, или действием его белков на клеточные функции. Репликация РНК обеспечивает эффективную индукцию активности протеинкиназы (PKR), определяющей функциональный ответ клеток на действие интерферона, оказывающего прямое действие на репликацию РНК вируса гепатита С. Если с рибавирином можно обсуждать опосредованные влияния на вирусную репродукцию, то для амантадина существует только одна мишень среди вирусных белков, это белок р7, являющийся аналогом гриппозного белка М2. Препараты адамантанового ряда, действуя как блокаторы вирусспецифических ионных каналов, не позволяют выявить в его структуре адамант связывающие сайты, но другие производные этой группы, могут оказаться более эффективны в подавлении функции белка р7 вируса гепатита С. Большие перспективы связываются с соединениями борадаматана, которые связываются с CD81-рецепторами, специфичными для гепатита С на клетках печени.

Возвращаясь к белку NS5a, необходимо сказать, что он приводит к нарушению окислительного фосфорилирования в митохондриях и усилению генерирования свободных радикалов, за счет освобождения кальция из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму, вызывая активацию транскрипционного фактора NF-kb, который обрывается при добавлении антиоксидантов. Но активация NF-kb может обеспечить антиапоптический эффект в развитии инфекционного процесса и приводить к трансформации гепатоцитов.

Развитие воспалительного процесса в печени и презентация вирусных антигенов на поверхности гепатоцитов приводит к активации иммунных реакций, направленных на лизис зараженных клеток. При персистенции вируса постоянная презентация вирусных антигенов активно поддерживает иммунный ответ Т-лимфоцитов, поддерживая деструктивный процесс, в котором участвуют как СD 8+, так и CD4+ - Т-лимфоциты, определяющие эрадикацию вируса или переход инфекции в стадию персистенции. Иммунный ответ, контролируемый CD4+-лимфоцитами, подразделяется на тип 1 (Th-1) и тип 2 (Th-2). Th-2 продуцируют ИЛ-4 и ИЛ-10, синтезирующих специфические антитела, осуществляющие контроль за Th-1-иммунным ответом.

Функции ИЛ-10 детально исследованы в связи с анализом природы резистентности к интерферонотерапии. Развитие иммунного ответа, контролируемого ИЛ-10, связано с Th2-клетками, что сопровождается активной секрецией этими клетками и ИЛ-4, и ИЛ-10. Последний подавляет синтез и ИЛ-1, и ИЛ-6, и ФНО, данное обстоятельство не принимается во внимание при исследовании резистентности к интерферонам 1-го типа при проведении интерферонотерапии, а именно дисбаланс между Th-1и Th-2 ответом, при инфекции, вызванной вирусом гепатита С, ответственен за прогрессивное течение заболевания и отсутствие элиминации возбудителя. Преобладание Th-1-ответа приводит к усилению воспалительно-некротического компонента, активируя фиброз, а сильный Th-2-ответ является основой для развития хронического персистентного инфекционного процесса.

Таким образом, повышенный синтез Th-1-цитокинов необходим для активной защиты от инфекции, вызванной вирусом гепатита С, а Th-2-цитокины, подавляя иммунные реакции, усиливают возможность перехода острого инфекционного процесса в хронический, при этом становится очевидным, что оценка типа иммунного ответа является основой не только для прогноза течения заболевания, но и для адекватной терапии.

Понимание негативных функций ИЛ-10 и противостояния вируса гепатита С интерферонотерапии ставит вопрос о поиске других подходов к улучшению лечения гепатита С (разработка селективных ингибиторов ИЛ-10 для повышения эффективности терапии, улучшения качества проводимой терапии с включением в комплекс лечебных мероприятий иммуномодуляторов, модулирующих реакции иммунного ответа, воздействием на иммунокомпетентные клетки с индукцией синтеза цитокинов.

L.Milazzo (2006), не ответившим на терапию интерфероном и рибавирином больным, применял талидомид, модулирующий CD8+ лимфоциты, блокирующий ФНО. Автор выявил корреляцию цитолиза и активности ФНО.

Перспективы применения индукторов интерферона более значительны, чем применение препаратов интерферона, поскольку противовирусная активность индукторов интерферона, совпадает с активностью экзогенных интерферонов, с отсутствием и сведением к минимуму нежелательных реакций, присущих длительной интерферонотерапии, что является весьма привлекательным, поэтому индукторы интерферона, как реактиваторы системы интерферона, начинают постепенно вытеснять препараты рекомбинантного интерферона.

Таблица 1

Влияние циклоферона на инфекционную активность HCV культуре клеток МТ-4

Пробы культуральной жидкости из ВГС инфицированных культур клеток МТ-4, обработанных:

Титры HCV (Lg ТЦД50 /20 мкл) на день
наблюдения за инфицированными
культурами клеток