Можно ли принимать тербинафин при гепатите с

Каждая таблетка содержит:

активное вещество: тербинафина гидрохлорида – 281,0 мг,

в пересчете на тербинафин – 250,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 19,97 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 61,43 мг, крахмал картофельный - 2,50 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 24,60 мг, тальк - 12,30 мг, магния стеарат - 4,10 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 4,10 мг.

Таблетки белого или белого с сероватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые.

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковое средство.

Фармакодинамика. Тербинафин относится к группе аллиламинов, обладает широким спектром противогрибкового действия. В низких концентрациях обладает фунгицидной активностью в отношении дерматофитов (Trychophyton rubrum, Trychophyton mentagrophytes, Trychophyton verrucosum, Trychophyton violaceum, Trychophyton tonsurans, Microsporum spp., Microsporum canis, Microsporum gypseum, Epidermophyton floccosum); в отношении дрожжевых грибов (в основном Candida albicans) активность в зависимости от вида носит фунгицидный или фунгистатический характер. Механизм действия тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба (не относится к системе цитохрома Р450), специфически подавляет ранний этап синтеза стеролов в клетке гриба, что приводит к дефициту эргостерола, внутриклеточному накоплению сквалена и гибели клетки гриба. Тербинафин не оказывает существенного влияния на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов. Системное лечение разноцветного лишая, вызванного Malassezia furfur, неэффективно.

Не кумулирует в организме. Возраст больных не влияет на фармакокинетику тербинафина, однако элиминация может снижаться при поражениях почек или печени, приводя к высоким концентрациям тербинафина в крови. Выделяется с грудным молоком.

Показания к применению.

- Микозы волосистой части головы (трихофития, микроспория).

- Грибковые заболевания кожи и ногтей (онихомикозы), обусловленные Trychophyton spp. (T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum spp. (M. canis,
M. gypseum) и Epidermophyton floccocum.

- Тяжелые, распространенные дерматомикозы гладкой кожи туловища и конечностей, требующие системного лечения.

- Кандидозы кожи и слизистых оболочек, когда локализация, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

Гиперчувствительность, к какому-либо компоненту препарата; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность, период лактации, детьми с массой тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы). Таблетка содержит 250 мг тербинафина, без риски, следовательно, невозможно выполнить режим дозирования для детей с массой тела менее 40 кг. Хронические или активные заболевания печени, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).

Печеночная и/или почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), алкоголизм, опухоли, болезни обмена веществ, патология сосудов конечностей, псориаз, угнетение костномозгового кроветворения, кожная красная волчанка или системная красная волчанка, беременность.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Приём тербинафина во время беременности противопоказан из-за отсутствия достаточного количества данных о его безопасности во время беременности.

Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому его назначение противопоказано в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы.

Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливается в индивидуальном порядке и зависит от локализации процесса и тяжести заболевания.

Внутрь, после еды, взрослым по 0,25 г 1 раз в сутки.

Детям при массе тела более 40 кг - 250 мг 1 раз в сутки.

Пожилым больным препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым.

Продолжительность лечения при дерматомикозе стоп (межпальцевой, подошвенный или по типу носков) - 2-6 недель, при дерматомикозе туловища, голеней - 2-4 недели, при кандидозе кожи - 2-4 недели, при микозе волосистой части головы - 4 недели, при онихомикозе кистей в большинстве случаев достаточно 6 недель лечения, при онихомикозе стоп – 12 недель. Некоторым больным, у которых снижена скорость роста ногтей, может потребоваться более длительный срок лечения.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10000, включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - чувство переполнения желудка, снижение аппетита, диспепсия, тошнота, абдоминальная боль, диарея; редко - нарушение функции печени; очень редко - печеночная недостаточность, вплоть до летального исхода.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактоидные реакции (включая ангионевротический отек).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение вкуса, включая агевзию.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожные реакции (в т.ч. сыпь, крапивница); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, псориазоподобная сыпь, обострение имеющегося псориаза, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто - артралгия, миалгия. Прочие: очень редко – усталость, кожная красная волчанка, системная красная волчанка или их обострение.

Симптомы: головная боль, тошнота, боль в животе, головокружение, учащенное мочеиспускание, сыпь.

Лечение: промывание желудка с последующим назначением активированного угля и/или симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами.

Индукторы или ингибиторы микросомальных ферментов печени могут снижать или повышать концентрацию тербинафина в плазме, что может потребовать коррекции режима дозирования последнего.

Циметидин снижает плазменный клиренс тербинафина на 33 % и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности последнего).

Рифампицин повышает клиренс тербинафина на 100 % и снижает его концентрацию в плазме (снижение эффективности тербинафина).

При одновременном приеме с пероральными контрацептивами возможно нарушение менструального цикла.

Снижает клиренс кофеина на 19 % и повышает его концентрацию в плазме (повышение токсичности кофеина).

Ингибирует изофермент CYP2D6, что может повысить токсичность субстратов этого изофермента (трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические лекарственные средства I класса, ингибиторы моноаминооксидазы В) с узким терапевтическим диапазоном.

Повышал Cmax и биологическую доступность дезипрамина в 2 и 5 раз соответственно у здоровых добровольцев с нормальной активностью изофермента CYP2D6.

Может ослаблять действие циклоспорина и уменьшать его концентрацию в плазме; повышает клиренс циклоспорина на 15 %.

Снижает протромбиновое время при одновременном приеме с варфарином (причинно-следственная связь не установлена).

В отличие от тербинафина для наружного применения тербинафин для приема внутрь не эффективен при разноцветном (отрубевидном) лишае.

Нерегулярное применение или досрочное окончание лечения повышает риск развития рецидива.

Если через 2 недели лечения не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Перед началом и в процессе лечения необходим контроль показателей функции печени. При выявлении симптомов, позволяющих предположить нарушения функции печени (снижение аппетита, стойкая тошнота, желтуха, темная моча, чрезмерная утомляемость), необходимо отменить препарат.

Во время лечения необходимо контролировать уровень трансаминаз печени в сыворотке крови. В редких случаях через 3 месяца лечения возникает холестаз и гепатит.

При отрубевидном лишае эффективно только местное лечение.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии.

В процессе лечения необходимо соблюдать общие правила гигиены для профилактики реинфицирования (через белье, обувь).

В процессе лечения (через 2 недели) и в конце его необходимо производить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок. На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как, например, наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей в начале курса лечения. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 недель и онихомикоза стоп в течение 6 недель не требуется.

Назначение тербинафина больным псориазом требует особой осторожности, так как в очень редких случаях тербинафин может спровоцировать обострение псориаза.

Влияние на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами.

Данные о влиянии тербинафина на способность водить автомобиль и работать с механизмами отсутствуют.

Таблетки 250 мг.

По 7 и 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку.

По 1, 2, или 3 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек.

По рецепту врача.

355016, г. Ставрополь, Чапаевский проезд, 54

Тел. (8652) 36-53-56, 36-53-54, факс (8652) 36-53-55.

Претензии потребителей отправлять в адрес предприятия–изготовителя.

Содержание

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Тербинафин

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Тербинафин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Тербинафин

Противогрибковое средство для перорального и местного применения, синтетическое производное аллиламина. Тербинафина гидрохлорид — белый или почти белый мелкокристаллический порошок, легко растворимый в метаноле и метиленхлориде, растворимый в этаноле, мало растворимый в воде. Молекулярная масса — 327,90.

Фармакология

Тербинафин обладает широким спектром действия в отношении грибов, вызывающих заболевания кожи, волос и ногтей, в т.ч. дерматофитов, таких как Trichophyton (например Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. tonsurans, Т. violaceum), Microsporum (например М. canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевых грибов рода Candida (например С. albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это ведет к дефициту эргостерина и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба.

При применении тербинафина внутрь в коже, волосах и ногтях создаются концентрации, обеспечивающие фунгицидное действие.

После приема внутрь тербинафин хорошо абсорбируется из ЖКТ (>70%). Из-за эффекта первого прохождения через печень биодоступность составляет около 40%. Прием пищи в умеренной степени влияет на биодоступность (AUC увеличивается менее чем на 20%), но коррекция дозы тербинафина при одновременном приеме с пищей не требуется. C_max — 1 мкг/мл, достигается в течение 2 ч после приема в дозе 250 мг. При постоянном приеме тербинафина его С_ss в среднем на 25% выше по сравнению с С_max при однократном приеме, AUC увеличивается в 2,5 раза. Исходя из увеличения AUC , можно рассчитать эффективный Т_1/2 (примерно 36 ч). В сосудистом русле практически полностью (на 99%) связывается с белками плазмы. Быстро проникает в дермальный слой кожи и концентрируется в липофильном роговом слое. Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что приводит к созданию высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, богатой сальными железами. Показано также, что тербинафин проникает в ногтевые пластинки в первые несколько недель после начала терапии. Многократное применение тербинафина, приводящее к повышению его концентрации в сыворотке крови, сопровождается трехфазным выведением с Т_1/2 терминальной фазы 200–400 ч. Перед экскрецией тербинафин экстенсивно метаболизируется при участии как минимум 7 изоферментов цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9 , CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2C8 и CYP2C19 . Метаболиты тербинафина не обладают противогрибковой активностью. Около 70% принятой дозы выводится с мочой.

Не выявлено клинически значимых изменений С_ss тербинафина в плазме в зависимости от возраста. В фармакокинетических исследованиях разовой дозы тербинафина у больных с сопутствующими нарушениями функции почек ( Cl креатинина в т.ч. микозов стоп (грибок стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea corporis), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton ( в т.ч. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum;

- дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются грибками рода Candida (например Candida albicans), в частности опрелость;

- разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Для наружного применения (раствор пленкообразующий): лечение микозов стоп (грибок стопы, tinea pedis).

Противопоказания

При приеме внутрь: тяжелое, хроническое или активное заболевание печени; нарушение функции почек ( Cl креатинина 300 мкмоль/л), поскольку применение у данной категории больных недостаточно изучено; возраст до 2 лет, при массе тела менее 20 кг (для таблеток), т.к. нет данных о применении.

При наружном применении: период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (гель, спрей), до 15 лет (раствор пленкообразующий) или до 12 лет (крем, мазь) из-за отсутствия достаточного клинического опыта.

Ограничения к применению

При приеме внутрь: нарушение функции печени; угнетение костномозгового кроветворения, кожная красная волчанка или системная красная волчанка. Тербинафин необходимо с осторожностью применять у пациентов с такими сопутствующими заболеваниями, как псориаз или красная волчанка из-за возможного обострения данных заболеваний.

При наружном применении: печеночная и/или почечная недостаточность; алкоголизм; угнетение костномозгового кроветворения; опухоли; болезни обмена веществ; окклюзионные заболевания сосудов конечностей.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — B.

Данные экспериментальных исследований не дают оснований предполагать наличие нежелательных явлений в отношении фертильности и токсического действия на плод. Поскольку клинический опыт применения тербинафина у беременных женщин очень ограничен, не следует его применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от проведения терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Тербинафин выделяется с грудным молоком, поэтому на период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Не следует допускать контакта младенца с поверхностью кожи, обработанной местной формой тербинафина.

Побочные действия вещества Тербинафин

Побочные эффекты обычно слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер. Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались при приеме тербинафина внутрь в ходе клинических исследований или в пострегистрационный период.

При оценке частоты встречаемости побочных эффектов использованы следующие градации ( ВОЗ ) : очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100, в т.ч. печеночная недостаточность, включая очень редкие случаи развития тяжелой печеночной недостаточности (некоторые со смертельным исходом или требующие трансплантации печени; в большинстве случаев, когда развивалась печеночная недостаточность, пациенты имели серьезные сопутствующие системные заболевания и причинно-следственная связь печеночной недостаточности с приемом тербинафина была сомнительной), гепатит, желтуха, холестаз, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — вздутие живота, снижение аппетита, диспепсия, тошнота, слабо выраженная боль в животе, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, крапивница; нечасто — реакции фоточувствительности; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, токсическая кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, буллезный дерматит, псориазоподобные высыпания на коже или обострения псориаза, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия.

Общие расстройства: часто — чувство усталости; нечасто — повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — снижение массы тела (вторично по отношению к нарушению вкусовых ощущений).

На основе спонтанных сообщений, полученных в пострегистрационный период, и литературных данных выявлены следующие нежелательные явления, частота которых вследствие неточного количества пациентов не может быть установлена.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, синдром, подобный сывороточной болезни.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (сыпь, отеки, лихорадка и увеличение лимфатических узлов).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: тугоухость, нарушение слуха.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны нервной системы: потеря обоняния, в т.ч. на длительный период времени, снижение обоняния.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Общие расстройства: гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности КФК в сыворотке крови.

Побочные эффекты при наружном применении тербинафина (в виде геля, крема, спрея)

Со стороны иммунной системы: отдельные сообщения — реакции гиперчувствительности (сыпь).

Со стороны органа зрения: редко — раздражение глаз.

Со стороны кожных покровов: часто — шелушение кожи, зуд; нечасто — повреждение кожи, образование корки, поражение кожи, нарушение пигментации, эритема, ощущение жжения кожи; редко — ощущение сухости кожи, контактный дерматит, экзема; отдельные сообщения — сыпь.

Местные реакции и прочие: нечасто — боль, в т.ч. в месте нанесения, раздражение в месте нанесения; редко — обострение симптомов заболевания. В местах нанесения препарата могут наблюдаться зуд, шелушение кожи, болевые ощущения, раздражение, изменение пигментации кожи, жжение, эритема, корки. Эти незначительные симптомы следует отличать от реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, возникающих в редких случаях и требующих отмены терапии. Изредка течение грибковой инфекции может обостряться.

Взаимодействие

Влияние других ЛС на тербинафин

Плазменный клиренс тербинафина может увеличиваться под влиянием индукторов метаболизма и снижаться под влиянием ингибиторов цитохрома Р450. При необходимости одновременного применения вышеуказанных ЛС и тербинафина может потребоваться соответствующая коррекция режима дозирования последнего.

Циметидин может усиливать действие тербинафина или увеличивать его концентрацию в плазме. Циметидин снижает клиренс тербинафина на 33%.

Флуконазол увеличивает С_max и AUC тербинафина на 52 и 69% соответственно в связи с угнетением изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 . Подобное увеличение экспозиции тербинафина может возникать при применении других ингибиторов изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 , например кетоконазола и амиодарона.

Рифампицин может ослаблять действие тербинафина или уменьшать его концентрацию в плазме. Рифампицин увеличивает клиренс тербинафина на 100%.

Влияние тербинафина на другие ЛС

В исследованиях in vivo и in vitro было показано, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6 . Эти данные могут оказаться клинически значимыми для тех ЛС , которые метаболизируются преимущественно этим изоферментом: трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, СИОЗС , антиаритмические средства (IA, IB, IС класс) и ингибиторы МАО типа В — в том случае, если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Тербинафин снижает клиренс дезипрамина на 82%.

В исследованиях у здоровых добровольцев с активным метаболизмом декстрометорфана (противокашлевое средство и субстрат CYP2D6 ) тербинафин увеличивал метаболический коэффициент декстрометорфан/декстрорфан в моче в 16–97 раз. Таким образом, тербинафин у людей с высокой активностью изофермента CYP2D6 может снизить активность последнего.

Тербинафин снижает клиренс кофеина на 19%.

Лекарственные взаимодействия, не имеющие или имеющие небольшое значение

Результаты исследований, проведенных in vitro и у здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин обладает незначительным потенциалом для подавления или усиления клиренса большинства ЛС , которые метаболизируются при участии системы цитохрома Р450 (например терфенадин, триазолам, толбутамид или пероральные контрацептивы), за исключением тех, которые метаболизируются с участием CYP2D6 .

Тербинафин не влияет на клиренс феназона или дигоксина. Тербинафин не оказывает существенное влияние на фармакокинетику флуконазола. Не было выявлено клинически значимое взаимодействие между тербинафином и компонентами ко-тримоксазола (триметоприм и сульфаметоксазол), зидовудином или теофиллином.

Имеются сообщения о нескольких случаях нарушения менструального цикла у пациенток, принимавших тербинафин совместно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений не превышает среднюю частоту таких нарушений у пациенток, принимающих только пероральные контрацептивы.

Тербинафин может уменьшать концентрацию в сыворотке крови или выраженность клинических эффектов

Тербинафин повышает клиренс циклоспорина на 15%.

Взаимодействие с продуктами питания и напитками

Продукты питания незначительно влияют на биодоступность тербинафина (увеличение AUC ЛС не сообщалось. Поскольку исследования совместимости не проводились, не рекомендуется применять тербинафин совместно с другими средствами для наружного применения.

Передозировка

Симптомы: головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение. Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки (принятая доза препарата состави­ла до 5 г).

Лечение: прием активированного угля и промывание желудка, при необходимости — симптоматическая и поддерживающая терапия.

О случаях передозировки тербинафина в виде местных лекарственных форм не сообщалось. Вследствие низкой системной абсорбции передозировка маловероятна; при случайном приеме большого количества внутрь можно ожидать развития таких же побочных явлений, как при передозировке тербинафина в виде таблеток.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Тербинафин

До начала применения тербинафина внутрь необходимо провести анализ функции печени. Гепатотоксичность может возникнуть как у пациентов с предшествующими заболеваниями печени, так и без них. В течение терапии рекомендовано периодическое исследование функции печени (через 4–6 нед после начала лечения). Лечение тербинафином должно быть немедленно прекращено в случае повышения значений печеночных проб. Пациенты, которым назначают тербинафин, должны быть предупреждены о том, что необходимо немедленно информировать лечащего врача о возникновении на фоне приема таких симптомов, как стойкая тошнота, снижение аппетита, чувство усталости, рвота, боль в правом подреберье, желтуха, темная моча или светлый кал. В случае появления подобных симптомов необходимо немедленно прекратить прием ЛС и провести исследование функции печени.

Серьезные кожные реакции ( в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами) крайне редко отмечались на фоне применения тербинафина.

При применении тербинафина внутрь отмечались крайне редкие случаи изменения клеточного состава крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). В случае развития качественных или количественных изменений со стороны форменных элементов крови следует установить причину нарушений и рассмотреть вопрос о снижении дозы или при необходимости — о прекращении терапии тербинафином.

Было показано, что тербинафин подавляет метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6 . Поэтому необходимо осуществлять постоянное наблюдение за больными, получающими одновременно с тербинафином лечение ЛС , преимущественно метаболизирующимися с участием этого фермента (такими как трициклические антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, СИОЗС , антиаритмические средства IС класса и ингибиторы МАО типа В), в случае если применяемый одновременно препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Дети. Данные о пероральном применении тербинафина у детей в возрасте 20 кг целесообразно только в том случае, когда положительный ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск развития побочного действия. Длительность лечения и дозы зависят от массы тела ребенка.

Пациенты пожилого возраста. Нет оснований предполагать, что для пациентов пожилого возраста требуется изменение режима дозирования или у них возможны побочные действия, отличающиеся от таковых у пациентов более молодого возраста. В случае перорального применения тербинафина в этой возрастной группе следует учитывать возможность сопутствующего нарушения функции печени или почек.

При местном применении тербинафина уменьшение выраженности клинических проявлений обычно отмечается в первые дни лечения. В случае нерегулярного лечения или преждевременного его прекращения имеется риск рецидива инфекции.

Местные формы тербинафина предназначены только для наружного применения. Следует избегать попадания тербинафина в глаза, т.к. он может вызвать раздражение. При случайном попадании в глаза, их следует немедленно промыть проточной водой, а в случае развития стойких явлений раздражения необходимо проконсультироваться с врачом. При развитии аллергических реакций необходимо отменить тербинафин.

Тербинафин в виде раствора для наружного применения пленкообразующего не рекомендуется применять в случае хронического подошвенного гиперкератоза, вызванного Tinea pedis (мокасcинового типа/Moccassin type).

Следует соблюдать осторожность при нанесении спиртосодержащих местных форм тербинафина на поврежденные участки кожи, т.к. спирт может вызвать раздражение.

Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами. Влияние тербинафина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. При развитии головокружения на фоне терапии тербинафином пациентам не следует управлять автотранспортом и/или работать с механизмами.

Особые указания

В отличие от тербинафина в лекарственных формах для наружного применения тербинафин для приема внутрь неэффективен при разноцветном лишае.

Этиопатогенез онихомикозов

По данным Всемирной организации здравоохранения, грибковое поражение ногтей отмечается у 5–25% населения земного шара. Выделяют 3 группы возбудителей онихомикозов: дерматофиты, дрожжеподобные грибы и плесневые грибы-недерматофиты. До 90% поражений ногтей вызваны дерматофитами. В развитии дерматомикозов играют роль преимущественно нитчатые грибы. Таковыми, например, являются трихофития, эпидермофития, микроспория и фавус, а также микозы стоп и ногтей. Интенсивность изменений при этих микозах зависит от иммунного статуса больного, вирулентности возбудителя, состояния пораженных участков, локализации поражения.

В настоящее время чаще всего причиной онихомикозов является Tricho­phyton (Tr.) rubrum, реже — Tr. mentagro­phytes. Значительно реже онихомикоз может быть вызван Tr. violaceum, Epidermo­phyton floccosum. Помимо дерматофитов возбудителями онихомикозов нередко являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Именно кандидозное поражение превалирует при онихомикозе кистей. При кандидозном поражении достаточно характерны изменения кожи около ногтей: именно паронихии могут быть признаком кандидозного онихомикоза. Особенностью современной микологии является значительное повышение распространенности онихомикозов, вызванных плесневыми грибами. Плесневые грибы-недерматофиты представлены разными видами семейств Moniliaceae и Dematiaceae.

Чаще отмечается сочетанное грибковое поражение ногтей дерматофитами, дрожжеподобными грибами и плесенями. Не исключена также ассоциация грибковой и бактериальной инфекции. При подозрении на онихомикоз обязательно следует получить лабораторное подтверждение диагноза и уточнить вид гриба по результатам посева на питательные среды.

Как правило, источником заражения является больной человек. Онихомикоз преимущественно возникает в результате аутоинфицирования от самого больного с длительным грибковым поражением кожи, а при кандидозе — и слизистой оболочки. Нередко заражение происходит при контакте с зараженными предметами (пол душевой, сауны, жилых помещений, через чужую обувь). Онихомикозы почти никогда не поражают детей. Заболеваемость повышается с возрастом и наиболее высока у людей пожилого возраста. Онихомикоз на руках, вызванный Candida albicans, в 3 раза чаще диагностируют у женщин, профессионально связанных с кулинарией, кондитерским производством.

Предрасполагают к развитию онихомикоза: травмы, дистрофические процессы, нарушение иннервации, эндокринопатии (сахарный диабет и др.), ионизирующая радиация, хронические длительно протекающие инфекционные и неинфекционные заболевания на фоне иммунодефицита (включая СПИД), длительное применение антибиотиков, кортикостероидов и цитостатиков.

Сосудистые нарушения нередко обусловлены продолжительным влиянием на сосуды продуктов жизнедеятельности патогенного гриба, а микотическая сенсибилизация становится пусковым механизмом развития аллергического васкулита.

Согласно современным представлениям выделяют 4 формы онихомикоза: дистально-латеральную подногтевую, поверхностную белую, проксимальную подногтевую, тотальную дистрофическую.

Особенности микотического поражения ногтя

При онихомикозе проникновение возбудителя в ноготь обычно происходит с нижней поверхности ногтевой пластины. Однако для полного понимания сути процесса инфицирования ногтевой пластины при микотическом поражении и, соответственно, оценки проникновения системных противогрибковых препаратов в ноготь, остановимся на некоторых анатомических и функциональных его особенностях.

Существенную роль в формировании и росте ногтевой пластины играет ее васкуляризация (Paus R. et al., 2008). Для ногтей рук и ног характерно обильное сосудистое снабжение. Ведущую роль играют дигитальные артерии, кровоснабжающие фаланги. Они не имеют внутренней эластической пластины и покрыты гладкими мышцами с характерной архитектурой внутренних продольных и внешних круговых волокон. Эти сосуды восходят от двух ладонных и подошвенных дуг, создающих крупные анастамозы между артериями конечностей, кровоснабжающих пальцы. Эти дуги обеспечивают два независимых источника, снабжающих отдельные сегменты ногтевого матрикса, что поддерживает нормальный рост ногтя даже в период временного дефицита, например при травме. Уникальной анатомической особенностью являются крупные артериовенозные анастомозы, отмечаемые во всех зонах ногтя, за исключением его проксимальной части. Эти анастомозы отличаются от морфологически несложных немодифицированных анастомозов наличием оригинального комплекса сосудов и гломусных телец.

Рост ногтевой пластины заключается в ее постоянном обновлении у проксимального края и продвижении уже образованных роговых слоев к дистальному краю. В росте и формировании ногтевой пластины участвуют не только ростковые зоны, но и проксимальный и латеральный валики ногтя, ногтевое ложе и фаланга пальца.

Ногтевая пластина на руках за 1 мес вырастает на 2–4,5 мм или в среднем на 0,1 мм/сут. Ногти на ногах растут в 1,5 раза медленнее — в среднем 1 мм/мес.

Клинические проявления онихомикоза

Клинические проявления онихомикозов весьма однообразны, но все же имеют и некоторые отличительные черты. При кандидозном онихомикозе дрожжеподобные грибы внедряются в месте перехода надкожицы на пластину, затем процесс переходит на ногтевую пластину, появляются поперечные углубления и выпуклости, может отмечаться истончение, тусклость с буровато-коричневой окрас­кой, отделение с боков от ногтевого ложа. При хроническом генерализованном (гранулематозном) кандидозе характерен онихогрифоз, ногтевая кожица может быть сохранена.

Онихомикоз, обусловленный красным трихофитоном (Tr. rubrum), распространяется по протяжению или лимфогенно. Поражение ногтевых пластинок пальцев рук может происходить с проксимального участка ногтя. Различают несколько разновидностей поражения ногтевых пластинок стоп и кистей: нормотрофический, гипертрофический и онихолитический. Tr. rubrum относится к достаточно агрессивным штаммам: поражает ноготь глубоко, в процесс вовлекается несколько ногтей, возможно проникновение в лимфатические узлы.

Трихофития ногтей чаще вызвана антропофильными грибами (Tr. violaceum, Tr. mentagrophytes) и локализуется преимущественно на пальцах кистей. Зоофильные трихофитоны поражают ногти крайне редко. Онихомикоз, вызванный трихофитонами, обычно возникает вторично вслед за изменением участка кожи, окружающей ноготь. Поражение ногтевых пластин происходит постепенно. На месте внедрения трихофитона в толще ногтя образуется пятно беловато-серого цвета. Наблюдается и так называемая трихофитийная лейконихия, когда пятно белого или сероватого цвета в толще ногтевой пластины остается длительное время единственным клиническим признаком. Значительно позже ноготь становится тусклым, бугристым, грязно-серого цвета. Иногда ногтевой валик слегка отечен, красновато-­синюшного цвета. Трихофития ногтей может продолжаться многие годы.

Микроспория ногтей развивается при инфицировании ногтевой пластины антропофильными, зоофильными и геофильными микроспорумами от очагов на гладкой коже и волосистой части головы, либо непосредственно при соприкосновении с почвой. Отмечается микроспория ногтей крайне редко.

Поражение ногтей при эпидермофитии стоп вызвано интердигитальным трихофитоном (Tr. interdigitale) и захватывает только пальцы стоп. В толще ногтевой пластины появляются пятна охряно-желтого цвета, сопровождающиеся подногтевым гиперкератозом, разрыхлением ногтевой пластины.

Фавус ногтей диагностируют крайне редко, преимущественно поражаются ногтевые пластины пальцев кистей, возбудитель заболевания — Tr. schoenleinii. Прежде всего поражается кожа ногтевых валиков, затем в толще ногтя появляются серовато-желтые пятна, постепенно становясь конкретно желтыми (цвета скутулы на коже). Спустя довольно длительное время ноготь тускнеет, истончается, становится ломким, может отделяться от ложа, с явлениями подногтевого гиперкератоза.

Плесневой онихомикоз вызывают различные роды и отдельные виды плесневых грибов Aspergillus scopulariopsis, Penicillium. Чаще грибы внедряются в ногтевую пластину вторично, когда она уже изменена под воздействием дерматофитов или дрожжеподобных грибов. Клинические проявления плесневого онихомикоза мало отличаются от поражения ногтей, вызываемого дерматофитами. Часто развивается подногтевой гиперкератоз. Плесневые грибы чаще всего поражают ногти пальцев стоп, особенно первых.

Диагностика онихомикозов

Лабораторная диагностика микоза ногтей включает микроскопическое и культуральное исследования, в ходе которых следует обратить внимание на технику взятия материала.

Следует помнить о том, что различные изменения ногтей в подавляющем большинстве случаев связаны именно с их грибковым поражением. Даже симптоматические ониходистрофии (псориаз, красный плоский лишай, нейротрофические изменения и др.) вполне могут быть осложнены присоединением микоза. Разно­образные изменения ногтей при хронических заболеваниях и состояниях должны убедить врача в обязательной необходимости проведения микологического исследования.

Системный подход к терапии онихомикозов

Знание особенностей васкуляризации растущего ногтя в настоящее время позволило перенести акцент специфической противогрибковой терапии при онихомикозе на применение системных препаратов. Системная терапия обеспечивает проникновение противогрибковых препаратов в ногти через кровь, поступление препарата в ногтевое ложе при этом гарантировано. Ограничением системной терапии является риск развития побочных, а иногда токсических явлений, связанный с многомесячным приемом препаратов. Многие системные препараты накапливаются в матриксе ногтя в концентрациях, намного превышающих минимальные подавляющие концентрации, и способны сохраняться там после окончания лечения.

Лечение при микозе является сложной проблемой. Существует 4 основных группы противогрибковых препаратов:

• полиены (нистатин, амфотерицин В);
• азолы (итраконазол, кетоконазол, бифоназол, клотримазол, миконазол, изоконазол);
• аллиламины (тербинафин, нафтифин);
• морфолины (аморольфин).

Клинические наблюдения и данные литературы свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности тербинафина при дерматофитии гладкой кожи, микозе стоп и кистей, онихомикозе (Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., 1998). При однократном приеме внутрь в дозе 250 мг максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 2 ч и составляет 0,97 мкг/мл. Стабильные концентрации препарата в плазме крови достигаются через 10–14 дней. Продолжительность лечения при онихомикозе кистей составляет 6 нед, при онихомикозе стоп — 12–16 нед. Эффективность монотерапии тербинафином составляет 88–94%. Согласно данным двойного слепого с двойной имитацией исследования, непрерывное применение тербинафина у пациентов с онихомикозом обеспечивает убедительную долгосрочную микологическую и клиническую эффективность и более низкие показатели рецидива по сравнению с периодическим применением итраконазола (Sigurgeirsson B. et al., 2002).

Тербинафин быстро диффундирует через дермальный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое. Отмечена высокая концентрация его в волосяных фолликулах, волосах и секрете сальных желез. В течение нескольких первых недель приема препарата внутрь активное вещество накапливается в коже и ногтевых пластинах в концентрации, обеспечивающей фунгицидное действие. В печени препарат превращается в фармакологически неактивную субстанцию и выводится преимущественно с мочой, главным образом в виде метаболитов. Тербинафин проникает в ногтевую пластину преимущественно через матрикс, но также ногтевое ложе. После отмены лечения тербинафин сохраняется в ногтях в терапевтически эффективной концентрации в течение 4–6 нед.

В странах Европы и Северной Америки курс лечения тербинафином традиционно составляет 250 мг/сут в течение 3 мес, в Японии — 125 мг/сут на протяжении 5–6 мес.

Фармакокинетика тербинафина сходна с фармакокинетикой итраконазола, который традиционно применяли по схеме пульс-терапии. Оценка времени накопления тербинафина в ногтевой пластине, длительности удерживания его в ней после прекращения приема, продолжительности роста ногтя от проксимального до дистального отдела, а также необходимость считаться с возможным токсическим эффектом любого системного препарата способствовали разработке и глубокому анализу пульс-терапии при онихомикозе с применением тербинафина (Gupta A.K. et al., 2001; Warshaw E.M. et al., 2005; Paus R. et al., 2008).

Японские дерматологи прослеживали безопасность и эффективность пульс-терапии тербинафином у 55 больных онихомикозом. При пульс-терапии у пациентов с онихомикозом с применением тербинафина не применяли системные противогрибковые препараты за 6 мес до настоящего курса, у пациентов отсутствовали тяжелые системные заболевания, беременность и лактация, гематологические отклонения, дисфункция печени. Курс лечения включал прием тербинафина внутрь в дозе 500 мг/сут в течение 1 нед с последующим 3-недельным перерывом. Такой курс повторяли дважды. Клиническую и микологическую эффективность препарата оценивали спустя 12 мес. Кроме того, проводили лабораторное тестирование функционального состояния печени. В результате достигнут достаточный терапевтический эффект при хорошей переносимости препарата (Sanmano B. et al., 2004).

В дальнейшем другими авторами описана пульс-терапия тербинафином на протяжении 7 дней в дозе 500 мг/сут в 2 приема (Warshaw E.M. et al., 2005; Стелиос К.М. и соавт., 2007; Paus R. et al., 2008).

Проведенный анализ сообщений и собственный опыт убеждают в том, что методика лечения онихомикозов тербинафином в режиме пульс-терапии соответствует всем требованиям клинической и доказательной дерматологии.

Список использованной литературы

• Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. (1998) Онихомикозы. Грибковые инфекции ногтей. Гэотар медицина, Москва, 126 с.
• Стелиос К.М., Крипицер О.А., Богуш И.Г. (2007) Пульс-терапия пероральным тербинафином в комбинации с тербинафин-кремом в терапии дерматофийных онихомикозов. В кн.: Ю.В. Сергеев (ред.) Успехи медицинской микологии. Национальная академия микологии, Москва, с. 130.
• Gupta A.K., Lynde C.W., Konnikov N. (2001) Single-blind, randomized, prospective study of sequential itraconazole and terbinafine pulse compared with terbinafine pulse for the treatment of toenail onychomycosis. J. Am. Acad. Dermatol., 44(3): 485–491.
• Paus R., Peker S., Sundberg J.P. (2008) Biolo­gy of Hair and Nails. In: Dermatology, 1: 965–1036.
• Sanmano B., Hiruma M., Mizoguchi M., Ogawa H. (2004) Combination therapy consisting of week pulses of oral terbinafine plus topical application of terbinafine cream in the treatment of onychomycosis. J. Dermatolog. Treat., 15(4): 245–251.
• Sigurgeirsson B., Olafsson J.H., Steinsson J.B. et al. (2002) Long-term effectiveness of treatment with terbinafine vs itraconazole in onychomycosis: a 5-year blinded prospective follow-up study. Arch. Dermatol., 138(3): 353–357.
• Warshaw E.M., Fett D.D., Bloomfield H.E. et al. (2005) Pulse versus continuous terbinafine for onychomycosis: a randomized, double-blind, controlled trial. J. Am. Acad. Dermatol., 53(4): 578–584.

Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников
Экзифин ®
Р.с. № UA/4720/01/01 от 10.08.2011 г., № UA/4720/02/01 от 28.01.2011 г.
Состав: Экзифин ® крем. 1 г крема содержит тербинафина гидрохлорида 10 г. Экзифин ® таблетки. 1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорида 250 мг. Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковый препарат для применения в дерматологии. Код АТС. D01AE15. Фармакологические свойства. Противогрибковое средство группы аллиламинов с широким спектром противогрибкового действия. В низких концентрациях проявляет фунгицидную активность относительно дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической. Специ­фически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клеточной мембране гриба, что приводит к дефициту эргостерола, внутриклеточному накоплению сквалена и, в конечном итоге, гибели клетки гриба. Показания. Грибковые инфекции кожи, волос, ногтей, вызванные дерматофитами. Побочные эффекты. Со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения; со стороны нервной системы: головная боль, нарушения ощущения вкуса, головокружение, парестезия, гипестезия; со стороны желудочно-кишечного тракта: ощущение переполнения желудка, потеря аппетита, диспепсия, тошнота, незначительная, боль в области живота, диарея; со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, желтуха, гепатит, печеночная недостаточность; со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, крапивница, зуд, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, выпадение волос; со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции, кожные и сис­темные проявления системной красной волчанки; со стороны опорно-двигательной системы: артралгия, миалгия; общие нарушения: повышенная утомляемость.