Можно ли применять диклофенак при гепатите с

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

рег. №: П N011648/03 от 06.11.09 - Бессрочно

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Диклофенак

Раствор для в/м введения прозрачный, от бесцветного до слабо-желтого цвета, со слабым характерным запахом бензилового спирта.

1 мл
диклофенак натрия	25 мг

Вспомогательные вещества: бензиловый спирт - 35 мг, натрия дисульфит - 0.8 мг, маннитол - 10 мг, натрия гидроксид - 0.4 мг, пропиленгликоль - 200 мг, вода д/и - до 1 мл.

3 мл - ампулы бесцветного стекла (5) - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

НПВС, производное фенилуксусной кислоты. Оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и умеренное жаропонижающее действие. Механизм действия связан с угнетением активности ЦОГ - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Анальгезирующее действие обусловлено двумя механизмами: периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов) и центральным (за счет ингибирования синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе).

In vitro в концентрациях, эквивалентным тем, которые достигаются при лечении пациентов, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани.

При ревматических заболеваниях уменьшает боли в суставах в покое и при движении, а также утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений. Уменьшает посттравматические и послеоперационные боли, а также воспалительный отек.

При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях быстро купирует боли (возникающие как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отек и отек послеоперационной раны.

Подавляет агрегацию тромбоцитов. При длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие.

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи замедляет скорость всасывания, степень абсорбции при этом не меняется. Около 50% активного вещества метаболизируется при "первом прохождении" через печень. При ректальном введении абсорбция происходит медленнее. Время достижения С max в плазме после приема внутрь составляет 2-4 ч в зависимости от применяемой лекарственной формы, после ректального введения - 1 ч, в/м введения - 20 мин. Концентрация активного вещества в плазме находится в линейной зависимости от величины применяемой дозы.

Не кумулирует. Связывание с белками плазмы составляет 99.7% (преимущественно с альбумином). Проникает в синовиальную жидкость, C max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме.

В значительной степени метаболизируется с образованием нескольких метаболитов, среди которых два фармакологически активны, но в меньшей степени, чем диклофенак.

Системный клиренс активного вещества составляет примерно 263 мл/мин. T 1/2 из плазмы составляет 1-2 ч, из синовиальной жидкости - 3-6 ч. Приблизительно 60% дозы выводится в виде метаболитов почками, менее 1% выводится с мочой в неизмененном виде, остальная часть выводится в виде метаболитов с желчью.

Показания активных веществ препарата Диклофенак

Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, в т.ч. ревматоидный, ювенильный, хронический артрит; анкилозирующий спондилит и другие спондилоартропатии; остеоартроз; подагрический артрит; бурсит, тендовагинит; болевой синдром со стороны позвоночника (люмбаго, ишиалгия, оссалгия, невралгия, миалгия, артралгия, радикулит); посттравматический послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением (например, в стоматологии и ортопедии); альгодисменорея; воспалительные процессы в малом тазу (в т.ч. аднексит); инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом (в составе комплексной терапии): фарингит, тонзиллит, отит.

Изолированная лихорадка не является показанием к применению препарата.

Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
H66	Гнойный и неуточненный средний отит
J02	Острый фарингит
J03	Острый тонзиллит
J31.2	Хронический фарингит
J35.0	Хронический тонзиллит
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит
M08	Юношеский [ювенильный] артрит
M10	Подагра
M13	Другие артриты
M15	Полиартроз
M25.5	Боль в суставе
M42	Остеохондроз позвоночника
M45	Анкилозирующий спондилит
M47	Спондилез
M54	Дорсалгия
M54.1	Радикулопатия
M54.3	Ишиас
M54.4	Люмбаго с ишиасом
M65	Синовиты и теносиновиты
M70	Болезни мягких тканей, связанные с нагрузкой, перегрузкой и давлением
M71	Другие бурсопатии
M79.1	Миалгия
M79.2	Невралгия и неврит неуточненные
N70	Сальпингит и оофорит
N94.4	Первичная дисменорея
R07.0	Боль в горле
R52.0	Острая боль
R52.2	Другая постоянная боль (хроническая)
T14.3	Вывих, растяжение и перенапряжение капсульно-связочного аппарата сустава неуточненной области тела

Режим дозирования

Дозу подбирают индивидуально, рекомендуется применение препарата в минимальной эффективной дозе, по возможности с максимально коротким периодом лечения.

Для приема внутрь и ректального применения

При приеме внутрь в форме таблеток обычной продолжительности действия или ректально в форме суппозиториев рекомендуемая начальная доза - 100-150 мг/сут. В относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии бывает достаточно 75-100 мг/сут. Суточную дозу следует разделить на несколько приемов.

При приеме в форме таблеток пролонгированного действия рекомендуемая начальная доза - 100 мг 1 раз/сут. Такая же суточная доза применяется при умеренно выраженных симптомах, а также для продолжительной терапии. В тех случаях, когда симптомы заболевания имеют наиболее выраженный характер ночью или утром, таблетки пролонгированного действия желательно принимать на ночь.

Для облегчения ночной боли или утренней скованности в дополнение к приему препарата в течение дня назначают диклофенак в виде суппозиториев ректальных перед сном; при этом суммарно суточная доза не должна превышать 150 мг.

При первичной дисменорее суточную дозу подбирают индивидуально; обычно она составляет 50-150 мг. Начальная доза должна составлять 50-100 мг; при необходимости в течение нескольких менструальных циклов ее можно повысить до 150 мг/сут. Прием препарата следует начинать при появлении первых симптомов. В зависимости от динамики клинических симптомов лечение можно продолжать в течение нескольких дней.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция начальной дозы не требуется.

У ослабленных пациентов, пациентов с низкой массой тела рекомендуется придерживаться минимальной дозы.

Следует с особой осторожностью применять препарат у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (в т.ч. с неконтролируемой артериальной гипертензией) или высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний . При необходимости длительной терапии (более 4 недель) у таких пациентов следует применять препарат в суточной дозе, не превышающей 100 мг.

Дети в возрасте 1 года и старше

Препарат назначают в дозе из расчета 0.5-2 мг/кг массы тела/сут (в 2-3 приема, в зависимости от тяжести заболевания). Для лечения ревматоидного артрита суточная доза может быть максимально увеличена до 3 мг/кг (в несколько приемов). Максимальная суточная доза - 150 мг.

Препарат в форме таблеток пролонгированного действия не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Для парентерального применения

Вводят глубоко в/м. Разовая доза - 75 мг. При необходимости возможно повторное введение, но не ранее, чем через 12 ч.

Длительность применения не более 2 дней, при необходимости далее переходят на пероральное, либо ректальное применение диклофенака.

В тяжелых случаях (например, при коликах) в виде исключения, могут быть проведены 2 инъекции по 75 мг, с интервалом в несколько часов (вторую инъекцию следует проводить в противоположную ягодичную область). В качестве альтернативы, в/м введение 1 раз/сут (75 мг) можно комбинировать с приемом диклофенака в других лекарственных формах (таблетки, ректальные суппозитории), при этом суммарная суточная доза не должна превышать 150 мг.

При приступах мигрени диклофенак рекомендуется вводить как можно раньше после начала приступа, в/м в дозе 75 мг, с последующим применением суппозиториев в дозе до 100 мг в этот же день, если требуется. Суммарная суточная доза не должна превышать 175 мг в первый день.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция начальной дозы не требуется. У ослабленных пациентов, пациентов с низкой массой тела рекомендуется придерживаться минимальной дозы.

Дети и подростки до 18 лет

Диклофенак не следует применять в/м у детей и подростков младше 18 лет в связи с трудностью дозирования препарата.

Побочное действие

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, снижение аппетита, анорексия, повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови; редко - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью, мелена, диарея с примесью крови, язвы желудка и кишечника (с или без кровотечения или перфорации), гепатит, желтуха, нарушения функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, повреждения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур в кишечнике, колит (неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона), запоры, панкреатит, молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушения чувствительности, включая парестезии, расстройства памяти, тремор, судороги, ощущение тревоги, острые нарушения мозгового кровообращения, асептический менингит; очень редко - дезориентация, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, раздражительность, психические нарушения.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - нарушения зрения (затуманивание зрения), диплопия, нарушения слуха, шум в ушах, дисгевзия.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; редко - крапивница; очень редко - буллезные высыпания, экзема, эритема, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, реакции фоточувствительности; пурпура, пурпура Шенлейна-Геноха.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: редко - гиперчувствительность, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая снижение АД и шок; очень редко - ангионевротический отек (включая отек лица).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - ощущение сердцебиения, боли в груди, повышение АД, васкулиты, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда. Имеются данные о небольшом увеличении риска развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда), особенно при длительном применении диклофенака в высоких дозах (суточная доза более 150 мг).

Со стороны дыхательной системы: редко - астма (включая одышку); очень редко - пневмониты.

Общие реакции: редко - отеки.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к диклофенаку и вспомогательным веществам используемого препарата; "аспириновая триада" (приступы бронхиальной астмы, крапивницы и острого ринита при приеме ацетилсалициловой кислоты или других НПВС); эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения; проктит (только для суппозиториев); беременность (для в/м введения); III триместр беременности (для приема внутрь и ректально); детский и подростковый возраст до 18 лет (для в/м введения и для лекарственных форм пролонгированного действия).

С осторожностью : подозрение на заболевание ЖКТ; указания в анамнезе на кровотечения из ЖКТ и перфорацию язвы (особенно у пациентов пожилого возраста), инфекции Helicobacter pylori, язвенный колит, болезнь Крона, нарушения функции; легкие и умеренные нарушения функции печени, печеночная порфирия (диклофенак может провоцировать приступы порфирии); у пациентов с бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, отеком слизистой оболочки носовой полости (в т.ч. с полипами в полости носа), ХОБЛ, хроническими инфекционными заболеваниями дыхательных путей (особенно ассоциированные с аллергическими ринитоподобными симптомами); сердечно-сосудистые заболевания (включая ИБС, цереброваскулярные заболевания, компенсированную сердечную недостаточность, заболевания периферических сосудов); нарушениями функции почек, включая хроническую почечную недостаточность (КК 30-60 мл/мин); дислипидемия/гиперлипилемия; сахарный диабет; артертериальная гипертензия; значительное уменьшение ОЦК любой этиологии (например, в периоды до и после массивных хирургических вмешательств); нарушение системы гемостаза; риск развития тромбозов (в т.ч. инфаркта миокарда и инсульта); пациенты пожилого возраста, особенно ослабленные или имеющие низкую массу тела (диклофенак следует применять в минимальной эффективной дозе); у пациентов, получающих препараты, увеличивающие риск желудочно-кишечных кровотечений, включая системные ГКС (в т.ч. преднизолон), антикоагулянты (в т.ч. варфарин), антиагреганты (в т.ч. клопидогрел, ацетилсалициловая кислота), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин); одновременное лечение диуретиками или другими препаратами, которые способны нарушать функцию почек; при лечении курящих пациентов или больных, злоупотребляющих алкоголем; при в/м введении пациентам с бронхиальной астмой из-за риска обострения заболевания (т.к. бисульфит натрия, который содержится в некоторых лекарственных формах для инъекций способен вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности).

Применение при беременности и кормлении грудью

Недостаточно данных о безопасности применения диклофенака у беременных женщин. Поэтому назначение в I и II триместрах беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Диклофенак (как другие ингибиторы синтеза простагландинов), противопоказан в III триместре беременности (возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

Несмотря на то, что диклофенак выделяется с грудным молоком в малом количестве, применение в период лактации (грдуного вскармливания) не рекомендуется. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Поскольку диклофенак (как и другие НПВС), может оказывать отрицательное действие на фертильность, не рекомендуется применение у женщин, планирующих беременность.

Пациенткам, проходящим обследование и лечение по поводу бесплодия, препарат следует отменить.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Гешева З.В.

В статье представлен обзор литературы по гепатотоксичности основных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), применяемых в детской ревматологии (ацетилсалициловая кислота, нимесулид, диклофенак натрия, индометацин и др.). Описаны патогенетические механизмы и диагностические возможности НПВП-гепатотоксичности, основные клинико-морфологические варианты поражения печени (острый гепатит, холестаз, холестатический гепатит, гранулематозный гепатит, хронический холестаз с дуктопенией, желтая атрофия печени (фульминантная печеночная недостаточность).

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Жолобова Е.С., Конопелько О.Ю., Гешева З.В.

Е.С. Жолобова, О.Ю. Конопелько, З.В. Гешева

ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В ДЕТСКОЙ РЕВМАТОЛОГИИ

Кафедра детских болезней ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава (зав. проф. Геппе Н.А.), Москва

ческий холестаз с дуктопенией, желтая атрофия печени (фульминантная печеночная недостаточность). Ключевые слова: дети, нестероидные противовоспалительные препараты, побочные эффекты лекарственных препаратов, лекарственные гепатиты, лечение ревматических заболеваний.

Article presents review of literature data about hepatotoxic effects of main nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) used in pediatric rheumatology (acetyl salicylic acid, Nimesulide, Diclofenac sodium, Indometacin et al). Authors discuss main pathogenetic mechanism of hepatotoxic effects and diagnostic possibilities, describe main clinical and morphological variants of liver damage: acute hepatitis, cholesta-sia, cholestatic hepatitis, granulomatous hepatitis, chronic cholestasia with ductopenia, yellow liver atrophy (fulminant hepatic insufficiency).

Key words: children, nonsteroid anti-inflammatory drugs, adverse effects of medicaments, drug-induced hepatitis, treatment of rheumatologic diseases.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из наиболее востребованных групп лекарственных средств (ЛС), которые нашли свое широкое применение в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. По данным ВОЗ, около 20% населения земного шара регулярно применяют препараты данной группы [1].

НПВП появились только в конце XIX века, после того как в 1893 г. был осуществлен синтез ацетилсалициловой кислоты, которая долгое время являлась единственным противовоспалительным препаратом. Во второй половине XX века были созданы новые высокоэффективные препараты этой группы, такие как индометацин, ибупрофен, напроксен, диклофенак натрия и др. 2.

Большое распространение НПВП получили в педиатрической практике.

Однако особое внимание следует обратить на использование НПВП в детской ревматологии при ювенильном ревматоидном артрите, острой ревматической лихорадке, синдроме Рейтера, ювениль-ных спондилоартритах, реактивных и симптоматических артритах и др.

Хронические артриты являются распространенной патологией детского возраста, и частота их встречаемости характеризуется тенденцией к росту. Несмотря на длительное изучение роли наследственных и инфекционных факторов в этиологии этих заболеваний, окончательного представления об этиопатогенезе большинства из них не сформировано, этиотропная терапия в большинстве случаев невозможна, лечение проводится длительно патогенетическими и симптоматическими средствами [5]. Наиболее часто в детской ревматологической практике применяются именно препараты группы НПВП, как наиболее эффективные анальге-тические и противовоспалительные средства. Спецификой использования НПВП в детской ревматологии является необходимость длительного, часто многолетнего, регулярного приема ЛС, на фоне которого помимо положительных возникает ряд побочных эффектов препаратов.

НПВП-ассоциированные побочные эффекты являются предметом масштабных научно-практи-

ческих дискуссий и объектом многочисленных экспериментальных и научных исследований. Одним из основных негативных свойств изучаемой группы ЛС является неблагоприятное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта с развитием НПВП- гастропатий [2, 5, 6].

К побочным эффектам данной группы препаратов также необходимо отнести нарушения функции печени, почек, гематологические реакции, НПВН-ассоциированные патологии ЦНС и др. [7, 8].

В последнее время в медицинской литературе появляется все больше работ, посвященных вопросам гепатотоксичности НПВП 8. Подробно изучая эту проблему, специалисты пришли к неоднозначным выводам. Некоторые авторы утверждают, что взаимосвязь между применением НПВП и заболеваниями печени еще недостаточно документирована; частота поражения печени при этом очень низка и относительно незначительна по сравнению с риском возникновения НПВП-гаст-ропатий [5]. Однако все больше специалистов приходят к выводу о несомненной взаимосвязи НПВН и гепатотоксичности. В литературе чаще стали появляться сообщения о поражениях печени на фоне приема препаратов данной группы, которые колеблются от бессимптомных форм, склонных к спонтанному разрешению, до фульминантного гепатита, который без экстренной трансплантации печени приводит к гибели больного. Для оценки частоты поражения печени была суммирована информация пяти популяционных исследований, охвативших более 1 млн больных, применяющих НПВП. Установлено, что риск клинически проявляющегося поражения печени составил 1 случай на 10 000 пациенто-лет применения НПВП [13]. То есть, согласно этим исследованиям, симптоматические гепатиты, приписываемые большинству НПВП, возникают в несколько раз чаще, чем думали ранее.

Понятие гепатотоксичности включает истинную, свойственную лекарственному средству токсичность, зависящую от его дозы и длительности применения, и идиосинкразию. Первая -результат присущих данному препарату механизмов действия, в то время как вторая - является следствием индивидуальной предрасположенности [14].

В основе механизма действия всех препаратов НПВП лежит торможение каскада арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента цикло-оксигеназы (ЦОГ), что ограничивает синтез прос-тагландинов (ПГ), основных медиаторов воспаления. Терапевтический эффект НПВП реализуется за счет торможения активности ЦОГ-2, а основные побочные эффекты появляются при ингиби-ровании ЦОГ-1, такие как НПВП-гастропатии, нарушение функции почек, коагулопатии и др.

Что касается патогенеза поражения печени, то единого мнения по этому вопросу на данный момент нет. Ранее считалось, что основным звеном патогенеза гепатотоксичности является ингиби-ция синтеза ПГ, что, в свою очередь, ведет к нарушению функционального состояния печени. Однако в последнее время эта гипотеза пересматривается в связи с тем, что и селективные НПВП оказались гепатотоксичными. В период лечения последними также может развиться острое поражение печени, характеризующееся печеночно-кле-точным некрозом и изолированным холестазом. Клинические и гистологические признаки показали, что как иммунологические, так и идиосинкратические реакции могут участвовать в патогенезе вызываемых селективными НПВП поражений печени. Недавно опубликован еще ряд сообщений, подтверждающих гепатотоксичность селективных НПВП, в том числе с фатальным исходом [8].

риях и микросомальное окисление некоторых НПВП (например, напроксена) приводят к активации свободно-радикального окисления, пере-кисному окислению липидов мембран, НАДФ и тиоловых групп белков. Результатом этих процессов в конечном счете, является дезорганизация мембран, гибель гепатоцита и синтопичных клеточных структур (клетки желчных протоков) [17, 20]. Возможно, что в процессе дезорганизации ци-толемма приобретает антигенные свойства, что приводит к индукции аутоиммунного ответа и морфологически проявляется как перипорталь-ный отек и мононуклеарная инфильтрация.

Считается, что повреждение печеночной паренхимы вследствие приема НПВП может возникать в различный временной промежуток: непосредственно после начала терапии, в процессе 2-3-недельного курса лечения, спустя недели или даже месяцы после его завершения. Анализируя особенности клинической манифестации острых повреждений печени, связанных с приемом НПВП, I. Lacroix et al. [21] отмечают, что у 5-27% пациентов такие повреждения протекают бессимптомно и могут быть выявлены лишь по повышению активности трансаминаз плазмы. Большинство исследователей подчеркивает, что риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания печени любой этиологии. При этом нарушение метаболизма препаратов прямо пропорционально выраженности хронической печеночноклеточной недостаточности [8, 22-24].

Как указывают H. Tan et al. [24], клинико-мор-фологические формы токсического воздействия НПВП на печень весьма вариабельны. К ним относятся острый гепатит, холестаз, холестатический гепатит, имеющий тенденцию к хронизации, грану-лематозный гепатит, хронический холестаз с дукто-пенией, желтая атрофия печени, проявляющаяся фульминантной печеночной недостаточностью. Наиболее характерной морфологической картиной является сочетание обширного гепатоцеллюлярного некроза с перипортальной мононуклеарной инфильтрацией и холестатическим компонентом.

Своевременное распознавание вызываемого НПВП повреждения печени очень важно, поскольку повышение аланиновой (АЛТ) и аспараги-новой (АСТ) трансаминаз обратимо при раннем выявлении и отмене лекарственной терапии. При продолжении приема НПВП, особенно если это сопровождается повышением уровня билирубина, может прогрессировать нарушение функции печени. Имеются указания на то, что удлинение прот-ромбинового времени и гипербилирубинемия -плохие прогностические показатели, которые могут предшествовать тяжелой патологии печени, вплоть до развития ее фатальных некрозов [8].

Диагностика вызываемых НПВП повреждений печени связана с рядом трудностей. Само за-

болевание, для лечения которого их назначают, может вызвать сходные патологические изменения. Например, повышение печеночных энзимов нередко наблюдается при ревматоидном артрите [8, 14]. На легкое гепатотоксическое действие препаратов обычно не обращают внимания, а тяжелые поражения печени связывают с другими факторами. Следует отметить, что гепатотоксичность НПВП вообще сложно изучать, поскольку отсутствуют характерные клинические симптомы, а биохимические показатели функционального состояния печени не специфичны и могут быть схожими и с собственно заболеваниями печени.

На фоне приема салицилатов возможно развитие такого грозного осложнения, как синдром Рейе, характеризующегося ухудшением функции печени, гипогликемией, ацидозом, энцефалопатией [8, 25-29]. Данный синдром наблюдается почти исключительно у детей и подростков с лихорадкой вирусного происхождения. Впервые синдром Рейе был описан в Австралии в 1963 г., а его связь с приемом салицилатов была установлена только в начале 80-х годов. В основе данного патологического процесса лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения ß-окисления жирных кислот. Морфологически заболевание характеризуется признаками жировой дегенерации печени и сопровождается гипераммо-ниемией, повышением уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови (более 3 норм) при нормальном уровне билирубина 25.

В настоящее время большое внимание уделяется вопросу гепатотоксичности нимесулида. В марте 2002 г. в Финляндии продажа этого препарата была приостановлена в связи с высокой частотой сообщений о его патологическом воздействии на печень [12]. В дальнейшем в Японии, Индии, Шри-Ланке, Израиле, Испании также были приняты декларативные запреты на использование нимесу-лида. В США, Канаде, Великобритании, Австрии и Новой Зеландии препарат не был допущен к регистрации по причине гепатотоксичности [12, 30].

В литературе имеется большое количество сообщений из разных стран о развитии фульминант-

ного гепатита на фоне приема нимесулида. В 1999 г. в Израиле было зарегистрировано 6 случаев развития гепатотоксических реакций на фоне приема нимесулида [31, 32].

Согласно опубликованным отчетам Organizacion Mundian de la SALUD, 17 случаев возникновения патологических процессов в печени, в том числе гепатоцеллюлярный некроз и холестаз, были связаны с использованием нимесулида [33]. В 2000 г. в Бельгии была опубликована работа, посвященная подробному разбору 6 случаев гепатотоксич-ности, индуцированных приемом данного препарата [34]. В Финляндии частота спонтанных сообщений о нежелательной реакции на нимесулид достигла 100 на 100 000 пациент-лет. Соответствующая частота для других НПВП не превышала 1 на 100 000 пациент-лет. В Испании нимесулид лидировал по частоте спонтанных сообщений о развитии гепатопатии (9,37 случаев на 1 млн упаковок). Частота сообщений для других НПВП сильно варьирует, как это часто бывает в случае спонтанных сообщений [35].

Несмотря на то, что гепатотоксические реакции нимесулида чаще наблюдаются у лиц пожилого возраста, в медицинской литературе появляется все больше сообщений о патологических воздействиях препарата на печень у детей. Так, в индийском журнале фармакологии за 2003 г. описываются два случая развития печеночной недостаточности, сочетавшихся с синдромом Рейе, на фоне приема нимесулида в педиатрической практике. Оба случая закончились летально [36].

Однако далеко не все специалисты придерживаются такой точки зрения. В 2006 г. группа авторов [4] представила результаты ретроспективного анализа эффективности и безопасности длительного применения нимесулида у детей с ювениль-ными артритами. Исследование было выполнено на базе трех учреждений ревматологического профиля, включило 647 детей (от 1,5 до 18 лет) с различными нозологическими формами ювенильных артритов, получавших препарат нимесулид (Найз) в дозах 3-5 мг/кг. Нимесулид в сочетании с базисными препаратами получали 61% больных, в том числе 42,5% - в сочетании с метотрексатом. Продолжительность непрерывного приема составляла от 1 до 65 месяцев. Эффективность нимесулида у 81% больных была сопоставима с эффектом других НПВП. Побочные реакции были зарегистрированы у 3,8% детей, преимущественно аллергические и диспептические синдромы. Только у 2 больных отмечалась умеренная гиперферменте-мия. Исследователи утверждают, что полученные данные позволяют рассматривать препарат как предпочтительную альтернативу в ряду НПВП.

Еще одним примером работы, в результате которой гепатотоксичность нимесулида была признана незначительной, является масштабное исследование, выполненное в Италии G. Traversa и соавт. [12].

В США, где диклофенак натрия был одобрен для лечения только в 1988 г., также описаны случаи вызываемых им повреждений печени, в том числе и с летальным исходом. Описаны клинические признаки, данные гистологии и ультраструктура обратимого гепатита, вызванного диклофена-ком. Диклофенаковые повреждения печени могут быть тяжелыми и даже смертельными, хотя сообщения об этом редки. Симптомы, появляющиеся в промежутке от одной недели до 11 месяцев после начала лечения, включают желтуху, кожный зуд, лихорадку, боли в животе, тошноту, рвоту и сыпь. Билирубин и щелочная фосфатаза - умеренно, трансаминазы - часто заметно повышены. В большинстве случаев это результат токсического действия метаболитов, реже связано с реакцией гиперчувствительности.

В исследовании de Abajo et al. [37] оценили риск острого поражения печени у более чем 1,6 млн пациентов в возрасте от 5 до 75 лет по данным английской базы данных General Practice Research Database (1994-1999) и обнаружили, что нескорректированная частота нарушений со стороны печени, связанных с приемом препарата, составляет 2,4 случая на 100 000 пациент-лет (95% ДИ 2,0-2,8). Диклофенак натрия повышал риск поражения печени в 4 раза по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП. Это значение было вычислено на основании 10 случаев поражения

печени, зарегистрированных для диклофенака. Функциональные нарушения были представлены холециститом у 4 пациентов, гепатоцеллюлярным повреждением - у 2, смешанного типа - у 3 и неизвестной этиологии - у одного пациента .

В исследовании A. Rostom et al. [10] были проанализированы библиографические данные баз MEDLINE и EMBASE, а также публичных архивов FDA США (67 статей из баз данных и 65 исследований). Изучались результаты рандомизированных исследований применения различных НПВП (диклофенак, напроксен, ибупрофен, целе-коксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, мелоксикам). Оказалось, что использование диклофенака и ро-фекоксиба достоверно ассоциировано с более высоким риском повышения уровня трансаминаз по сравнению с плацебо и другими НПВП. Серьезная патология печени, ассоциированная с приемом НПВП, встречалась очень редко и была сравнима с плацебо для всех препаратов (не превышала 0,04-0,06%). Клинически значимая частота отказов от препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдалась только для пациентов, принимавших диклофенак (2,17%), в то время как для остальных препаратов она была сравнима с плацебо. В результате этого исследования авторы сделали вывод, что хотя диклофенак и рофекоксиб демонстрируют более выраженное влияние на риск повышения уровня трансаминаз, не было выявлено клинически значимого увеличения риска серьезных поражений печени, случаев отказа от препарата, госпитализации, смерти, которые можно было бы связать с гепатотоксическим влиянием НПВП.

В обширном аналитическом отчете J. Ruben-stein et al. [38], являющемся результатом мета-анализа 8 клинических исследований гепатоток-сичности НПВП, помимо установленного общего риска клинически значимого НПВП-индуци-рованного повреждения печени в популяции (4,8-8,6/100 000 пациентов в год), приводятся данные об индивидуальных различиях гепатоток-сического потенциала современных НПВП. Из представленных данных следует, что наибольшей способностью вызывать гепатопатии обладают су-линдак и индометацин. Наименьшей гепатоток-сичностью, исходя из результатов проведенных исследований, обладают селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб и традиционный НПВП напроксен. В многоцентровом исследовании CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), охватывавшем более 8000 пациентов с остеоартритом и ревматоидным артритом, частота нежелательных побочных эффектов со стороны печени при терапии диклофенаком оказалась в 4,7-5,3 раза выше, чем при терапии целекоксибом или ибупрофеном [9].

Особое внимание следует обратить на использование индометацина в педиатрической практике. Фатальные случаи, связанные с тяжелыми нарушениями функции печени при применении индометацина у

Бромфенак Нимесулид Сулиндак Этодолак Диклофенак Целекоксиб Рофекоксиб Кеторолак Ибупрофен Пироксикам Напроксен Индометацин Мелоксикам

0,38 0,28 0,25 0,17 0,15 0,13 0,11 0,1 0,08 0,07

Читайте также: