Можно ли циклофероном вылечить гепатит с
Введение
Вирус гепатита В (HBV) является причиной острых и хронических гепатитов, приводящих к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [20].
Эффективность лечения в большей степени зависит от генотипа вируса (ниже при генотипе D HBV), его генетической вариабельности (мутации в core promoter и pre-core участка генома HBV) и исходного уровня вирусемии (ниже при виремии более 100000 копий/мл) [19].
Широкое клиническое применение интерферонов, включая и пегилированные, лимитируется наличием выраженных побочных эффектов, регистрируемых у более чем 50% больных. Наиболее часто встречаются: гриппоподобный синдром, выраженная эмоциональная лабильность, депрессия, снижение массы тела, выпадение волос, потеря слуха и т.д., что отрицательно влияет на качество жизни больных. Наряду с наличием побочных эффектов, терапия интерферонами является дорогостоящей, в связи с чем, не может широко применяться [1,4,5,6,11,14,12,17,18,21,27].
В последние годы мировым стандартом стало применение комбинации противовирусных препаратов с интерферонами [3,7,8,10].
Обычно для лечения больных хроническим гепатитом В используют синтетические аналоги нуклеозидов, среди которых наиболее известен ламивудин (зеффикс). Из препаратов нового поколения следует назвать адефовир, энтекавир, тенофовир, телбивудин. Основным недостатком такого подхода является возникновение мутантных штаммов вируса, резистентных к названным химиопрепаратам [13,15,25,28].
Новым вариантом комбинированной терапии ХГВ является применение препаратов, модулирующих Т-клеточный иммунитет. Показано успешное применение a-интерферона с тимозином [9,15,16,24].
Другой перспективной схемой терапии ХГВ может быть комбинация a-интерферона с интерфероногеном (циклофероном), позволяющая поддерживать постоянную эффективную концентрацию интерферонов в крови [26]. Важно подчеркнуть, что помимо интерферониндуцирующего и иммуномодулирующего, обнаружено и прямое противовирусное действие циклоферона [29].
В целом, основным путем повышения эффективности терапии пациентов с ХГВ, является комбинированная терапия, включающая синтетические аналоги нуклеозидов, интерфероны и иммуномодуляторы, которая позволяет преодолеть резистентность к ламивудину и снизить частоту регистрации нежелательных и побочных явлений.
Цель исследования: сравнительное изучение эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии, больных ХГВ, не ответивших на 24 недельный курс ламивудина.
Материалы и методы исследования
В протокол лечения включены 260 больных с верифицированным диагнозом хронического гепатита B, не ответивших на стандартный 24-недельный курс лечения ламивудином.
Комбинированную терапию назначали при наличии минимальной или умеренной активности трансаминаз (уровень АлАТ, превышал норму не более чем в 1,5-2 раза) и фазы репликации вируса (выявление ДНК HBV в сыворотке крови методом ПЦР). Полный курс лечения был завершен у 206 пациентов (93,6%).
В соответствии с рандомизацией, больные хроническим гепатитом В, разделились на три группы: 1 группа больных (90 чел.) для лечения использовался препарат циклоферон внутримышечно 12,5% 1 раз в сутки из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу) и ламивудин перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели.
2 группа больных (90 чел.) - получали a-интерферон (реаферон) внутримышечно из расчета 3 млн. МЕ на м 2 тела, но не более 6 млн. МЕ 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу) и ламивудин перорально из расчета 3 мг/кг веса, но не более 100 мг в сутки, ежедневно, длительность курса 24 недели.
Больные 3 группы (80 чел.) получали a-интерферон (реаферон) внутримышечно из расчета 3 млн. МЕ на м 2 тела, но не более 6 млн. МЕ 1 раз в сутки 3 раза в неделю (в понедельник, среду и пятницу) и циклоферон 12,5% внутримышечно из расчета 5-8 мг/кг веса (у пациента с весом до 50 кг 2,0 мл на введение, более 60 кг 4,0 мл на введение) два дня подряд, а затем 3 раза в неделю (в понедельник, среду, пятницу).
При необходимости больные получали гепатопротекторы (эссливер форте, карсил, лив-52), спазмолитики (нош-па, никошпан), ферменты (мезим-форте, фестал, панкреатин, креон, панцитрат), при запорах - лактусан, дюфалак.
Результаты исследования
Среди наблюдаемых больных 140 мужчин и 120 женщин в возрасте от 20 до 40 лет (средний возраст 34,6±0,8 лет). Средняя масса тела составила 79,2±12,8 (от 53 до 127) кг. Давность инфицирования, которую определяли от момента появления хотя бы одного фактора риска или перенесенного острого гепатита В составила от 6 месяцев до 5 лет (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика наблюдаемых больных
1 группа больных
2 группа больных
3 -я группа больных
Количество пациентов, чел
Средний возраст, лет
Исходная активность АлАТ (Ед/Л)
Ведущими синдромами у больных, страдающих ХГВ, (табл. 2) были астеновегетативный: (нарушение сна, утомляемость, потливость, снижение аппетита, эмоциональная лабильность), регистрируемый в 62-68% случаев. Диспептический (тошнота, отрыжка, чувство распирания, боли в эпигастрии и правом подреберье, запор и/или понос), выявляемый в 44-50% случаев. Эти симптомы обусловлены не только поражением печени, но и желчевыводящих путей и гастродуоденальной зоны. Однако самым частым клиническим проявлением было увеличение печени в 85-87% случаев (табл. 2). Печень выступала на 2-5 см из-под реберной дуги. Увеличение селезенки отмечалось не всегда. "Малые" печеночные знаки (телеангиэктазии, пальмарная эритема и др.) регистрировались лишь у части больных.
Таблица 2. Клиническая симптоматика наблюдаемых больных
Симптомы/частота выявления в%
1-я группа больных
2 -я группа больных
Иктеричность кожи и склер
Гиперферментемия регистрировалась у 42% больных и не превышала норму более чем в 1,5-2 раза, что соответствовало минимальной активности трансаминаз, у остальных больных, уровень АЛаТ и АСаТ не превышал норму. В ряде случаев отмечалась билирубинемия, ее уровень превышал норму не более чем в 2 раза, у части больных наблюдалось повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной фракции. У пациентов определялась репликация вируса: [(ДНК HBV (+)], а также маркеры выявлены вирусного гепатита В [HBsAg (+), HBeAg (+), HBcorAB(+)]. Диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией была невыраженной, отмечалась у 15-18% больных.
По полу, возрасту (табл. 1), условиям питания, быта и трудовой деятельности, а также по месту проживания, группы наблюдаемых больных были однородны. Больные отрицали другие заболевания печени, а также не имели клинически манифестирующей сопутствующей соматической патологии.
Ответ на противовирусную терапию
Эффективность лечения оценивалась у 84 человек 1-ой группы, у 78 - второй группы и у 68 человек третьей группы (не учитывались результаты лечения больных с длительностью терапии менее 3-х месяцев). Стабильным ответом на противовирусное лечение больных ХГВ считали нормализацию АлАТ, в случае регистрации первоначально гиперферментемии, и элиминацию вируса (отрицательная реакция ДНК HBV) через 24 недели комбинированной терапии.
Наблюдение за больными показало, что 57,7% больных, получавших терапию циклофероном и ламивудином, а так же 76,4% больных, лечившиеся интерфероном + циклофероном, обращали внимание на значительное субъективное улучшение самочувствия (повышение работоспособности и исчезновение слабости).
Пациенты, получавшие реаферон + ламивудин, субъективно оценивали терапию негативно (53,3% больных предъявляли жалобы, отмечали ухудшение самочувствия и снижение работоспособности), а всего лишь 22,2% больных, оценивали свое состояние здоровья как не изменившееся.
Показатели цитолиза и холестаза достоверно улучшались вне зависимости от используемого препарата, что свидетельствовало об уменьшении интенсивности синдрома цитолиза. Исключение составляли один больной из второй и два больных из третьей группы, у которых сохранялась гиперферментемия до конца терапии. Однако при обследовании больных через 6 месяцев после окончания терапии, нами зарегистрированы биохимические рецидивы у трех человек 1-ой группы, у двух второй группы и у четырех третьей группы. Таким образом, любой вариант комбинированной противовирусной терапии приводил к обратному развитию синдрома цитолиза у всех пациентов, имеющих гиперферментемию, перед началом проведения курса лечения.
Таблица 3. Эффективность терапии (в%) больных ХГВ противовирусными препаратами
1 группа больных, (n=84), получавшие
2 группа больных (n=78), получавшие
3 группа больных, (n=68), получавшие
У больных, лечившихся интерфероном + циклоферон, полная ремиссия получена у 58,8% больных с сохранением ее до конца курса терапии. Кроме того, еще у 4 пациентов (5,8%) имела место неполная ремиссия, с отсутствием в сыворотке крови HBeAg при наличии высоких титров HbeAb, но сохранением ДНК HBV (табл. 3). В то же время, через 6 месяцев после окончания лечения, у 10 пациентов (14,7%) возобновилась вирусологическая активность процесса с сохранением нормальных показателей АлАТ, при этом у 6 пациентов, отсутствовал в сыворотке крови HBeAg, сохранялись HbeAb, но выявлялась DNA HBV, а у 4-х оставшихся отмечалось появление и HBeAg и DNA HBV.
Вирусологический ответ (снижение ДНК HBV до неопределяемых цифр), после курса терапии ламивудином с циклофероном был ниже, в сравнении с применением ламивудина и реаферона (составив 47,6%, против 50,0%), а ремиссия сохранялась длительно (соответственно у 35,7 и 39,7% больных).
Используемые нами противовирусные препараты оказывали выраженное действие и на наступление сероконверсии (табл. 4). Так, элиминация HBeAg с появлением анти-HВeАb выявлялась у 57,1% больных, получавших циклоферон и ламивудин, у 64,1% пациентов, лечившихся интерфероном с ламивудином и у 66,1% больных, в терапию которых включен интерферон с циклофероном.
За время наблюдения (в течение 24 недель после окончания терапии) частота стойкого ответа, с сохранением нормального уровня трансаминаз, отсутствием HBeAg, DNA HBV и появлением HBeAb у наблюдаемых нами больных (1-й, 2-ой и 3-ей групп) составила, соответственно, 35,7%, 39,7% и 44,1%. При альтернативной комбинации препаратов интерферона с циклофероном эффективность терапии, у пациентов не ответивших на монотерапию ламивудином, несколько превосходила комбинированную терапии с ламивудином.
Переносимость и безопасность терапии
Больные ХГ В удовлетворительно переносили терапию. Нежелательные реакции оценивались у всех больных, включенных в исследование. По медицинским показаниям лечение было прекращено у трех человек 1-ой группы (из-за обострений сопутствующей патологии гастродуоденальной системы), у восьми человек 2-ой группы (у 2-х из-за выявленного аутоиммунного тиреоидита, у 3- х из-за цитопенического синдрома и у 3 х человек - из-за наступления депрессии). Кроме того, четверо больных второй группы самостоятельно прекратили лечение раньше срока (из-за выраженного снижения массы тела (1 человек) и наступившего выпадения волос (3 человека)).
Таблица 4. Регистрация сероконверсии в% (HBeAg на анти-Hbe Ab) у больных, получавших противовирусную терапию
1 группа больных (n=84), получавших циклоферон
2 группа больных (n=78), получавших
3 группа больных (n=68), получавших
Через 3 месяца от начала лечения
Через 6 месяцев после окончания лечения
В третьей группе больных, несмотря на хорошую переносимость инъекций интерферона в комбинации с циклофероном, 12 пациентов отказались продолжать курс лечения до ее окончания.
Таким образом, лечение закончило 84 человека в 1-ой группе, 78 пациентов второй и 68 больных третьей группы.
Больные 3 группы, получавшие интерферон с циклофероном, хорошо переносили терапию, нежелательные реакции (табл. 5) на фоне лечения регистрировались в 13,75% случаев (у 2 больных экзантема на второй неделе применения препарата, у 4-х пациентов обострение нейродермита и у одного больного обострение хронического эрозивного гастрита, а у 5 человек наблюдалось выпадение волос). Несмотря на незначительные побочные эффекты от терапии 68 больных провели курс лечения полностью, а 12 человек не закончили его. Больные 2-ой и 3-ей групп наблюдения переносили лечение несколько хуже, побочные реакции регистрировались чаще, чем у больных третьей группы, но они были умеренно выражены и обратимы (табл. 5).
Таблица 5. Побочные эффекты противовирусной терапии
Выявленные побочные эффекты / частота выявления в %
1-я группа больных, получавших
2 -ая группа больных, получавших
3 -я группа больных, получавших
Обострение хронического панкреатита
Гриппоподобные явления в виде слабости, усталости, повышения температуры, головокружения, головных и/или суставных болей отмечались, у 71,1% больных, назначение симптоматических корригирующих препаратов позволило купировать эту симптоматику.
У 80% больных 2-ой группы отмечалась выраженная гриппоподобная реакция на первые 3-5 инъекции реаферона, однако назначение нестероидных противовоспалительных препаратов позволило купировать эти явления, температура снижалась, самочувствие улучшалось. Лишь у одного пациента пришлось снизить дозу интерферона -a на две недели с последующим возвращением к первоначальной дозе после прекращения побочных эффектов. У 52 (57,7%) больных второй группы, через 3 месяца применения противовирусной терапии, появлялись нарушения со стороны психо-эмоциональной сферы. Чаще встречалась аффективная возбудимость на минимальные раздражители у 47,1% больных, плохой сон и снижение массы тела у 34,4% больных, а так же чувство тревоги в 30,0% случаев, не требующее назначения антидепрессантов. В то же время, у 35,0% больных, лечившихся реафероном и ламивудином, выявлена депрессия, потребовавшая назначение антидепрессантов.
Нейтропения (менее 0,75× 10 9 /л) отмечалась у одного пациента 2-ой группы, назначение адекватной терапии с временным снижением доз интерферона до 3 млн. МЕ дало возможность избежать отмены препарата и нормализовать показатели крови. У пяти больных 2-ой группы имело место преходящее снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов, у трех из них пришлось отменить терапию.
Снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л наблюдалось у 5 из 2-ой группы, использование препаратов железа позволило контролировать это нежелательное явление.
Уровень тиреотропного гормона на фоне лечения, повышался у 9 больных 2-ой группы (10,0%), у 2 пациентов выявлен аутоиммунный тиреоидит, потребовавший отмены терапии.
Среди других побочных эффектов следует остановиться на выпадении волос у 34,4% больных, получавших реаферон с ламивудином. Это особо беспокоило женщин, часть из них отказались от терапии, несмотря на убеждение врачей продолжать лечение. Этот симптом частично купировался применением шампуней с цинком.
Обсуждение результатов
Эффективность комбинированной терапии с применением интерферона циклоферона у больных ХГВ, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, позволяет добиться ремиссии у 58,8% больных, указывая на высокий фармакотерапевтический эффект, однако устойчивый биохимический и вирусологический ответ, сохраняется лишь у 44.1% больных. При применении же циклоферона и ламивудина, полная стабильная ремиссия (биохимическая и вирусологическая) была достаточно высокой и наблюдалась в 47,6% случаев, что сопоставимо с применением реаферона и ламивудина, но применение указанных препаратов у 44,4% больных сопровождалось нежелательными реакциями на фоне лечения (головные боли, головокружение и артралгии, депрессивный синдром). В этой группе двенадцать больных не закончили лечение полностью, четверо из них самостоятельно, без медицинских показаний из-за выраженного снижения массы тела (1 человек) и выпадения волос (3 человека).
Проводимая противовирусная терапия оказывала выраженное действие и на частоту наступления сероконверсии. Элиминация HBeAg и появление анти-HВeАb регистрировалась в наблюдаемых нами группах больных в 57,1-66,2% случаев, самая высокая у больных, получавших терапию циклофероном и интерфероном.
Необходимо обратить внимание, что у больных, не ответивших ранее на монотерапию ламивудином, и получавших позже различные препараты, мутантные штаммы не возникали, а эффективность терапии, за счет этого, возрастала до 35,7 - 44,1%.
Таким образом, применение комбинированной терапии для лечения больных ХГ В, в частности, ламивудина не только с интерфероном -a, но и с индуктором интерферона циклофероном можно рассматривать как перспективное направление в гепатологии.
Выводы
1. Установлена эффективность терапии больных с ХГВ с использованием циклоферона+ламивудина, реаферона+ламивудина, интерферона с циклофероном, у пациентов резистентных к монотерапии ламивудином.
2. Полная стойкая ремиссия (со снижением ДНК ВГВ до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АЛаТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) установлена при применении a-интерферона + циклоферон у 44,1% больных; с применением препарата циклоферон + ламивудин у 35,7% пациентов, а назначение a-интерферона с ламивудином, обеспечило ремиссию 39,7% больным.
3. Наилучшая переносимость терапии установлена при применении больными сочетаний циклоферона с ламивудином и циклоферона с интерфероном.
Т. В. Сологуб, доктор медицинских наук, М. Г. Романцов, доктор медицинских наук
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
Таблица 1. Общая характеристика групп больных
| Группы больных | Схема лечения | Число больных | Средний возраст, лет | Билирубин | АЛТ | ACT | PCR HCV |
| 1-я | Реальдирон, циклоферон, рибамидил | 25 | 25,0±4,2 | 23,1±2,8 | 84,5±4,7 | 46,2±3,5 | + |
| 2-я | Реальдирон, циклоферон | 25 | 26,8±3,1 | 25,2±3,1 | 120,7±2,9 | 55,1±1,9 | + |
| 3-я | Реальдирон | 25 | 23,0±5,1 | 21,3±1,8 | 91,3±5,7 | 39,8±3,6 | + |
Таблица 2. Характер и частота встречаемости нежелательных реакций у больных, получавших противовирусную терапию, абс.
| Нежелательные эффекты | Число больных с нежелательным эффектом | ||
| 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | |
| Лихорадка | 23 | 20 | 25 |
| Артралгии, миалгии | 14 | - | 8 |
| Кожный зуд, сухость кожи | 3 | - | - |
| Головная боль, выпадение волос | 3 | - | 2 |
| Нарушение сна | 3 | - | - |
| Депрессия | 1 | - | 1 |
| Снижение массы тела | 4 | - | 1 |
| Диспепсия | 8 | - | - |
Как видно из представленной таблицы, больные, в схему лечения которых включались лишь реальдирон и циклоферон, практически не имели тяжелых побочных реакций. Лихорадка, которая наблюдалась в течение первых 2-3 дней, в последующем исчезала, и больные хорошо переносили лечение, а качество их жизни практически не страдало. У лиц, получавших реальдирон в виде монотерапии, нежелательные реакции были также слабо выражены, так что терапия и в этом случае мало влияла на общее самочувствие больных. Пациенты продолжали вести привычный для них образ жизни. Включение рибамидила у части больных в течение первых дней терапии вызывало больше нежелательных реакций, но они также имели преходящий характер. Вместе с тем, нежелательные реакции — это лишь субъективное ощущение дискомфорта, тем более что, применяя терапию в щадящем режиме, мы ни у одного из обследуемых не выявили изменений в гемограмме. Значительно более существенным нам представлялась оценка вирусологических показателей после окончания терапии (табл. 3).
Таблица 3. Количество больных, ответивших на противовирусную терапию
| Группы больных | Субъективное улучшение, % | Нормализация АЛТ, % | Нормализация билирубина, % | Уменьшение вир. нагруз. до неопред., абс/% | Стойкий ответ через 6 мес, абс/% |
| 1-я | 100 | 100 | 100 | 18/72 | 16/64 |
| 2-я | 100 | 96 | 100 | 14/56 | 9/36 |
| 3-я | 96 | 88 | 100 | 10/40 | 5/20 |
Таким образом, можно заключить, что лучший эффект при лечении больных хроническим вирусным гепатитом был получен при использовании комбинированной противовирусной терапии разнонаправленного действия. Вместе с тем, индивидуализация терапии не терпит стандартов, в этой связи оправданным является использование короткодействующих интерферонов, в частности интерферона-альфа-2b (реальдирона), который легко переносится больными, имеет выраженный терапевтический эффект и особенно хорошо проявляет себя при сочетанием его использовании с циклофероном.
Список литературы
1. Горячева Л. Г. НВ и НС-вирусная инфекция у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2005. С. 45.
2. Волчек И. В., Сологуб Т. В., Нестеров Н. Н. Пути оптимизации противовирусной терапии хронического гепатита С // Terra medica nova. 2004. № 2-7.
3. Змызгова А. В. Интерферонотерапиявирусныхгепатитов.Новосибирск, 2002. 110 с.
4. NIH. NIH Consensus Statement. Management of hepatitis С // National institutes of Health. 1997. N 15. P. 1-41.
5. Fried M. W., Shiffman M. L., Reddy K. R. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection // N. Engl. J. Med. 2002. N 347 (13). P. 975-982.
Т. В. Сологуб, И. П. Баранова, А. А. Шульдяков, М. X. Турьянов
Санкт-Петербургская медицинская академия имени И. И. Мечникова,
Пензенский институт усовершенствования врачей,
Саратовский медицинский институт,
Медицинская академия последипломного образования, г. Москва
Введение
Вирусный гепатит В (ВГВ) — одна из важнейших медико-социальных проблем современности, так как в мире ежегодно погибает около 2 млн человек с разными формами ВГВ инфекции, из них около 100 тысяч от фульминантных форм ВГВ, еще полмиллиона — от острой инфекции, около 700 тысяч — от цирроза печени и 300 тыс. — от гепатоцеллюлярной карциномы. За 15-20 лет от ВГВ в мире гибнет больше людей, чем за всю Вторую мировую войну 2. В последние 3 года заболеваемость ВГВ в России составляет 18,1-21,9 случая на 100 тыс. населения. В настоящее время среди заболевших преобладают молодые люди и подростки, в отличие от 70-80-х годов, когда 80% заболевших составляли лица старше 40-50 лет.
Наибольшие успехи в лечении хронического вирусного гепатита В (ХВГВ) получены при проведении интерферонотерапии. Применяются различные препараты рекомбинантного интерферона-альфа (ИФН-а) [4]. К сожалению, стабильных положительных результатов удается достичь не более чем у 30-35% больных ХВГВ. [5, 6]. В то же время, при парентеральном применении интерферонов нередко возникают побочные эффекты [7, 8].
Новые возможности в лечении больных ХВГВ появились при использовании интерфероногенов. Это вещества природного или синтетического происхождения, способные индуцировать в организме человека продукцию эндогенного ИФН, обладающего преимуществами перед экзогенным ИФН. Наиболее изученным индуктором ИФН является акридонуксусная кислота (циклоферон). При введении циклоферона вырабатывается ИФН, не обладающий антигенностью, а регуляторные механизмы синтеза защищают организм от перенасыщения интерферонами. Однократное введение циклоферона обеспечивает относительно длительную циркуляцию эндогенного ИФН 10.
К препаратам выбора при лечении ВГВ-инфекции относится и ламивудин (зеффикс, эпивир). Он оказывает мощное подавляющее действие на репликацию ВГВ, ингибируя альфа-, бета- и гамма-ДНК-полимеразы, нарушает сборку частиц вириона [12]. Однако, по данным ряда авторов, нередко отмечается рецидив репликации вируса после прекращения терапии ламивудином, что может сочетаться с резким подъемом уровня АЛТ [13, 14]. Длительное лечение ламивудином провоцирует развитие устойчивости вируса из-за появления YMDD мутантных форм, что, как правило, сопровождается возобновлением репликации вируса и повышением АЛТ, несмотря на продолжающееся лечение [15, 16]. Одним из вариантов оптимизации терапии ХВГВ является комбинация препарата ИФН-а, в том числе пегилированной формы, с ламивудином [17]. Данная комбинация повышает эффективность терапии ХВГВ и снижает образование мутантных штаммов [18,19]. Хотя существует мнение о неэффективности комбинации интерферона с ламивудином, интерферон используется для терапии пациентов с ламивудин-резистентными штаммами вируса ХВГВ [20, 21]. Среди новых подходов к терапии ХВГВ — назначение комбинации индуктора интерферона и ламивудина.
Цель исследования
Целью исследования, результаты которого приведены в данной статье, была оценка эффективности различных схем противовирусной терапии больных ХВГВ (монотерапия циклофероном или ламивудином и комбинированная — циклоферон+ламивудин).
Материалы и методы исследования
В исследование, проведенное в Государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, Институте усовершенствования врачей (Пенза), Саратовском медицинском институте, было включено 300 пациентов кавказской расы, разделенных на три группы. Первая (n=100) получала монотерапию циклофероном. Вторая группа (n=100) — монотерапию ламивудином. Третья группа (n=100) комбинированную терапию циклофероном и ламивудином.
В программу исследования включались пациенты, соответствующие следующим критериям: больные (мужчины/женщины) в возрасте 20-40 лет (табл. 1) с впервые установленным диагнозом хронического гепатита В в фазе репликации (ДНК ВГВ+), длительностью заболевания ХВГВ менее 5 лет и уровнем АЛТ, превышающим норму в 1,5-8 раз.
Таблица 1. Распределение больных ХВГВ по возрасту
| Возраст | Число больных | % соотношение |
| 20-30 лет | 187 | 62,3% |
| 30-40 лет | 113 | 37,6% |
Таблетки циклоферона применяли 1 раз в сутки, 3 раза в неделю (понедельник, среда, пятница) из расчета 10-15 мг/кг массы тела (4-6 таблеток на прием). Длительность курса 12 мес. Ламивудин применяли 1 раз в сутки, ежедневно, из расчета 3 мг/кг массы тела, но не более 100 мг в сутки. Длительность курса 12 мес. При необходимости больные получали гепатопротекторы (карсил, лив-52, хофитол, гепабене, лохеин), спазмолитики (нош-па, никошпан), ферменты (мезим-форте, фестал, панкреатин, креон, панцитрат), при запорах — лактулозу.
Оценку эффективности применения циклоферона и ламивудина осуществляли в 5 точках: через 1, 3, 6, 12 месяцев от начала терапии и через 6 месяцев после окончания лечения. Основным критерием было отсутствие в сыворотке крови ДНК ВГВ через 6 месяцев после завершения лечения.
Для интегральной оценки лечебной эффективности препарата была использована шкала качества жизни SF-36.
Результаты исследования были статистически обработаны с помощью пакета статистических программ Statgrancs. Различия считались достоверными при рПод наблюдением находилось 300 больных ХВГВ в возрасте от 20 до 40 лет (табл. 1)
Среди наблюдаемых пациентов преобладали молодые люди мужского пола (табл. 2), что соответствует эпидемиологической ситуации заболеваемости ХВГВ.
Таблица 2. Распределение больных ХВГВ по полу
| Пол | Число больных | % соотношение |
| Мужской | 216 | 72% |
| Женский | 84 | 28% |
Таблица 3. Характеристика групп больных хроническим гепатитом В
| Показатели | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа |
| Число больных | 100 | 100 | 100 |
| Мужской пол, в % | 64,0 | 73,0 | 80,0 |
| Возраст, лет | 29,0 ±2,8 | 30,3 ±3,3 | 31,8±7,5 |
Диагноз ставился на основании клинико-эпидемиологических данных, результатов биохимических тестов с использованием рутинных методов определения в сыворотке АЛТ, ACT, билирубина с фракциями, протеинограммы, а также углубленных серологических обследований с выявлением HBsAg, HBeAg, HBcorAB, HBsAB, HBeAB методом ИФА, детекцией ДНК ВГВ методом ПЦР.
К началу терапии у всех больных был диагностирован ХВГВ с умеренной активностью трансаминаз (в 4,5-8 раз выше нормы) в фазе репликации (обнаружение HBeAg и ДНК ВГВ). Срок инфицирования не превышал 5 лет. У 132 чел. (44%) — до 1 года, у 60 чел. (20%) — от 1 года до 3 лет и у 108 (36%) —от 3 до 5 лет.
Таблица 4. Частота регистрации клинических симптомов у наблюдаемых больных
| Симптомы | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа |
| Диспептический | 43,0 | 40,0 | 42,0 |
| Астеновегетативный | 66,0 | 64,0 | 62,0 |
| Гепатомегалия | 87,0 | 88,0 | 86,0 |
| Спленомегалия | 28,0 | 24,0 | 20,0 |
| Иктеричность кожи и склер | 22,0 | 20,0 | 20,0 |
Среди лабораторных показателей (табл. 5) у всех больных регистрировалась гиперферментемия (уровень АЛТ и ACT превышал норму в 4,5-8 раз). У 36-42,0% больных отмечалась билирубинемия, его уровень не превышал норму более чем в 2 раза. У 11-13,0% больных наблюдалось повышение уровня билирубина за счет неконъюгированной фракции.
Таблица 5. Биохимические показатели крови у больных ХВГВ до начала терапии
| Биохимические показатели | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа |
| АЛТ (норма до 55 ЕД/л) | 182,8 ±3,0 | 191,0 ±4,9 | 188,4 ±5,0 |
| ACT (норма до 59 ЕД/л) | 124,0 ±2,9 | 122,7 ±6,3 | 120,9 ±2,8 |
| Щелочная фосфатаза (норма до 430 ЕД/л) | 741,2 ±4,9 | 842,6 ±5,1 | 813,4±4,2 |
| Амилаза (норма до 220 ЕД/л) | 204,0 ±2,5 | 212,0±11,7 | 211,6±4,9 |
| Билирубин (норма до 21 мкмоль/л | 36,4 ±7,9 | 34,0 ±12,2 | 39,6 ±3,8 |
| Общий белок (норма до 60 г/л) | 58,2 ±2,3 | 57,6 ±2,0 | 61,7 ±1,65 |
| Альбумины (норма 50%) | 52 ±1,5 | 51,3± 1,1 | 51,6 ±0,75 |
| Гамма-глобулины (норма 15-20%) | 26,06 ±0,9 | 25,04±0,7 | 26,7 ±0,45 |
Диспротеинемия с гипергаммаглобулинемией была невыраженной, до 25-26,7%, и отмечалась у 15-18% больных.
Результаты исследования
Субъективное улучшение (табл. 6) при проведении противовирусной терапии отметили практически все пациенты. Так, 29% больных, получавших ламивудин, и 45%, получавших циклоферон, сообщили о значительном улучшении самочувствия, но наиболее высоко субъективно оценили больные комбинированную терапию циклофероном и ламивудином — 59%.
Таблица 6. Субъективная оценка эффективности препаратов у больных ХВГВ
| Препарат | Эффективность лечения | ||
| Слабая | Умеренная | Значительная | |
| Циклоферон | 15% | 40%* | 45%* |
| Ламивудин | 10% | 61%* | 29%* |
| Циклоферон + ламивудин | 8% | 33%* | 59%* |
* Значения, существенно (р
Использование любой схемы терапии сопровождалось положительными результатами: пациенты 1-й и 3-й групп отмечали более быстрое, чем у больных 2-й группы, повышение работоспособности и исчезновение слабости. У пациентов, получавших комбинированную противовирусную терапию, после лечения увеличение печени регистрировалось достоверно реже, лишь в 22%, а после монотерапии в 59 и 45% случаев соответственно.
Снижение уровня ферментов (АЛТ) до нормы регистрировалось не только у больных с комбинированной терапией, но и у получавших монотерапию циклофероном, нормализация в этих группах происходила достоверно быстрее в сравнении с монотерапией ламивудином (см. рисунок). Худшие биохимические результаты у больных, получавших ламивудин, по-видимому, связаны с отсутствием у этого препарата прямого противовоспалительного действия на ткань печени.
Динамика АЛТ у исследуемых больных в течение первых шести месяцев терапии
Первичная биохимическая ремиссия регистрировалась у 25% больных, получавших комбинированную терапию, и у 20% получавших монотерапию циклофероном, без статистически достоверной разницы между этими двумя группами.
Используемые препараты оказывали выраженное действие и на частоту наступления сероконверсии. Элиминация HBeAg и появление анти-НВе регистрировалось в разных группах от 33 до 54% — самое высокое у больных, получавших комбинированную терапию. Вирусологический ответ (снижение ДНК ВГВ до неопределяемых цифр) после курса циклоферона был чуть ниже применения ламивудина (33% против 44%).
Таблица 7. Эффективность терапии противовирусными препаратами больных хроническим гепатитом В
| Ремиссия | 1-я группа, % | 2-я группа, % | 3-я группа, % |
| Первичная полная | 5 | 8 | 11 |
| Первичная биохимическая | 20* | 13 | 25* |
| Отсутствие | 8 | 11* | 3 |
| Рецидив | 22 | 45* | 7 |
| Стабильная | 33 | 44* | 54* |
Значения (р
Нами зарегистрирован 1 случай элиминации HBsAg у больной, получавшей комбинированную терапию.
В целом препараты хорошо переносились и давали минимальные побочные эффекты. Нежелательные реакции на фоне лечения противовирусными препаратами были зафиксированы у 2 пациентов, получавших циклоферон (2%), 4 человек, принимавших ламивудин (4%), и 3 больных, лечившихся комбинированным курсом терапии ламивудин+ циклоферон (3%). Наиболее часто встречались обострения сопутствующей соматической патологии, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта; исключение составляет один пациент, у которого на поздних сроках применения ламивудина развилась тромбоцитопения с резким снижением тромбоцитов, потребовавшая отмены препарата.
Обсуждение результатов
Исследование показало, что монотерапия циклофероном дает хороший первичный эффект (первичная ремиссия) в виде быстрой нормализации печеночных ферментов (1-3-й месяцы лечения), что говорит о высоком противовоспалительном действии препарата. Однако устойчивый биохимический и вирусологический ответ после циклоферонотерапии не превышает 33%. Использование ламивудина по результатам исследования не совсем оправдало наши ожидания. Первичная биохимическая ремиссия регистрировалась еще реже, чем при применении циклоферона (13% против 20%), а полная стабильная ремиссия лишь у 44% больных. Основная причина низкой эффективности ламивудина, по-видимому, вирусная резистентность мутантов по YMDD-мутации в ВГВ-полимеразе. Следствие этих процессов — возобновление репликации вируса и повышение АЛТ в сыворотке крови, несмотря на продолжающуюся терапию. В то же время ведение пациентов с возникшей мутацией неоднозначно. Некоторые специалисты предпочитают продолжение терапии даже после формирования резистентности с целью поддержания более низкого уровня ДНК ВГВ, АЛТ и гистологического улучшения, а также реактивации дикого штамма ВГВ. Другие считают, что продолжение лечения пациентов с наступившей резистентностью к ламивудину неэффективно.
В данном исследовании мутация в pre С-зоне HBV регистрировалась у 8 человек, YMDD-мутации в ВГВ-полимеразе у 44 чел. (табл. 8), причем 6 больным пришлось отменить терапию. В то же время необходимо обратить внимание, что у больных, получавших циклоферон, мутантные вирусы не возникали, а применение комбинированной терапии снижало их появление до 14%, эффективность же терапии за счет этого возрастала до 54%, то есть применение комбинированной терапии и, в частности, циклоферона и ламивудина — перспективное направление.
Таблица 8. Частота появления мутантных вирусов при различных схемах терапии
| Схема лечения | Нет мутаций, % | Мутации в pre C-зоне HBV, % | YMDD-мутант, % |
| Циклоферон | 100 | - | - |
| Ламивудин | 44 | 8 | 47* |
| Циклоферон+ Ламивудин | 86 | 1 | 14* |
* Значения, существенно (р
Выводы
- Установлена высокая клиническая эффективность исследуемых препаратов (циклоферон и ламивудин) при терапии больных ХВГВ. Полная стойкая ремиссия (со снижением ДНК ВГВ до неопределяемых цифр и сохранением нормализации АЛТ в течение 6 месяцев после окончания лечения) составила: с применением циклоферона — 33%, с применением ламивудина — 44%, с применением комбинированной терапии (циклоферон+ламивудин) — 54%.
- В процессе лечения ламивудином появляются мутантные вирусы и формируется резистентность к этому препарату. Применение циклоферона препятствует этому.
- Таблетки циклоферона (в дозе 10-15 мг/кг массы) при длительном применении (12 месяцев) не вызывали побочных и аллергических реакций при назначении как в виде монотерапии, так и в комбинации с ламивудином.
Читайте также:
