Макрофаги при вирусных инфекциях

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Ковнер, Анна Владимировна. Роль альвеолоцитов, макрофагов и эндотелиоцитов сосудов в патогенезе поражения легких мышей линии С57Bl/6 после инфицирования вирусом гриппа А/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 : диссертация . кандидата биологических наук : 14.03.03 / Ковнер Анна Владимировна; [Место защиты: ГУ "Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения РАМН"].- Новосибирск, 2012.- 98 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность темы. В настоящее время инфекции, передающиеся воздушно-капельным путем занимают лидирующие позиции среди всех инфекционных заболеваний человека. Вирус гриппа (ВГ) А/H5N1 наиболее патогенный среди других вирусов гриппа. По данным ВОЗ уже за 2010-2011 гг, в эпизоотию, вызванную ВГ А/H5N1, были вовлечены страны Африки, Азии и Европы и летальность среди людей остается по-прежнему высокой – от 60 до 73%; среди детей – до 15 лет – до 89% (www.who.int/ru/, 2010-2011).

Наиболее выраженные патологические изменения при вирусе гриппа А/H5N1 проявляются в дыхательных путях млекопитающих и человека, что связано с пневмотропностью вируса (Свирщевская Е.В. и др., 2005; van Riel D. et al., 2006). Поэтому ведущее значение в иммунопатогенезе гриппа А/H5N1 принадлежит альвеолоцитам, эндотелиоцитам сосудов легких и клеткам системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ) – легочным макрофагам, как первой линии защиты, которые имеют свои функциональные особенности. Благодаря своей фагоцитозной и секреторной активности, макрофаги выполняют функцию барьера на пути проникновения в организм возбудителя, способствуя ограничению распространения вируса в организме, и играют ключевую роль в инициации и регуляции иммунного ответа при гриппе. Количественная и функциональная недостаточность исследуемых клеток является основой возникновения ряда тяжелых осложнений при инфекционных заболеваниях, в том числе и при вирусных инфекциях (Шкурупий В.А. и др., 1999; Li N. et al., 2008).

Комплексная иммуноморфологическая оценка структурно-функциональных особенностей исследуемых клеток при гриппе А/H5N1 позволит не только улучшить диагностику вирусных инфекций, научно обоснованно осуществить прогнозирование развития болезни и её осложнений, но и одновременно осуществить принципиально новые подходы к профилактике и лечению гриппа, направленные на снижение риска заболеваемости гриппом людей и уменьшение частоты и тяжести его осложнений.

Цель исследования: изучить морфофункциональные и количественные изменения клеток легких (альвеолоцитов, эндотелиоцитов сосудов и макрофагов) мышей линии С57Bl/6 в процессе формирования противовирусного ответа на инфицирование вирусом гриппа А/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05.

Задачи исследования:

1. Изучить морфофункциональные особенности клеток легких у интактных мышей линии С57Bl/6.

2. Методами иммуногистохимии и флуоресцентной микроскопии исследовать топологию вируса в клетках легких мышей линии С57Bl/6, инфицированных штаммом вируса гриппа А/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 на разных сроках заболевания.

3. Изучить структурно-функциональные изменения легких мышей линии С57Bl/6 в динамике развития вирусной инфекции.

4. Изучить морфофункциональные особенности клеток легких мышей линии С57Bl/6 после инфицировании вирусом гриппа А/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 и их вероятную регуляторную роль в развитии вирусной инфекции.

Научная новизна. Впервые на интактных мышах-самцах линии С57В1/6 методами морфометрии и иммуногистохимии было показано, что альвеолоциты, эндотелиоциты и макрофаги легких вне зависимости от специализированных функций клеток первых двух типов представляют собою единую структурно-функциональную систему поэлементно способную дополнять друг друга в выполнении функции поддержания гомеостаза в организме своими развитыми системами лизосомальных протеаз, NO-синтаз, экспрессией полипотентных провоспалительных цитокинов TNF- и IL-6.

Вирус индуцирует в этих клетках процессы деструкции апоптозом, их пролиферацию, активацию экспрессии внутриклеточных энзимов (лизосомальные гидролазы – lysozyme, cathepsin D и myeloperoxidase, NO-синтазы – eNOS и iNOS), а также цитокинов. Показано, что кроме цитопатического действия вирусов на эти клетки после интернирования в них, на увеличение масштаба деструктивных процессов в легких оказывают влияние развивающаяся патогенетически поэтапно – системная гипоксия и ишемия вследствие: деструкции сосудов с развитием геморрагических и тромбоэмболических осложнений, повышения проницаемости и развития отечного синдрома в интерстиции и альвеолах, деструкции альвеолярного эпителия и острой диффузной эмфиземы, активации синтеза оксида азота и создания условий для лабилизации мембран лизосом с последующей стимуляцией репаративной регенерации по типу substitucio, усугубляющей нарушение процессов газообмена. Впервые показано, что инфицирование этих клеток кроме деструкции сопряжено с выраженной активацией процессов пролиферации, восстанавливающей нарушенный структурный гомеостаз в легких, но расширяющих трофическую базу для вируса. Показано, что инфицирование вирусом гриппа А/Н5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 сопряжено с существенной активацией клеточного звена иммунитета, резкого увеличения экспрессии провоспалительных полипотентных цитокинов TNF- и IL-6, способных также усилить как процессы пролиферации и деструкции так и фиброзирования органа. Изучены масштабы и динамика экспрессии каждого из этих цитокинов клетками трех вышеупомянутых типов.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные дополняют известные сведения о патогенезе гриппа А H5N1 в легких млекопитающих (Шаркова Т.В. и др., 2008; Шестопалов A.M. и др., 2008; Uiprasertkul M.P. et al., 2007; Zeng H. Et al., 2012).

Масштабы, характер и динамика исследованных деструктивных последствий в легких после инфицирования вирусом гриппа А/H5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 свидетельствуют о необходимости максимально ранних профилактики и лечения данного заболевания. Полученные результаты о роли альвеолоцитов, макрофагов и эндотелиоцитов сосудов легких в патогенезе деструкции легких после инфицирования вирусом гриппа А могут быть использованы для разработки средств профилактики заболевания и лечения осложнений.

Работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы

Основные положения, выносимые на защиту:

1. ВГ АН5N1 A/goose/Krasnoozerskoye/627/05 способен инфицировать альвеолоциты, эндотелиоциты сосудов и макрофаги легких, что сопряжено с их гибелью и персистенцией вируса в них на протяжении всего эксперимента. Инфицирование этим вирусом гриппа индуцирует развитие каскада патологических процессов, итогом, которых является создание условий для развития острой системной гипоксии и ишемии, следствием которых являются масштабные процессы деструкции, доминирующие в проявлениях ответной реакции организма (в частности легких) на вирус.

2. Инфицирование мышей ВГ А/H5N1 сопряжено с активацией репаративных процессов, проявляющихся пролиферацией альвеолоцитов, эдотелиоцитов сосудов и макрофагов легких, способствующих восстановлению утраченных структур, но расширяющих трофическую базу для вируса. Они проявляются заместительным, и постгипоксическим фиброзированием легких, ухудшающим условия для газообмена в интерстиции.

3. Альвеолоциты и эндотелиоциты вне связи с их специализированными функциями вместе с макрофагами легких формируют единую систему сохранения внутренней среды организма за счет высокой экспрессии ими протеаз и NO-синтаз, способности резко усиливать экспрессию TNF- и IL-6. Вместе с тем, в условиях острой гипоксии, эти проявления защитной функии вышеуказанных клеток могут усугубить деструкцию легких в связи с возможной пермеабилизацией лизосом, усилением образования активированных метаболитов кислорода. Инфицирование мышей вирусом гриппа А/Н5N1 сопряжено с активацией клеточного звена иммунитета, однако недостаточной для его эффективной элиминации.

Апробация работы. Материалы исследований доложены на XLIX Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 2011); IV Международной научно-практической конференции молодых ученых "Клинические и теоретические аспекты современной медицины" (Москва, 2012).

Публикации результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждения, заключение, выводы, список цитированной литературы и приложение. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 30 рисунками. Список литературы включает 321 источник, в том числе 267 работ зарубежных авторов.

У РНК-содержащих ретровирусов сначала происходит обратная транскрипция генома в ДНК, затем ее интеграция в клеточные хромосомы и лишь после этого транскрипция генов.

Цитопатические эффекты при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клеткой и сводятся к разрушению клетки (цитолитический эффект), сосуществованию вируса и клетки без гибели последней (латентная и персистирующая инфекция) и трансформации клетки.

Вовлеченность организма в инфекционный процесс зависит от ряда обстоятельств - количества погибших клеток, токсичности вирусов и продуктов распада клеток, от реакций организма, начиная от рефлекторных и заканчивая иммунными. Количество погибших клеток влияет на тяжесть инфекционного процесса. Например, будут ли поражены при гриппе только клетки носа и трахеи или вирус поразит клетки эпителия альвеол, зависит тяжесть и исход болезни.

Хотя вирусы и не образуют типичных токсинов, однако и вирионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, выходя в кровоток, оказывают токсическое действие. Неменьшее токсическое действие оказывают и продукты распада клеток. В этом случае действие вирусной инфекции столь же неспецифично, как и действие патогенных организмов, убивающих клетки и вызывающих их аутолиз. Поступление токсинов в кровь вызывает ответную реакцию - лихорадку, воспаление, иммунный ответ. Лихорадка является преимущественно рефлекторным ответом на поступление в кровь и воздействие на ЦНС токсичных веществ.

Если лихорадка - общий ответ организма на вирусную инфекцию, то воспаление - это местная многокомпонентная реакция. При воспалении происходят инфильтрация пораженных тканей макрофагами, утилизация продуктов распада, репарация и регенерация. Одновременно развиваются реакции клеточного и гуморального иммунитета. На ранних стадиях инфекции действуют неспецифические киллеры и антитела класса IgM. Затем вступают в действие основные факторы гуморального и клеточного иммунитета. Однако гораздо раньше, уже в первые часы после заражения, начинает действовать система интерферона, представляющая семейство секреторных белков, вырабатываемых клетками организма в ответ на вирусы и другие стимулы. Описанные явления относятся к так называемой острой репродуктивной вирусной инфекции. Взаимодействие вируса и клеток может происходить, как отмечалось выше, без гибели последних. В этом случае говорят о латентной, т.е. бессимптомной или персистирующей хронической вирусной инфекции. Дальнейшая экспрессия вируса, образование вирусспецифических белков и вирионов вызывает синтез антител, на этой стадии латентная инфекция переходит в персистирующую и появляются первые признаки болезни.

Репродукция вируса в клетках сопровождается развитием цитопатических процессов, специфичных для разных вирусов и для разных типов инфекционных процессов. Цитопатические процессы при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клетками, причем специфика их больше "задается" клеткой, нежели вирусом, и сводится в основном к разрушению клеток, сосуществованию вируса и клеток без гибели последних и трансформация клеток. Несмотря на значительные различия цитоцидного действия разных вирусов, в общем, они сходны. Подавление синтеза клеточных макромолекул - нуклеиновых кислот и белков, а также истощение энергетических ресурсов клетки ведут к необратимым процессам, заканчивающимся гибелью пораженной клетки. Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят вирусную инфекцию с клеточного уровня на уровень организма в целом.

При встрече организма с вирусной инфекцией продукция интерферона (растворимого фактора, вырабатываемого вирус-инфицированными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфицированных клетках) становится наиболее быстрой реакцией на заражение, формируя защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность, - делая клетки непригодными для размножения вирусов.

Продукция и секреция цитокинов относятся к самым ранним событиям, сопутствующим взаимодействию микроорганизмов с макрофагами. Этот ранний неспецифический ответ на инфекцию важен по нескольким причинам: он развивается очень быстро, поскольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген; ранний цитокиновый ответ влияет на последующий специфический иммунный ответ.

Интерферон активирует макрофаги, которые затем синтезируют интерферон-гамма, ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО, в результате макрофаги приобретают способность лизировать вирус-инфицированные клетки.

Интерферон-гамма является специализированным индуктором активации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага.

Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (Тh1-тип) и естественные киллеры (NK-клетки). Интерферон-гамма индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, 6), экспрессию на мембранах макрофагов, антигенов МНС II; гамма-интерферон резко усиливает антимикробную и противовоспалительную активность путем повышения продукции клетками супероксидных радикалов, а усиление иммунного фагоцитоза и антителоопосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием гамма-интерферона связано с усилением экспрессии Fc-рецепторов для JgG. Активирующее действие интерферона-гамма на макрофаги опосредовано индукцией секреции этими клетками ФНО -альфа. Этот пик наблюдается совместно с ФНО-альфа. Максимум продукции ИЛ-4 наступает через 24-48 ч с момента активации клеток. При этом ИЛ-4 рассматривается как цитокин, ограничивающий иммуновоспалительные реакции и снижающий ответ организма на инфекцию, угнетая при этом экспрессию гамма-интерферона. Интерферон-гамма ин витро усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, что обусловлено усилением экспрессии Fc-рецепторов и поверхностных белков семейства интегринов на нейтрофилы. Это позволяет нейтрофилам осуществлять цитотоксические функции и фагоцитоз. В качестве основных эффекторных клеток воспалительного процесса, они обеспечивают элиминацию инфекта из организма.

Взаимодействие цитокина с клеткой определяется универсальной биологической системой, специфическим механизмом которой является рецепторный аппарат, связанный с восприятием метаболического кода. Для проявления биологической активности цитокина необходимо присутствие на поверхности чувствительных клеток специфических рецепторов, которые могут экспрессироваться параллельно с синтезом цитокина. Рецепторы цитокинов представляют собой комплексы, состоящие из двух и более рецепторных молекул, которые объединяются на мембране клетки-мишени и образуют высокоаффинный рецепторный комплекс. Большинство рецепторов состоит из отдельных молекул, связывающих цитокины, которые ассоциируются после связывания лиганда с сигналпередающим рецепторным компонентом; часть рецепторов существует как растворимые изоформы, способные связывать и растворять цитокины, а часть функционирует как многокомпонентные блоки; механизм комплексирования субъединиц рецепторов объясняет плейотропные и дублирующие эффекты цитокинов, имеющих большое структурное сходство. Рецепторы ИЛ-10 имеют гомологию рецепторов интерферона, и подобно ИЛ-10 индуцирует экспрессию в моноцитах гена Fc- рецептора. Для полного функционирования цитокиновой системы необходимы повышение уровня цитокина в ответ на инфект и экспрессия нормального количества рецепторов к ним на клетках. Изменение рецепторов после их связывания с цитокином заключается в интернализации комплексов цитокин - рецептор внутрь клетки. На поверхности клеток рецептор появляется заново, постепенно синтезируясь в течение 24-36 ч (время появления рецепторов интерферон-альфа). В этот период клетки остаются чувствительными к последующим дозам цитокина, чем объясняется эффективность введения препаратов интерферона и их индукторов три раза в неделю.

Пик продукции цитокинов после стимуляции макрофагов наблюдается через 1-2,6,18-48 ч, а пик продукции интерферон-гамма наступает через 20 ч после первого выхода цитокина из клетки. Поскольку интерферон-гамма ингибирует миелопоэз, то нормализация числа нейтрофилов после элиминации инфекта связана с системой регуляции нейтропоэза. Через 6 ч после стимуляции интерферон-альфа для выполнения своих функций NK-rклетки (активность которых регулируется ИЛ-1, 4, 2) продуцируют гамма-интерферон, в результате чего происходит лизис инфицированных клеток.

При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активированного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мембран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним последовательностями ДНК. После связывания цитокина (интерферон) с поверхностными клеточными мембранными рецепторами происходит активация ферментов протеинкиназы-С (ПКС), тирозинкиназы, ц-АМФзависимой протеинкиназы, серин-треонинкиназы. Интерферон-альфа активирует tyk 2 и jak 1-киназы, а интерферон-гамма активирует jak 1 и 2-киназы. Далее факторы транскрипции перемещаются в ядро клетки и связывают гены раннего ответа.

Первый ответ клеток на цитокин - это быстрая индукция генов раннего ответа ("immediate early" генов), в число которых и входит ген интерферон-гамма. Стимуляция экспрессии этих генов важна для выхода клеток из Go-стадии и перехода в Gi-стадию и дальнейшей прогрессии клеточного цикла. Их индукция происходит после активации рецепторов роста на клеточной мембране и активации протеин-киназной системы. Гены раннего ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки, кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК.

Таким образом, при активации клеток происходит стимуляция генов раннего ответа, что ассоциируется с изменением фаз клеточного цикла. Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (грибы, простейшие, вирусы, микобактерии туберкулеза), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных возбудителей переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистентность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно переживать внутри этих клеток. Для элиминации возбудителя необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Его специфичность определяется антигенраспознающими СД8+-Т-лимфоцитами, которые пролиферируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксических лимфоцитов. Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ СД4+Т-лимфоцитов с хелперной направленностью на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: либо с преобладанием гуморального иммунитета, либо с преобладанием клеточных реакций (ГЗТ). Направление дифференцировки СД4 + -лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии ИЛ-12 и интерферон-гамма СД4 + -лимфоциты дифференцируются в воспалительные Тh1-клетки, начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-2, интерферон-гамма, ФНО и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие ИЛ-12 обеспечивается его продукцией макрофагами, а интерферон-гамма - естественными киллерами, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии ИЛ-4 СД4 + -лимфоциты дифференцируются в хелперы Тh 2, которые начинают продуцировать и секретировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и запускают гуморальный иммунный ответ, т.е. синтез специфических антител - иммуноглобулинов. Воспалительные Тh 1-лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а Тh 2 хелперы нужны для элективной защиты от внеклеточных паразитов.

Вирусная инфекция может вызывать быстрое подавление экспрессии ряда клеточных генов (из которых наиболее изучены интерфероновые гены и гены, кодирующие дс-РНК-зависимые ферменты -2,5-ОАС и ПК-дс), принимающих участие в антивирусном действии. Специальные исследования механизма антивирусного действия интерферонов и дс-РНК в клеточных и бесклеточных системах показали ключевую роль в этом процессе вышеуказанных ферментов. ПК-дс, взаимодействуя с дс-РНК, фосфорилируется и в активной форме фосфорилирует регуляторные факторы транскрипции и трансляции, из которых наиболее изучен инициирующий фактор трансляции (eIF2).

ПК-дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролиферации на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов. Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и ПК-дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных инфекциях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSP2. Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся на ранних сроках вирусной инфекции, может быть одной из причин подавления экспрессии генов, участвующих в противовирусном ответе.

Есть основания предполагать участие белков NSP2 в регуляции активности генов цитокинов - низкомолекулярных белковых регуляторных веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функциональную активность. Нарушения в системе цитокинов приводят к нарушению кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и нарушению иммунного гомеостаза.

В последние годы показано, что ИЛ- 12, относящийся к провоспалительным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной защиты против вирусов.

Средства терапии гриппа и ОРЗ можно разделить на этиотропные, иммунокорригирующие, патогенетические и симптоматические. Приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудитель инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРЗ.

Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ относится к базовой терапии и является общепризнанным мировым стандартом. Многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Химиотерапевтические средства представлены тремя основными группами: это блокаторы М_2-каналов (амантадин, ремантадин); ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир) и ингибиторы протеаз (амбен, аминокапроновая кислота, трасилол). Препараты оказывают прямое антивирусное действие, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Несколько особняком стоит группа вирулицидных препаратов, применяемых местно для предотвращения адсорбции и проникновения вирионов в клетки.

1. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции / под ред. О.И. Киселева, И.Г. Мариничева, А.А. Сомининой. - СПб, 2003.
2. Дриневский В.П., Осидак Л.В., Цыбалова Л.М. Острые респираторные инфекции у детей и подростков // Практическое руководство под редакцией О.И. Киселева. - СПб, 2003.
3. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Монахова Н.Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб, 2007. - 254 с.
4. Ершов Ф.И. Грипп и другие ОРВИ // Антивирусные препараты. Справочник. - М., 2006. - С.226-247.
5. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии. - М., 2005. - С.159-175.
6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., 2005. - С.287-292.
7. Иванова В.В. Острые респираторно-вирусные заболевания // Инфекционные болезни у детей. - М., 2002.
8. Онищенко Г.Г., Киселев О.И., Соминина А.А. Усиление надзора и контроля за гриппом как важнейший элемент подготовки к сезонным эпидемиям и очередной пандемии. - М., 2004. - С.5-9.
9. Об утверждении стандарта медицинской помощи больным гриппом, вызванным идентифицированным вирусом гриппа (грипп птиц) // Приказ Минздравсоцразвития №460 от 07.06.2006 г.
10. Романцов М.Г., Ершов Ф.И.Часто болеющие дети: Современная фармакотерапия. - М., 2006. - 192 с.
11. Стандартизированные принципы диагностики, лечения и экстренной профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций у детей / под ред. О.И. Киселева. - Санкт-Петербург. - 2004. - С.82-95.
12. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки / под ред. Т.Г.Кожока. - М., 2007.

С. Ф. Семенов и Н. Н. Попова (1969) считали, что головной мозг обладает общими закономерностями антигенного строения, как и другие органы. Думается, что исключительных особенностей больше, чем общих (например, поражение эпендимы — раритет). Главная среди последних — исключительная редкость иммунных реакций в тканях мозга. A. Balidinger et al. (1982) условно делит заболевания мозга на аллергические и иммунодефицитные расстройства. Последних несравненно больше и первое среди них шизофреническая энцефалопатия. Аллергический же компонент представлен в разной степени при разных вариантах энцефалитов, особенно очаговых, паразитарных. Но в наших широтах они крайне редки в психиатрических больницах. Иммунное воспаление, например, при сифилисе мозга пока остаются раритетом. Кто же видел мощные периваскулярные лимфоидные муфты с примесью плазматических клеток и резко выраженную гиперплазию клеток микроглии (палочковидной) уже не забудет эту яркую картину аллергической реакции. Истинные аутоиммунные заболевания — СКВ и ревматизм мозга со своими васкулитами и очаговой лимфоидной инфильтрацией являются эталонами поражения мозга с гиперергической реакцией.

Б. Ф. Семенов (1979) подчеркнул, что в основе защитного (адаптационного) и повреждающего действия противовирусного иммунитета лежат одни и те же механизмы, направленные на элиминацию из организма вирусов и/или зараженных ими клеток. Иммунологический подход к патологии касается экспериментов на животных (Н. Д. Беклемишев, 1986) или иммуногематологических исследований, особенно при шизофрении (обзор Г. И. Коляскиной и Т. П. Секириной, 1990), где приведены данные 125 источников об атипичных лимфоцитах в крови, Т-лимфоцитов естественных киллеров, интерлейкинах, ауто-АТ и терапевтических возможностях иммуномодуляторов. Иммунологические исследования крови этих авторов относятся к 1972—1991 гг. Авторы склонны считать процесс при шизофрении — аутоиммунным. Нам представляется, что даже для сомы это не так, — более правильно охарактеризовать патологию при хронической шизофрении (да и острой тоже) как проявление иммуннодефицитарного заболевания. Например, проведенная нами по инициативе Г. И. Коляскиной (1971) исследование органов иммунитета показало, что речь идет об акцидентальной инволюции (исследовались умершие старше 60 лет), ареактивности и лимфоузлов, и тимуса и только в костном мозгу невозможно было сказать об абиотрофии. Что касается мозга, то лимфоциты там — событие, как впрочем и у психически здоровых (А. И. Ойфа, 1983).

Во время разрушения ядра (в частности и нейрона) высвобождаются антигены ДНК (С. Hall et al., 1983). Лизис ядер мозговых клеток коры явление постоянное, а реакция на них не определяется, т. к. процесс забарьерный. Другое дело во внутренних органах, особенно граничащих с внешней средой. Забарьерных же органов всего лишь 3: мозг, глаз и семенник — проблема иммунологического надзора в них далека от разрешения (А. С. Шевелев, 1984).

В. П. Эфроимсон (1971) разработал иммуногенетику, показав слияние учения наследования иммунитета с генетикой вирулентности вирусов. Генетические механизмы иммунитета к вирусной инфекции существенно отличаются от противобактериального иммунитета отступает на задний план образование AT и выступают клеточные механизмы, т. е. не гуморальный, а клеточный иммунитет становится превалирующим. Р. В. Петров (1973) считает, что в наиболее значимых для медицинской биологии аспектов иммуногенетики гомеостаза или проблема элиминации соматических мутаций. Иммуногенетика утверждает, что одни индивидуумы высокореагирующие, другие — низко. Быть может в этом заключается спектр клинических феноменов, а не только локализация генов вирусов в структурах мозга. Он приводит цифру наличия мутантных клеток — в каждый данный момент — 1 миллион. К сожалению, это явно не относится к миллиардам нейронов, где В. П. Эфроимсон полагал, что процесс мутирования постоянно поддерживается.

При таком обилии иммунологических работ с кровью и несколько меньше с ликвором иммуноморфологических исследований нам известна только одна. Это выполненная в 1967 г. разработка американцев R. C. Heath, T. M. Krupp на мозге 14 умерших больных шизофренией и 19 контрольных показали расположение сывороточных AT в области прозрачной перегородки, т. е. в регионе эпендимы и желудочковой системы. Сами авторы не продолжали своей работы, а последователей не нашлось. Причина тому доступность по срокам вскрытий и наличие специфических меченых сывороток, и то и другое затруднительно.

Обобщение влияния вирусов на систему иммунитета содержит небольшая методологическая работа Е. Ф. Бочарова и соавторов (1982, Новосибирск). Авторы продумали вопрос о реакции вирусной инфекции на иммунокомпетентную систему. Они подчеркнули, что гибель клетки под воздействием вируса это лишь возможный исход, чаще же возникает вторичный, приобретенный иммунодефицит. Например, врожденная персистенция онкогенных вирусов дает иммунодепрессивную реакцию. Авторы приводят мнение экспертов ВОЗ (1973) по иммунной недостаточности, считая, что можно говорить о вирусиндуцированной гипореактивности, как проявления ключевых механизмов в развитии вирусной персистенции. Но это касается не только макроорганизма, но и клетки, где развивается персистенция (O. R. Kaaden, 1992). Нам же представляется, что и инфекция, и персистенция — это прерогатива вирулентных вирусов, а эндогенные вирусы находятся в плоскости генетики и интеграции с геномом хозяина (хотя и это последнее тоже вряд ли подходит, — наследуется и тот и другой геном целиком).

Причастные к мозговой патологии исследователи обратили внимание на тот факт, что мозг, имея до чрезвычайности разветвленный ликворный дренаж своих структур (М. Бредбери, 1983) эта ткань полностью лишена лимфоидного дренажа (А. И. Ойфа, 1983; А. С. Шевелев, 1984; О.А.Васильева с сотрудниками, 1992). Этот факт является ярким проявлением своеобразия иммунологических механизмов в тканях головного мозга. Проблема реактивности мозга всегда волновала тех, кто терпеливо сопоставлял ответ его структур на различные вредности (П. Е. Снесарев, 1961, Избр. тр.). Надо сказать, что превалирует иммунное молчание мозга при токсических энцефалопатиях и экзо-(гепатогенная) и эндогенного (шизофрения) характера. Более того, можно говорить даже об иммунном параличе (Ф. Бернет, 1971; А. Хорст, 1967).

Все сказанное о лимфоцитах в мозге в еще большей степени относится к микроглии (клетки Ортега, макрофаги мозга, мезоглия). Их реактивность очень избирательна и даже при энцефалитах своеобразна (палочковидная при прогрессивном параличе). В мозге собак она практически отсутствует (Н. П. Романова, личное сообщение). Можно сказать, что иммунологически вопрос не исследован, все держится только на нейроморфологии.

Попытаемся понять результаты исследования AT. Еще в 1945 г. Р. И. Резник и Т. С. Певзнер (цит. по А. Н. Шаповалу) в периоде выздоровления от КЭ описали шизофреноподобный синдром, при наличии специфических AT. Большинство иммунологов работало с кровью заведомо больных шизофренией и обнаружили у них AT к вирусам герпеса, кори, гриппа, цитомегаловируса и даже клещевого энцефалита. Первое, что напрашивается — персистенция означенных вирусов. Делались даже попытки количественно охарактеризовать AT у здоровых и психически больных. Получалось, что более высокие титры, конечно, у последних (СА. Васильева и сотр., 1992; А. И. Жанков, 1993). Отсюда следует плоский (И. В. Давыдовский) этиологический вывод о значимости в иммунопатологии. Вот только очень еще немногочисленные факты о роли ретровирусов, даже в мозгу при СПИДе.