Лимфотропные вирусы герпеса человека

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции, они пантропны, способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая латентную, острую и хроническую формы инфекции (табл. 1). В настоящее время известно 8 антигенных серотипов вирусов герпеса: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типа (ВПГ-1 и ВПГ-2), ветряной оспы — опоясывающего герпеса, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барра, вирусы герпеса человека 6, 7 и 8-го типов (ВГЧ-6, ВГЧ-7 и ВГЧ-8).

Таблица 1. Характеристика герпесвирусов человека и основных клинических форм инфекции

Герпесвирусы человека	Обозначения	Основные заболевания, ассоциированные с данным типом герпесвирусов
Вирус простого герпеса 1-го типа	ВПГ-1	Лабиальный герпес. Герпес кожи и слизистых. Офтальмогерпес. Пневмониты. Генитальный герпес. Герпетические энцефалиты
Вирус простого герпеса 2-го типа	ВПГ-2	Генитальный герпес. Неонатальный герпес
Вирус ветряной оспы — опоясывающего герпеса	ВВО-ОГ	Ветряная оспа. Опоясывающий герпес
Вирус Эпштейна-Барра	ВЭБ	Инфекционный мононуклеоз. Назофарингиальная карцинома. Лимфома Беркитта. Волосатая лейкоплакия
Цитомегаловирус	ЦМВ	Врожденные поражения ЦНС. Ретинопатии. Пневмониты. Гепатиты. Сиаладениты
Вирус герпеса человека 6-го и 7-го типов	ВГЧ-6: ВГЧ-6А, ВГЧ6Б ВГЧ-7	Лимфотропные вирусы (предполагают этиологическую связь ВГЧ-6Б с внезапной экзантемой, а ВГЧ-7 — с синдромом хронической усталости)
Вирус герпеса человека 8-го типа	ВГЧ-8	Саркома Капоши у ВИЧ-серонегативных людей. Саркома Капоши, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией и СПИДом. Лимфопролиферативные заболевания: — лимфома первичного экссудата; — многоочаговое заболевание Кастлемана

Следует отметить возможную роль ВПГ-2 (в ассоциации с паповавирусами, ЦМВ, хламидиями и микоплазмами) в развитии неопластических процессов у человека, в частности рака шейки матки и рака предстательной железы. В этом случае ВПГ-2 может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации. Важная роль как этиологического фактора развития дисплазии и рака шейки матки сегодня отводится вирусу папилломы человека, в связи с чем женщины с подтвержденной папилломавирусной инфекцией должны ежегодно проходить осмотр у гинеколога с цитологическим исследованием цервикальных мазков.

Вирусы герпеса индуцируют процессы атеросклероза, где ВПГ, возможно, выступает в ассоциации с цитомегаловирусом. Показано неблагоприятное, а порой и фатальное влияние герпесвирусов на течение беременности и родов, патологию плода и новорожденных. При беременности в связи с подавлением клеточного иммунитета возможно возникновение диссеминации вируса с поражением последа и инфицированием плода, как восходящим, так и гематогенным путем.

Особая актуальность герпетической инфекции (ГИ) связана с появлением больных СПИДом. Вирусы герпеса могут активировать геном вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), находящийся в стадии провируса, и являются кофактором прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа. Поэтому ГИ является одной из СПИД-индикаторных инфекций.

Вирусы герпеса поражают эритроциты, тромбоциты, лейкоциты и макрофаги, способны длительно персистировать в организме, формируя нестерильный иммунитет. При герпесе, как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма. Сохраняющиеся в течение всей жизни, иногда в довольно высоких титрах, вируснейтрализующие антитела хотя и препятствуют распространению, но не предупреждают возникновения рецидивов.

Вирусами простого герпеса (ВПГ) инфицировано 65-90% взрослого и детского населения планеты. По данным ВОЗ, смертность, обусловленная ВПГ, занимает второе место после гриппа. В связи с отсутствием в нашей стране обязательной регистрации заболеваемости ГИ, истинное число больных неизвестно. Считают, что на территории России и СНГ различными формами ГИ ежегодно инфицируется около 20 млн человек. Анализ ежегодной заболеваемости ГВИ: в России у 15% населения (до 370 000 человек) имеется герпетическое поражение кожи и слизистых, генитальный герпес (ГГ) встречается у 6-10% взрослого населения (до 230 000 человек), заболевания нервной системы, обусловленные ГВ, — у 23 000 человек, при этом в 14-30% случаев сохраняются длительно остаточные явления (вплоть до инвалидизации) с летальностью 5-70% в зависимости от клинической формы поражения ЦНС. Офтальмогерпес возможен у 8000 человек (герпетические и аденовирусные поражения глаз протекают наиболее тяжело и требуют длительного лечения), латентная форма ГИ у 540 беременных женщин (Исаков В. А. и др., 2003). Герпетические инфекции в 60-65% являются причиной патологии роговицы глаза, причем обусловленные в основном ВПГ (89,6%) и ЦМВ (10,4%), при этом офтальмогерпес и аденовирусные поражения глаз протекают наиболее тяжело и требуют длительного лечения (Козько В. Н., 2004). Все вышеизложенное позволяет считать ГВИ важной медико-социальной проблемой современного здравоохранения (Баринский И. Ф., 2004; Исаков В. А. и др., 2004).

Роль вирусов в заболеваниях, передаваемых половым путем, относится к одной из важнейших и недостаточно изученных проблем инфекционной патологии. Генитальный герпес (ГГ) — одна из самых распространенных форм герпетической инфекции — занимает, по данным ВОЗ, 3-е место среди ИППП, уступая по частоте лишь гонорее и негонококковым уретритам. В нашей стране число больных ГГ составляет по предварительным данным около 0,5% населения и 3-15% больных с заболеваниями кожи и мочеполовых органов, т. е. речь идет о миллионах больных (табл. 2). Считают, что в развитых странах ГГ может страдать 6-10% взрослого населения. Низкие показатели заболеваемости генитальным герпесом (ГГ) обусловлены, очевидно, необязательностью регистрации ГГ и недостаточной лабораторной диагностикой.

Таблица 2. Заболеваемость некоторыми ИППП в Санкт-Петербурге за 1994-2004 гг. (Смирнова Т. С. и лю., 2005)*

Годы	Хламидиоз		Трихомониаз		Урогенитальныи герпес		Уреаплазмоз
Годы	Число больных	Показатель (на 100.000)	Число больных	Показатель (на 100.000)	Число больных	Показатель (на 100.000)	Число больных	Показатель (на 100.000)
1994	7807	158,8	24111	490,3	1251	25,4	7947	161,6
1995	13435	277,7	24050	497,0	998	20,6	12108	250,2
1996	13375	278,4	21081	438,9	1054	21,9	12066	251,2
1997	11702	244,9	18263	382,2	1408	29,5	11967	250,4
1998	11738	247,2	15414	324,6	1907	40,2	15290	322,0
1999	12242	258,9	14520	307,1	2490	52,7	18485	390,9
2000	11736	250,0	12375	263,6	3071	65,4	21842	465,3
2001	9903	212,5	10226	219,4	3606	77,4	21773	467,1
2002	8958	193,6	8856	191,4	3305	71,4	22188	479,5
2003	8399	184,0	7681	168,3	2825	61,9	24068	527,3
2004	8695	188,0	6943	128,5	2851	61,7	24424	528,2

* СПб ГорКВД.

Вирусы герпеса передаются различными путями, но все же наибольшее значение имеет половой путь инфицирования. В США ежегодно регистрируют 6-10 млн. случаев ГГ, из которых примерно 3/4 имеют тенденцию к латентному или рецидивирующему течению. Эта форма герпеса, диагностируемая вирусологически у 1,0-1,5% беременных женщин, имеет очень серьезное значение. Ведь в результате этого интранатально инфицируется 0,003-0,05% всех живорожденных детей. Следует иметь в виду, что пузырьковые поражения кожи встречаются только у 1/3 больных ГГ. Однако, на их наличие следует обращать пристальное внимание, поскольку в этом случае повышается риск инфицирования плода в родах до 40-60%.

Представлен обзор литературы, посвященной вопросу изучения герпеса 6-го типа. Приведены эпидемиологические данные и характеристики структуры вируса. Особое внимание уделено диагностике вируса герпеса 6-го типа, его клиническим формам и проявлениям.

Как известно, герпесвирусные инфекции являются причиной развития многих соматических и онкологических заболеваний, занимают ведущее место среди причин мертворождаемости, преждевременных родов, младенческой смертности, заболеваемости новорожденных, способствуют ранней инвалидизации детей [1]. Это обусловлено повсеместным распространением герпесвирусов, наличием разных форм (острых, хронических, латентных), многообразием вызываемых ими заболеваний.

Герпесвирусы (Herpesviridae) – большое семейство ДНК-содержащих вирусов, вызывающих разнообразные болезни не только у человека, но и других млекопитающих. Одним из восьми представителей семейства герпесвирусов является вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6).

Ученые изучали роль ВГЧ-6 как этиологического агента возникновения фебрильных судорог у детей. Установлено, что на долю судорог, обусловленных ВГЧ-6, приходится 20–40% [4–6].

История открытия ВГЧ-6

Первые клинико-эпидемиологические исследования были проведены в 1986 г. в штате Невада (США). Заболевание сопровождалось гриппоподобной симптоматикой: лихорадкой, ночным потоотделением, увеличением размеров лимфатических узлов, рядом психологических симптомов (усталость, депрессия). Заболевание получило название синдрома хронической усталости. При этом у 75% больных выявлялись антитела к ВГЧ-6. Год спустя первый больной с клинически сходным заболеванием и антителами к ВГЧ-6 в крови был зарегистрирован в Германии. В дальнейшем эту инфекцию обнаружили в Европе (Англия, Швеция) и Африке. При этом разные исследователи сообщали о выделении ВГЧ-6 из клеток крови не только от лиц с различными лимфопролиферативными, гематологическими заболеваниями, инфицированных человеческим В-лимфотропным вирусом – 1, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, больных СПИДом, но и от здоровых взрослых. Серологические исследования показали повсеместность случаев инфекции, вызванной ВГЧ-6: она была обнаружена во всех странах, где проводились исследования.

Инфицирование обычно происходит на первом или втором году жизни. Соответственно около 95% взрослых имеют антитела к ВГЧ-6 [8]. В США и Японии приобретенная ВГЧ-6-инфекция встречается преимущественно у младенцев 6–18 месяцев жизни. Почти все дети инфицируются в возрасте до трех лет и сохраняют иммунитет на всю жизнь. Примечательно, что эта инфекция, приобретенная в детском возрасте, приводит к высокой частоте серопозитивности у взрослых [7, 8]. По данным российских авторов, у 80% здоровых доноров, 65% ВИЧ-инфицированных и 73% онкологических больных выявляются антитела к ВГЧ-6. Большинство детей при рождении серопозитивны за счет материнских антител, титр которых снижается к пяти месяцам [3]. Однако к концу первого года жизни процент серопозитивных малышей оказывается таким же, как среди детей более старшего возраста и взрослых. Высокая частота выявления антител и ранний возраст инфицирования указывают на присутствие вируса в ближайшем окружении [2].

От остальных герпесвирусов ВГЧ-6 отличается биологическими и иммунологическими свойствами, спектром чувствительных клеток, антигенной структурой, составом генома, количеством и молекулярной массой структурных вирусных белков. Диаметр вириона равен 160–200 нм, тип симметрии икосаэдрический, содержит 162 капсомера, имеет суперкапсидную липидосодержащую оболочку. Геном представлен двунитчатой ДНК. Рестрикционный анализ ДНК ВГЧ-6 показал вариабельность генома различных изолятов вируса. При сравнении первичной структуры геномов определенное сходство прослеживается скорее между ВГЧ-6 и цитомегаловирусом (ЦМВ), чем между ВГЧ-6 и другими герпесвирусами [9]. Очевидно, именно данной степенью гомологии объясняется наибольшая способность к сосуществованию ВГЧ-6 и ЦМВ [9].

Исследования изолятов ВГЧ-6 от людей с различной патологией показали принадлежность к двум вариантам – А или B (ВГЧ-6А и ВГЧ-6В). Варианты различаются клеточным тропизмом in vitro, рестрикционным эндонуклеазным профилем, нуклеотидной последовательностью, реактивностью с моноклональными антителами, сероэпидемиологией и причастностью к различным заболеваниям. Инфекция, индуцированная ВГЧ-6А, наблюдается реже. Роль данного варианта вируса в патологии человека недостаточно ясна. Предположительно штаммы ВГЧ-6А нейровирулентны, тогда как ВГЧ-6В является основным этиопатогеном внезапной экзантемы и чаще выделяется у пациентов с лимфопролиферативными и иммуносупрессивными заболеваниями [10].

Вирус ВГЧ-6 селективно тропен к CD4+-Т-клеткам, но способен поражать Т-клетки с детерминантами CD3+, CD5+, CD7+, CD8-. Вирус реплицируется во многих клеточных первичных и перевиваемых культурах различного происхождения: лимфоцитах Т-ряда, моноцитарно-макрофагальных, мегакариоцитах, глиальных клетках, клетках тимуса, свежевыделенных лимфоцитах человека. Ростовой цикл вируса – четыре-пять дней. В условиях in vitro инфицированные ВГЧ-6 клетки на пятый день образовывали синцитии с ядерными и цитоплазматическими включениями, отмечались баллонообразные крупные клетки, репродукция вируса сопровождалась деструкцией и лизисом клеток. На пятый – десятый день почти 90% всех клеток были поражены вирусом [3].

Выделение ВГЧ-6, определение вирусных белков и ДНК в образцах слюны и мокроты указывают на то, что вирус находится в организме человека в слюнных железах. Эксперименты in vitro показали, что ВГЧ-6 в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах. В естественных условиях основным путем передачи вируса является воздушно-капельный. Не исключен вертикальный путь заражения: антигены вируса обнаружены в абортивном материале при спонтанных абортах. Возможны половой путь передачи вируса и перинатальная инфекция. Длительная репродукция при острой инфекции и персистенция ВГЧ-6 в клетках крови внешне здоровых людей, включая доноров, являются серьезными факторами риска передачи вируса при переливании крови и ее компонентов, трансплантации органов и тканей [3]. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что ВГЧ-6 латентно инфицирует моноциты и макрофаги разных тканей, а также стволовые клетки костного мозга, из которых впоследствии происходит его реактивация [7, 8].

У новорожденных при наличии материнских антител может существовать относительная защита против ВГЧ-6. Первичная инфекция отличается виремией, которая стимулирует продукцию нейтрализующих антител, что приводит к прекращению виремии [11, 12]. Специфические антитела IgM появляются в течение первых пяти дней от начала клинических симптомов, в последующие один-два месяца снижаются и в дальнейшем не определяются. Специфические IgM могут присутствовать при реактивации инфекции в небольшом количестве у здоровых людей. Уровень специфических IgG повышается в течение второй-третьей недели, при этом возрастает их авидность. IgG к ВГЧ-6 персистируют всю жизнь, но в более низких количествах, чем в раннем детстве. Уровни антител могут колебаться после перенесенной первичной инфекции, скорее всего из-за реактивации латентного вируса. Значительное возрастание уровня антител наблюдается в случае заражения другими вирусами с похожими ДНК, например ВГЧ-7 и ЦМВ [7, 13, 14]. Исследователи отмечают, что у детей в течение нескольких лет после первичной инфекции титр IgG к ВГЧ-6 может четырехкратно увеличиваться, иногда вследствие острого заражения другим агентом. В этом случае не стоит исключать возможную реактивацию латентного ВГЧ-6 [7, 8].

Клеточный иммунитет важен в контроле первичной инфекции ВГЧ-6 и впоследствии в поддержании латентного состояния. Реактивация ВГЧ-6 у иммунологически скомпрометированных больных подтверждает значимость клеточного иммунитета. Острая стадия первичной инфекции связана с увеличенной клеточной активностью естественных киллеров, возможно через интерлейкин (ИЛ) 15 и индукцию интерферона (ИФН) альфа. Согласно результатам исследования ВГЧ-6 в условиях in vitro, репликация вируса снижается под влиянием экзогенного ИФН. Установлено, что ВГЧ-6 индуцирует ИЛ-1-бета и фактор некроза опухоли альфа. Это говорит о том, что ВГЧ-6 способен модулировать иммунный ответ при первичной инфекции и реактивации посредством стимуляции продукции цитокинов [8].

После первичной инфекции сохраняется персистенция вируса в латентном состоянии или в виде хронической инфекции с продукцией вируса. Компоненты иммунного ответа, имеющего значение в контроле хронической инфекции, неизвестны. Реактивация латентного вируса наблюдается у иммунологически скомпрометированных больных, но иногда и у иммунокомпетентных людей по неизвестным причинам. ВГЧ-6 ДНК часто обнаруживается после первичной инфекции в моноядерных клетках периферической крови и секретах здоровых людей, но главное местоположение латентной инфекции ВГЧ-6 неизвестно.

Лабораторный диагноз первичной инфекции ВГЧ-6 в настоящий момент устанавливается с помощью современного лабораторного оборудования. Трудности в диагностике связаны с персистирующей и латентной формами инфекции. ВГЧ-6 ДНК может обнаруживаться в лимфоцитах периферической крови или других тканях методом гибридизации. Саузерн-блот-гибридизация менее чувствительна, чем полимеразная цепная реакция (ПЦР). Однако обнаружение ВГЧ-6 ДНК в этих тканях не всегда указывает на первичную инфекцию, чаще это проявление персистирующей инфекции, которая возникла после первичной инфекции и не сопровождается виремией [8, 14]. Обнаружение ВГЧ-6 ДНК в плазме и определение высокого титра вируса – более чувствительный метод для диагностики первичной инфекции (около 90%), но это может свидетельствовать и о реактивации инфекции. ПЦР с обратной транскриптазой позволяет надежно дифференцировать латентную инфекцию ВГЧ-6 и реактивацию инфекции [7, 8]. Существует ряд серологических методов определения ВГЧ-6-инфекции: иммунофлуоресцентный, иммуноферментный анализ (ИФА), иммуноблот, иммунопреципитация. ИФА используются чаще, однако серологический диагноз имеет ряд недостатков и редко помогает в диагностике клинической манифестации. Определение титра специфических IgM используют для диагностики острой инфекции или реактивации. Между тем не у всех детей с первичной инфекцией отмечается продукция антител IgM, а приблизительно у 5% здоровых взрослых обнаруживаются антитела IgM к ВГЧ-6 [8]. В связи с тем что практически у всех взрослых выявляют IgG к ВГЧ-6, обнаружение специфических антител в одном образце незначимо. К тому же повышение их титра не свидетельствует о новой инфекции или реактивации. Возможно также выявление перекрестно реагирующих антител к другим ДНК-вирусам, особенно ВГЧ-7 [8]. Доступные в настоящий момент серологические тест-системы не позволяют дифференцировать варианты A и B ВГЧ-6. У детей диагноз первичной инфекции, вызванной ВГЧ-6, требует обнаружения виремии (изоляции ВГЧ-6 в моноядерных клетках периферической крови) и существенного нарастания серологических тестов. ВГЧ-6-виремия наблюдается относительно редко у здоровых детей по сравнению с детьми с первичной инфекцией. Изоляция ВГЧ-6 требует культивации со стимулированными клетками крови пуповины и последующей идентификации на оборудовании, доступном только исследовательским лабораториям [8].

Реинфекция ВГЧ-6 наблюдается у больных с нарушенным иммунным статусом, иммуносупрессией (трансплантация органов, СПИД и др.) [3].

Клинически герпес 6-го типа проявляется полиморфизмом и может скрываться под различными масками. Это обусловлено не только формой инфекции, но и штаммовыми различиями вируса [3]. Так, к заболеваниям, ассоциированным с первичной острой ВГЧ-6-инфекцией, относятся:

синдром хронической усталости (миалгический энцефаломиелит) (значение ВГЧ-6 в возникновении данного синдрома обсуждается различными авторами, но доказательства, подтверждающие эту гипотезу, неоднозначны);
внезапная экзантема у новорожденных и более старших детей;
судороги с фебрильной провокацией;
инфекционный мононуклеоз у подростков и взрослых, не связанный с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна – Барр; гистиоцитарный некротический лимфаденит, некоторые заболевания центральной нервной системы (ЦНС), в частности энцефалит, ассоциированный с ВГЧ-6, и др. [15].

Выделяют также заболевания, ассоциированные с персистирующей ВГЧ-6-инфекцией:

лимфопролиферативные (иммунодефицит, лимфаденопатия, поликлональная лимфопролиферация);
злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, болезнь Ходжкина, синусоидальная В-клеточная лимфома, плеоморфная Т-клеточная лимфома).

Внезапная экзантема – самая характерная манифестация первичной инфекции ВГЧ-6 и, по мнению большинства исследователей, главное проявление первичной ВГЧ-6-инфекции. Типичное течение внезапной экзантемы характеризуется начальными проявлениями в виде высокой лихорадки, интоксикационного синдрома, лимфаденопатии с увеличением шейных и затылочных лимфоузлов, небольшой инъекцией в зеве, иногда энантемой в виде мелкой макулопапулезной сыпи на мягком небе и язычке (пятна Nagayama’s), гиперемией и отечностью конъюнктивы век. Барабанные перепонки часто гиперемированы, отчасти из-за лихорадки и легкого катарального отита [15]. Экзантема появляется при снижении температуры. Иногда сыпь наблюдается перед снижением лихорадки или после отсутствия у ребенка температуры в течение дня. Высыпания розеолезного, макулезного или макулопапулезного характера розовой окраски до 2–3 мм в диаметре бледнеют при надавливании, редко сливаются, не сопровождаются зудом. Высыпания обычно сразу появляются на туловище с последующим распространением на шею, лицо, верхние и нижние конечности. В некоторых случаях они располагаются преимущественно на туловище, шее и лице. Продолжительность высыпаний – от нескольких часов до 1–3 дней, исчезают бесследно. Иногда отмечается экзантема в виде эритемы.

Основной причиной поражения ЦНС в 20–27% случаев является ЦМВ, в 10–15% – вирус Эпштейна – Барр, в 15–20% – вирус простого герпеса [16–20]. Как известно, герпетические поражения ЦНС протекают особенно тяжело. Болезни, обусловленные вирусом простого герпеса, занимают второе место после гриппа как причина смерти от вирусных инфекций. Подавляющее большинство спорадических случаев острых вирусных энцефалитов, особенно у детей, имеет герпетическую этиологию [20].

Неврологическими осложнениями ВГЧ-6, кроме фебрильных судорог, являются нейроинфекции (менингит, энцефалит). Не исключено развитие эпилепсии [6], но данная тема полностью не изучена. Причиной фебрильных судорог может быть как прямое повреждающее воздействие на ЦНС, так и опосредованное за счет активации ИЛ-8 в ликворе [6]. Вместе с тем в проведенных исследованиях по выявлению ВГЧ-6 в спинномозговой жидкости у детей определение ДНК этих вирусов в ликворе было очень низким или количество ВГЧ-6 крайне малым [6].

Некоторые ученые называют ВГЧ-6 причиной развития рассеянного склероза, синдрома полиорганной недостаточности, розового лишая, гепатита, вирусного гемофагоцитоза, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома чрезмерной чувствительности к лекарственным препаратам, особенно антибактериальным. Однако подобные утверждения носят спорный характер и требуют дальнейшего всестороннего изучения.

Е.И. Веселова и соавт. изучали у 102 детей раннего возраста (от 1,5 месяца жизни до двух лет десяти месяцев) клинические особенности течения острых инфекций, ассоциированных с герпесом 6-го типа. Был сделан вывод о полиморфизме клинических проявлений. Основными клиническими вариантами течения были острые респираторные вирусные инфекции с гипертермией, внезапная экзантема, поражение слизистой полости рта, нижних дыхательных путей, ЦНС, кожи [21].

Представляют интерес результаты обследования плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела на вирусы герпеса и краснухи как причины летальных исходов. Исследовались мазки-отпечатки органов 109 погибших плодов и новорожденных с помощью реакции непрямой иммунофлуоресценции на герпетические вирусы и вирус краснухи. Установлено, что среди всех исследуемых вирусов ВГЧ-6 занимает далеко не последнее место (41,6%) [22].

В настоящее время инфекция, обусловленная вирусом герпеса 6-го типа, в нашей стране особенно актуальна. Последние годы отечественные и зарубежные специалисты активно изучали строение вируса, методы диагностики инфекции, ее комбинации с другими герпесвирусами, особенности клинических форм и вариантов течения. Установлено, что при распространении инфекции ведущая роль принадлежит ближайшему окружению. Выявлено наиболее частое сочетание ВГЧ-6 с ЦМВ. Актуальной является диагностика данной инфекции с преобладанием методик, основанных на выявлении ДНК ВГЧ-6 в плазме и других средах организма. В перспективе – разработка и других методов диагностики (ИФА, энзимные методы и др.). Однако обязательным остается динамическое обследование, поскольку результаты однократно взятого анализа не всегда объективны. Последние годы активно разрабатываются методы противовирусного лечения заболеваний, вызванных данной инфекцией, в частности с применением иммуномодулирующих препаратов. Тем не менее четких позиций по данному вопросу пока не выработано.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Мир в наши дни так быстро движется вперед, что не успевает человек заявить о невозможности

90% реципиентов обнаруживаются признаки ЦМВИ, у 10% – клинически выраженная ЦМВИ, у 20% – ЦМВ–пневмония, в 90% случаев приводящая к летальному исходу. Кроме передачи вируса от донора к реципиенту активизация латентного ННV–5 происходит при назначении иммуносупрессивной терапии в сочетании со стероидами и антибиотиками. ННV–5 способен вызывать иммуносупрессию, снижая число Т–хелперов в организме. До открытия ВИЧ в 1981 г. ННV–5 считался ведущим вирусным агентом, вызывающим иммунодефицитное состояние.
Группы риска в отношении ЦМВИ: медицинские работники, беременные, новорожденные, дети с их незрелой иммунной системой, реципиенты крови и органов, онкологические больные, пациенты с иммунодефицитным состоянием.
Вирус герпеса человека 6–го типа (ННV–6)
Выделен из В–лимфоцитов периферической крови больных с лимфопролиферативными (Т–клеточная лимфома, острая лейкемия, ангиоиммунобластоидная лимфаденопатия) и иммунодефицитными (СПИД) заболеваниями. Изначально назван В–лимфотропным вирусом человека (HBLV). Позднее показан преимущественный тропизм к Т–клеткам. Переименован в ННV–6. ННV–6 содержит гены, гомологичные соответствующим последовательностям HCMV и ряда представителей подсемейства α–herpesvirinae. Антигенных связей с другими герпесвирусами не обнаружено.
Изолированы 2 варианта: ННV–6 A и ННV–6В, отличающиеся по 9 генам. Различаются между собой по клеточному тропизму in vitro, рестрикционному эндонуклеазному профилю, нуклеотидной последовательности, причастности к различным заболеваниям. Сегменты генома отличаются в пределах 4–25% по группам.
Процесс созревания ННV–6 отличается от такового у остальных герпесвирусов тем, что в клеточной мембране инфицированных им клеток отсутствуют вирусные гликопротеины. СD4+ Т–лимфоциты инфицируются как вариантом ННV–6А, так и ННV–6В, тогда как СD8+ Т–клетки эффективно инфицируются лишь ННV–6А.
Как и другие вирусы герпеса человека, ННV–6 способен к персистированию в организме хозяина после первичного инфицирования. Персистенция включает как собственно латентное состояние (отсутствует продукция инфекционного вируса), так и хроническую репликацию на низком уровне в различных анатомических зонах. Если слюнные железы и ткань мозга – площадки для персистирования ННV–6, то латентное состояние характерно для моноцитов и ранних предшественников клеток красного костного мозга. Клетки пуповины плода свободны от латентной формы ННV–6, частой у периферических мононуклеаров крови взрослых. Предшественники клеток красного костного мозга содержат латентные геномы ННV–6. ННV–6 может быть реактивирован из латентного состояния суперинфекцией ННV–7, возможно, через посредство трансактивирующего механизма. Существует ряд сообщений об интеграции генома ННV–6 в ДНК клетки хозяина как in vitro, так и in vivo на концах хромосом 1, 17, 22.
ННV–6А вызывает лимфогранулематоз, лимфоретикулез, гемоцитобластоз, рассеянный склероз, ННV–6В – внезапную экзантему новорожденных (exanthema subitum or roseola infantum), ННV–6 – мононуклеоз с длительной лимфаденопатией. ННV–6 индуцирует у детей лимфопролиферативное заболевание с моноклональной пролиферацией В–клеток (дети от 3 мес. до 3 лет). ННV–6 – индуктор фульминантного гепатита, ННV–6 – проблема трансплантологии.
Вирус герпеса человека 7–го типа (ННV–7)
ННV–7 изолирован в 1994 г. из CD4+ Т–клеток и слюны здоровых людей и из мононуклеаров периферической крови пациентов с синдромом хронической усталости (СХУ). Гибридизационный анализ ДНК показал, что ННV–7 отличается от уже известных герпесвирусов, но имеет участки, идентичные последовательностям HCMV и HHV–6.
Степень изоляции ННV–7 у детей составляет: 0–11 мес. – 0%, 12–23 мес. – 50%, 24–35 мес. – 75%, старше 36 мес. – 100%, в контрасте с ННV–6, при котором сероконверсия отмечается в возрасте до 12 мес. Видимо, ННV–7 является причиной Exanthema subitum, но не прямо, а опосредованно, за счет реактивации ННV–6 из латентного состояния (возможны взаимоотношения, напоминающие таковые у адено– и аденоассоциированных вирусов). ННV–7 селективно тропен к CD4+ Т–клеткам. При взаимодействии ННV–7 и HIV проявляется конкурирующий эффект за очередность инфицирования CD4+ лимфоцитов. Этиологическая роль ННV–7 в развитии каких–либо заболеваний человека окончательно не доказана.
Вирус герпеса человека 8–го типа (ННV–8)
Герпесвирус обнаружен в 1994 г. Выделен из кожных поражений больного саркомой Капоши, возникшей на фоне СПИДа. Выявлена тесная связь вируса с первичной выпотной лимфомой (primary effusion lymphoma, PEL) или В–клеточной лимфомой полости тела (body cavity B–cell, BCBL), а также наиболее агрессивными вариантами мультицентрической болезни Кастльмана. ННV–8 содержит последовательности генома, гомологичные онкогенным герпесвирусам – герпесвирусу Саймири и вирусу Эпштейна–Барр и последовательностям генов человека, осуществляющих контроль за пролиферацией клеток.
ННV–8 подразделяется на 3 варианта: А, В, С по различиям в нуклеотидных последовательностях субсегментов генома. ННV–8, так же как VEB или HVS, инфицирует в первую очередь лимфоциты и ассоциирован с клеточной трансформацией и иммортализацией.
Саркома Капоши – мультифокальное заболевание с преимущественным поражением кожных покровов, а также вовлечением внутренних органов и лимфатических узлов. Типы саркомы Капоши: классическая, эндемическая, эпидемическая, иммуносупрессивно–посттрансплантационная, детская, СПИД–ассоциированная.
Далее очень кратко представлены основные научные результаты нашей работы.
Стратегия терапии герпесвирусных инфекций
Разработано новое научное направление – комплексная терапия герпесвирусных заболеваний (Львов Н.Д.). В работах 1984–1991 гг. обоснована, а в 1992 г. резюмирована целесообразность комбинированного, сочетанного использования противогерпетических препаратов с принципиально отличающимся механизмом действия:
• противовирусная терапия;
• индуктороинтерферонотерапия;
• иммунокоррекция.
Это позволило:
• получить синергидный эффект как результат противогерпетической терапии, невозможный при использовании каждого из препаратов в отдельности;
• избежать возможности формирования резистентности у вирусов герпеса к противовирусным препаратам.
Современная стратегия диагностики
герпесвирусных инфекций
Разработано новое научное направление – комплексная диагностика герпесвирусной патологии человека (Львов Н.Д.). В работах 1984–1991 гг. обоснована, а в 1992 г. подытожена целесообразность использования для диагностики герпесвирусных инфекций человека максимально широкой палитры диагностических технологий, таких как:
• обязательный анализ анамнестических данных;
• индикация и идентификация вируса в биоматериале, определение его инфекционности, чувствительности к противовирусным препаратам и других биопараметров;
• определение характеристик внутриклеточного и внеклеточного белкового синтеза;
• определение генетических маркеров вирусов герпеса;
• определение параметров клеточного и гуморального звеньев иммунного статуса организма;
• определение интерферонового и цитокинового статуса;
• статистический анализ данных по группам пациентов.
Стратегия комплексного дифференцирования герпесвирусных инфекций
Разработано новое научное направление – дифференцирование комплексного взаимодействия вирусов герпеса между собой; вирусов герпеса и других условных патогенов человека; вирусов герпеса и патогенной микрофлоры, с акцентом изучения роли в этом взаимодействии защитных факторов организма (Львов Н.Д.).
В публикациях и докладах 1993–2011 гг. обоснована целесообразность комплексного обследования пациентов с целью выявления факторов, влияющих на развитие вирусно–вирусных и вирусно–бактериальных ассоциаций.
1. Вирусы герпеса человека – вирусы герпеса человека (взаимодействие их между собой с учетом их убиквитарности и взаимодействия с иммунной системой и интерфероновым и цитокиновым статусом организма).
2. Вирусы герпеса и другие условные патогены человека (Myc. tuberculosis, Staphylococcus spp.; Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Pneumocystis carinii, Enterococcus spp., Citrobacter, Klostridium spp., Esherichia coli, Candida albicans, Gardnerella vaginalis).
3. Вирусы герпеса и патогены: хламидиоз, уреа– и микоплазменная инфекции, ВПЧ, ВИЧ, гепатиты, грипп, микозы.
В результате работы конца 1990–х – начала 2000 гг.:
• Впервые в России разработана культуральная модель HHV–6 in vitro. Оптимизированы условия культивирования. Определен спектр высокочувствительных лимфобластоидных клеточных линий, обеспечивающих максимальную продукцию HHV–6.
• Оптимизированы условия получения высокоактивных концентрированных и очищенных антигенных препаратов HHV–6.
В результате научной работы последних лет (2005–2010 гг.) показано, что возбудителем ИМ у детей является как один герпесвирус – моноинфекция (72,8%), так и комбинация герпесвирусов – микст–инфекция (22,8 и 4,4% соответственно) (рис. 2). В этиологической структуре ИМ доля ЭБВ составляет 66%, ВГЧ–6ИМ – 43,2%, ЦМВ – 23,3%. При этом ВГЧ–6 с одинаковой частотой выделялся при моно– (19,4%) и микст–инфекции (23,8%).
Наиболее значимые клинические симптомы ВГЧ–6–ИМ представлены на рисунке 3.
Разработаны критерии постановки диагноза ВГЧ–6–мононуклеоза и дифференциального диагноза с ИМ другой этиологии.

Читайте также: