Лечение рака вирусом кори

Как сообщили на этой неделе американские ученые, им удалось добиться устойчивой ремиссии рака костного мозга у 49-летней женщины после инъекции большой дозы модифицированных вирусов кори

Atlantico: Как сообщили на этой неделе американские ученые, им удалось добиться устойчивой ремиссии рака костного мозга у 49-летней женщины после инъекции большой дозы модифицированных вирусов кори. Как вирус может убить рак? Стоит ли рассматривать достигнутое как значимый прогресс в лечении этой болезни?

Марк Грегуар: Если точнее, речь идет о ремиссии в течение непродолжительного периода времени (шесть месяцев) после терапии. Кроме того, в ней был использован не непосредственно вирус, а вакцина против кори.

Это очень важный момент, потому что некоторые свойства вируса отличаются от свойств вакцины.

Так, для защиты от иммунной системы раковые клетки формируют на поверхности особые рецепторы, которые становятся преградой для нашего иммунитета. Тем не менее, тот же самый рецептор (в нашем случае это CD46) может послужить точкой входа для вакцины от кори. Чем больше рецептора CD46 находится на поверхности клетки, тем активнее она будет заражена измененным вирусом (вакциной). Это заражение впоследствии ведет к гибели раковой клетки. Кроме того, мы знаем, что уничтожение клетки вакциной может повлечь за собой бурную реакцию иммунной системы. А это означает дополнительное лечебное воздействие и повышает эффективность противоопухолевых процедур. Такой терапевтический подход можно, безусловно, рассматривать как прогресс в лечении рака. Он позволяет вести точечную борьбу с раковыми клетками, сохранить здоровые клетки и на длительный срок предотвратить появление новых опухолей. Такая новая терапевтическая методика сулит большие надежды. Хотя мы еще далеки от излечения рака, нам впервые удалось доказать практическую эффективность вакцины от кори для лечения и даже излечения рака.

— Могут ли вирусы стать решением в лечении некоторых видов рака? Какие вирусы подходят для определенных типов этой болезни?

— В новом исследовании были использованы вакцины, то есть ослабленные вирусы, которые сохраняют часть своих изначальных свойств. Эти качества позволяют направить их на раковые клетки, как это видно на примере вакцины от кори. Как бы то ни было, вакцины — это все равно вирусы, пусть даже измененные и ослабленные. Такой вирус кори использует раковую клетку для собственного роста и размножения, а затем нападает на соседние клетки.

Американцы доказали относительную, но вполне реальную эффективность вакцины от кори в лечении рака яичника и глиобластомы. Во Франции мы подтвердили, что это может работать в лечении рака легких, кишечника и мезотелиомы (рак плевры, возникающий из-за контакта с асбестом). Сейчас рассматривается применение против других видов рака, и проводятся испытания других вариантов вакцины от кори для потенциального улучшения ее терапевтического действия.

— С какими рисками связана инъекция вирусов?

— При использовании вакцины от кори никакой опасности нет. Она существует с 1960-х годов, и через вакцинацию прошли миллионы детей и взрослых без каких-либо последствий помимо активизации иммунитета для борьбы с корью. Таким образом, есть все основания утверждать, что эта вакцина стабильна, и что ее можно использовать в больших дозах, как это было в исследовании.

К настоящему времени через испытания терапии вакциной от кори прошли около 100 человек без каких-либо отрицательных последствий для здоровья.

— О противораковой вирусной терапии с использованием измененных патогенов начали говорить еще в 1950-х годах. Как с тех пор изменился подход? Стоит ли ждать новых достижений?

— Благодаря современным технологиям мы проводим больше испытаний вакцины и можем более полно контролировать результат. Конечный продукт, который вводится пациенту, должен отвечать самым разным критериям безопасности. Во многих случаях испытания терапевтической эффективности сначала проводились на клетках, а затем на животных. В таких инновационных способах лечения пациентов принимаются всевозможные меры предосторожности. Во-первых, это проверка последствий увеличения дозы с пристальным наблюдением за пациентом. Затем в течение нескольких недель и даже месяцев проводятся биологические и иммунологические анализы, которые позволяют лучше оценить эффективность нового лечения. Это дает разнообразные научные данные, которые способствуют улучшению терапевтических свойств предложенной вакцины.

— Как обстоят дела с исследованиями во Франции?

— Во Франции исследования в данной области начались примерно 10 лет назад. Тем не менее, пока что у нас существует еще очень мало лабораторий, которые специализируются на вирусной терапии, а вакцину от кори используют и того меньше. В 2005 году мы наладили сотрудничество между нашими специалистами из Национального института здравоохранения и медицинских исследований и Институтом Пастера. Вакциной же занимается компания Transgene.

Недавно в Оксфорде прошел съезд специалистов по онколитическим вирусам. Там было 250 человек, и среди них, к сожалению, оказалось очень мало французов… Американцы далеко продвинулись в этом направлении, а некоторые европейские страны вроде Германии и Англии начинают проявлять к нему самый пристальный интерес…

Марк Грегуар (Marc Grégoire) — директор по научным исследованиям Национального института здравоохранения и медицинских исследований.

Материалы ИноСМИ содержат оценки исключительно зарубежных СМИ и не отражают позицию редакции ИноСМИ.

Немецкие ученые смогли разработать модифицированный вирус кори, который атакует раковые клетки, не причиняя вред здоровым тканям.

В 1971 году, когда по всей Европе начинались массовые кампании вакцинации детей против кори, британские врачи описали в журнале Lancet удивительный случай: мальчик в Уганде, страдавший одной из крайне агрессивных форм рака лимфатической системы - так называемой лимфомой Бёркитта, - заболел корью, после чего огромная опухоль на его лице стала быстро уменьшаться и вскоре полностью исчезла. Случаи внезапного излечения раковых больных, случайно подхвативших ту или иную вирусную инфекцию, регистрировались и позднее. Этот феномен навел ученых на мысль попытаться использовать вирусы - прежде всего, вирус кори - для целенаправленной терапии злокачественных опухолей. Данное направление онкологии, получившее название "виротерапия", долгое время считалось в принципе перспективным, но весьма далеким даже от испытаний на людях, не говоря уже о реальной клинической практике. Тем более что тот же вирус кори отнюдь не безопасен: из года в год он уносит около 150 тысяч жизней. Однако новейшие достижения в сфере генной инженерии позволили теперь модифицировать вирус так, чтобы он атаковал исключительно раковые клетки, не нанося ущерба здоровым тканям, а это открывает путь и к первым испытаниям на пациентах.

Корь уничтожает раковые клетки

Иммунная терапия побеждает рак

4 февраля отмечается Всемирный день борьбы против рака. Какие новые пути лечения этого заболевания предложили ученые за последнее время? (04.02.2014)

Аспирин и парацетамол вовсе не так безобидны

Привычка при первых же признаках головной боли бездумно хвататься за таблетки может обернуться крайне тяжелыми последствиями, предостерегают немецкие ученые. (30.12.2013)

Почему ожирение способствует развитию рака

То, что избыточный вес способствует развитию некоторых форм рака, известно давно. Теперь исследователи выявили механизм этой взаимосвязи - пока, правда, лишь в опытах на мышах. (16.07.2013)

Организм пациента как источник энергии для кардиостимулятора

Кардиостимуляторы, нейростимуляторы и прочие электронные имплантаты нуждаются в источнике энергии. Таким источником может быть и сам организм пациента. (30.01.2014)

Как питание влияет на развитие артрита

Ученые выявили корреляцию между видовым составом микрофлоры пищеварительного тракта человека и развитием у него ревматоидного артрита. (05.02.2014)

Анемия: лечить нельзя игнорировать?

До сих пор считалось, что нехватка железа в организме - безусловное зло, и дефицит должен быть восполнен. Теперь ученые постепенно меняют свое отношение к анемии. (25.02.2014)

Наибольший интерес ученых вызывают антигены, присутствующие на мембранах так называемых опухолевых стволовых клеток - той особой разновидности раковых клеток, которая, по мнению ряда видных онкологов, ответственна за метастазирование опухоли и при этом почти не поддается ни химиотерапии, ни облучению. Теперь группа исследователей из Института имени Пауля Эрлиха в Лангене во главе с профессором Кристианом Бухгольцем (Christian Buchholz) модифицировала свой вирус кори так, чтобы он атаковал клетки с мембранным антигеном CD133 - этот гликопротеин присутствует на оболочке опухолевых стволовых клеток. В остальном вирус ведет себя как свойственно любому вирусу: инфицировав раковую клетку, он начинает размножаться, клетка-хозяин вскоре погибает, а новые вирусные частицы инфицируют соседние клетки опухоли. "Мы тут имеем дело с уникальным механизмом усиления терапевтического действия, своего рода эффектом домино", - поясняет профессор Бухгольц.

Еще одна группа, работающая с онколитическим вирусом кори - это специалисты университетской клиники Тюбингена во главе с профессором Ульрихом Лауэром (Ulrich Lauer). "Чтобы повысить эффективность вируса в борьбе с опухолевыми клетками, мы его дополнительно вооружили", - говорит исследователь. Профессор Лауэр и его коллеги ввели в геном вируса особый ген, который, оказавшись внутри инфицированной клетки, запускает в ней механизм апоптоза, то есть заставляет ее покончить жизнь самоубийством. Таким образом тюбингенские ученые дополнительно усилили онколитическое воздействие вируса.

Первые клинические исследования

Все три группы ученых испытывали свои модифицированные вирусы кори на мышах. При этом исследовалась эффективность вируса в борьбе с такими формами злокачественных новообразований как глиома головного мозга, рак печени и рак толстой кишки. В большинстве случаев виротерапия позволила значительно затормозить рост опухоли, а иногда даже полностью остановить его. Теперь, исследователи готовятся провести первые в Европе клинические испытания модифицированного вируса кори на людях. Профессор Лауэр намерен проверить его эффективность на пациентах, страдающих раком печени, тем более что в Тюбингене с апреля 2012 года проводятся сходные испытания онколитического вируса оспы. А Гай Унгерехтс в Гейдельберге планирует испытать свой вирус кори на очень небольшой - менее 20 человек - группе добровольцев, чтобы убедиться в его безопасности. Исследователь в ней, впрочем, не сомневается, и у него есть на то основания: "Наше исследование будет не первым использованием вируса кори в терапии рака у человека. В США, в знаменитой клинике Майо в Рочестере, штат Миннесота, было выполнено уже четыре подобных исследования. Все они завершены, в них приняло участие уж никак не меньше 50 пациентов, и никаких проблем в плане безопасности там не возникло".

Вакцинный штамм вируса обезопасит пациентов

И все же вопрос безопасности - отнюдь не праздный. Особенно если иметь в виду, что, скажем, мембранный рецептор CD133 характерен не только для раковых, но и, например, кроветворных стволовых клеток. Чтобы свести до минимума риск нежелательных последствий, ученые используют в своих экспериментах не тот вирус кори, который циркулирует в природе, а вакцинный, ослабленный штамм, которым повсеместно прививают детей. Вакцинный вирус, как правило, не может причинить вред здоровым клеткам, поскольку те вполне успешно обороняются интерферонами. Раковые же клетки не способны вырабатывать эти защитные белки, а потому легко инфицируются даже вакцинной формой вируса. "Данные, которыми мы сегодня располагаем, говорят о том, что наши модифицированные вирусы ничуть не опаснее, чем применяемая уже десятилетиями прививка против кори", - говорит профессор Бухгольц.

Впрочем, до применения новой терапии в клинической практике еще далеко. По оценке Гая Унгерехтса, прежде чем вирус кори поможет пациентам справиться с раком, пройдет примерно пять-шесть лет.

Виротерапию нельзя назвать новым методом, потому что первая посвященная ему научная публикация появилась еще в 1904 году. В ней было описано использование так называемого "фиксированного" (ослабленного) штамма вируса бешенства для лечения онкобольных. Но широкого распространения метод не получил как из-за непредсказуемости результатов, так и весьма значительной реактогенности тогдашней вакцины против бешенства. После этого было проведено много исследований, посвященных использованию различных вирусов для лечения онкологии. Одним из таких вирусов является вирус кори.
В 1971 году, когда по всей Европе начинались массовые кампании вакцинации детей против кори, британские врачи описали в журнале Lancet удивительный случай: мальчик в Уганде, страдавший одной из крайне агрессивных форм рака лимфатической системы - так называемой лимфомой Бёркитта, - заболел корью, после чего огромная опухоль на его лице стала быстро уменьшаться и вскоре полностью исчезла. Случаи внезапного излечения раковых больных, случайно подхвативших ту или иную вирусную инфекцию, регистрировались и позднее. Этот феномен навел ученых на мысль попытаться использовать вирусы - прежде всего, вирус кори - для целенаправленной терапии злокачественных опухолей. Данное направление онкологии, получившее название "виротерапия", долгое время считалось в принципе перспективным, но весьма далеким даже от испытаний на людях, не говоря уже о реальной клинической практике. Тем более что тот же вирус кори отнюдь не безопасен: из года в год он уносит около 150 тысяч жизней. Однако новейшие достижения в сфере генной инженерии позволили теперь модифицировать вирус так, чтобы он атаковал исключительно раковые клетки, не нанося ущерба здоровым тканям, а это открывает путь и к первым испытаниям на пациентах.

За последние годы сразу несколько групп немецких исследователей смогли разработать свои разновидности этих так называемых онколитических вирусов. Руководитель одной из групп - Гай Унгерехтс (Guy Ungerechts) из Национального онкологического центра в Гейдельберге - говорит: "Прежде всего, мы модифицировали вирус на уровне молекулярного механизма его проникновения в клетку-мишень. Мы разместили на оболочке вирусной частицы антитела, которые обеспечивают сцепление со строго определенными белковыми структурами на поверхности клеток. Это позволяет нам добиться очень высокой избирательности действия вируса, заставить его поражать только клетки, мембраны которых имеют соответствующие специфические антигены. В результате наш вирус опухолевые клетки инфицирует, а здоровые - нет".
Наибольший интерес ученых вызывают антигены, присутствующие на мембранах так называемых опухолевых стволовых клеток - той особой разновидности раковых клеток, которая, по мнению ряда видных онкологов, ответственна за метастазирование опухоли и при этом почти не поддается ни химиотерапии, ни облучению. Теперь группа исследователей из Института имени Пауля Эрлиха в Лангене во главе с профессором Кристианом Бухгольцем (Christian Buchholz) модифицировала свой вирус кори так, чтобы он атаковал клетки с мембранным антигеном CD133 - этот гликопротеин присутствует на оболочке опухолевых стволовых клеток. В остальном вирус ведет себя как свойственно любому вирусу: инфицировав раковую клетку, он начинает размножаться, клетка-хозяин вскоре погибает, а новые вирусные частицы инфицируют соседние клетки опухоли. "Мы тут имеем дело с уникальным механизмом усиления терапевтического действия, своего рода эффектом домино", - поясняет профессор Бухгольц.
Еще одна группа, работающая с онколитическим вирусом кори - это специалисты университетской клиники Тюбингена во главе с профессором Ульрихом Лауэром (Ulrich Lauer). "Чтобы повысить эффективность вируса в борьбе с опухолевыми клетками, мы его дополнительно вооружили", - говорит исследователь. Профессор Лауэр и его коллеги ввели в геном вируса особый ген, который, оказавшись внутри инфицированной клетки, запускает в ней механизм апоптоза, то есть заставляет ее покончить жизнь самоубийством. Таким образом тюбингенские ученые дополнительно усилили онколитическое воздействие вируса.

Первые клинические исследования

Вакцинный штамм вируса обезопасит пациентов

Беспрецедентный случай произошел в одной из больниц американского города Рочестер, штат Миннесота. Врачам удалось излечить от рака 50-летнюю Стейси Эрхолц, вколов ей огромную дозу специально модифицированного вируса кори. Ее хватило бы на прививки для 10 миллионов человек, сообщает Washington Post.

Жительница Миннесоты страдала от острой миеломы (то есть лейкоза, который локализуется преимущественно в костном мозге). Женщине не помогали ни традиционные методы лечения, ни целых две пересадки стволовых клеток. Метастазы распространились по всему ее телу. На голове у Стейси Эрхолц образовалась опухоль, которая давила ей на мозг. Отчаявшись, врачи из клиники Майо предложили пациентке радикальный метод лечения. С согласия больной, врачи вкололи ей звериную дозу вируса кори. Через несколько минут после инъекции у Стейси Эрхолц сильно заболела голова. Через два часа у нее поднялась температура до 40,5 градусов, пациентку начало знобить и тошнить. Впрочем, вскоре после этого кризис пошел на спад. По словам Эрхолц, спустя три дня она заметила, как опухоль у нее на голове уменьшилась. Через несколько недель она полностью исчезла, а вслед за ней и все остальные. Женщина, которая еще недавно была признана безнадежно больной, полностью излечилась.

Впрочем, вирус кори не оказался универсальным средством от рака. Испытания данной вакцины проводились на двух людях и во втором случае оказались гораздо менее успешными. Медики говорят, что необходимо провести дополнительные исследования.

Медуллобластома – наиболее распространенное педиатрическое злокачественное заболевание центральной нервной системы, составляющее около 20% всех опухолей мозга детского возраста. Медуллобластома локализуется в мозжечке – регионе мозга, обеспечивающем чувство равновесия и другие сложные двигательные функции. Современные методы лечения этого заболевания почти в 70% случаев обеспечивают пациентам 5-летнюю выживаемость, однако они в обязательном порядке включают хирургическое вмешательство, химио- и радиотерапию.

Используемые для производства вакцин непатогенные штаммы вируса кори уже применялись для уничтожения злокачественных клеток ряда опухолей, в том числе одного из типов рака мозга взрослых. Для своего исследования ученые Государственной детской больницы в Колумбусе (штат Огайо), работающие под руководством доктора Кори Раффеля (Corey Raffel), выбрали особый штамм вируса, получивший название штамм Эдмонстона. Этот штамм проникает внутрь клеток-мишеней посредством взаимодействия с рецептором клеточной поверхности CD46, высокая степень экспрессии которого характерна для многих типов опухолей.

Проведенный авторами анализ поверхности клеток пяти линий медуллобластомы и 13 биопсийных образцов во всех случаях выявил высокий уровень экспрессии рецептора CD46. Согласно основанным на полученных результатах ожиданиям авторов, обработка тех же пяти клеточных линий медуллобластомы модифицированным вирусом кори в течение 72 часов приводила к гибели значительного количества клеток всех линий.

Исследователи также протестировали эффективность модифицированного вируса кори для лечения мышей с имплантированной человеческой медуллобластомой. В течение 10-дневного курса терапии 11 животным через день вводили дозу терапевтического вируса. Такое лечение значительно увеличивало продолжительность жизни животных по сравнению с мышами группы контроля, которым вводили инактивированный вирус.

По словам доктора Раффеля, полученные результаты свидетельствуют о том, что модифицированный вирус кори обладает терапевтическим потенциалом в отношении лечения медуллобластомы. Он предполагает, что вирус можно будет вводить в ложе опухоли после ее хирургического удаления для уничтожения микроскопических остаточных раковых клеток. Такой подход позволит смягчить традиционные жесткие режимы послеоперационной химио- и радиотерапии.

Раффель также отмечает, что сотрудники его лаборатории получили предварительные результаты, указывающие на эффективность модифицированного вируса кори в лечении мышиной модели диссеминированной (метастазировавшей в спинномозговую жидкость и субарахноидальное пространство головного мозга) медуллобластомы. Традиционные методы лечения в таких случаях практически бессильны.

В ближайшее время исследователи планируют заняться разработкой оптимальной дозировки и схемы введения вирусного препарата. Они также заинтересованы в тестировании различных модификаций вируса, потенциально способных повысить эффективность лечения медуллобластомы.
Исследователи из Клиники Мэйо вводили вакцинный штамм вируса MV-CEA мышам с раком простаты в той стадии, когда опухоль проросла в соседние ткани или дала метастазы в другие органы. Полное удаление опухоли хирургическими или другими методами в таких случаях невозможно.
Оказалось, что у мышей, которым ввели вирус, средняя продолжительность жизни увеличилась вдвое по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. У пятой части мышей из экспериментальной группы наступило полное излечение от опухоли и метастазов.
Таким образом виротерапия, перспективна для борьбы с некоторыми видами рака. О том, что метод достаточно безопасен, свидетельствует опыт миллионов людей, привитых от кори использованным штаммом вируса. Еще одно достоинство виротерапии рака заключается в том, что она полностью совместима с остальными видами лечения этого заболевания. В ближайшее время исследователи планируют перейти к испытаниям метода на людях.

В мире интенсивно идет разработка лекарств от онкозаболеваний на основе вирусов. В нашей стране такие работы ведутся в Новосибирском университете, ГНЦ "Вектор", Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и Институте молекулярной биологии РАН. Нами получены рекомбинантные штаммы различных вирусов, показавшие перспективность их использования для уничтожения раковых клеток. Проблема сейчас в получении финансирования на доклинические исследования и клинические испытания.

Прогнозы писателей-фантастов редко сбываются буквально. Но с рассказом Игоря Росоховатского "Шутка госпожи природы" именно так и произошло. В нем бедняк излечился от рака, съев батат, зараженный вирусом батата, в то время как богач умирает, хотя его лечили самыми современными методами. Рассказ был опубликован в 1962 году. А в 2015 году Управление по контролю пищи и лекарств США (FDA) разрешило применение рекомбинантного герпесвируса для лечения рецидивирующей меланомы (рака кожи) и рекомбинантного ортопоксвируса для лечения опухолей печени.

Да, конечно, нынешние онколитические вирусы — не вирусы растений. Но мы видим начало сознательного использования вирусов против онкозаболеваний: к списку методов лечения рака официально добавился метод разрушения опухолей с помощью вирусов.

Сомнения и перестраховка

Метод нельзя назвать новым, потому что первая посвященная ему научная публикация появилась еще в 1904 году. В ней было описано использование так называемого "фиксированного" (ослабленного) штамма вируса бешенства для лечения онкобольных. Но широкого распространения метод не получил как из-за непредсказуемости результатов, так и весьма значительной реактогенности тогдашней вакцины против бешенства.

Тем не менее в течение всего ХХ века к этому методу неоднократно возвращались. В частности, начиная с 1950-х годов в разных странах применялись слабо- или вообще не патогенные штаммы вирусов лихорадки Западного Нила, желтой лихорадки, вируса бешенства, аденовирусы, вирус болезни Ньюкасла, энтеровирусы, парамиксовирусы и некоторые другие непатогенные или слабопатогенные вирусы. При этом порой онкобольные полностью выздоравливали, наблюдались и временные улучшения. Но опять же отсутствие предсказуемости результатов, научно обоснованных принципов действия вирусов на опухоли и предубеждение контролирующих органов привели почти к полному прекращению применения этого подхода.

У нас работы в данном направлении были начаты в 1970-х годах профессором М.К. Ворошиловой в Институте полиомиелита и вирусных энцефалитов под Москвой. Она применяла для лечения онкозаболеваний вакцинные штаммы вируса полиомиелита и другие штаммы непатогенных энтеровирусов и в ряде случаев добилась серьезных успехов. Но предубеждения руководящих онкологов привели к запрету ее работ.

И в нашей стране, и в ряде других стран недоверие к потенциально полезным противораковым вирусам до недавнего времени превалировало из-за боязни их патогенных свойств. При этом врачи хорошо знают, что многие химиотерапевтические препараты для борьбы с онкозаболеваниями дают массу вредных побочных реакций. Но их применяют, и никакого предубеждения у врачей к ним нет. Между тем механизм действия большинства таких препаратов рассчитан на разницу в метаболизме раковых и нормальных клеток. Так что поражают эти препараты и раковые, и некоторые здоровые, но активно метаболизирующие, делящиеся клетки.

1. Хирургическое удаление опухоли.

2. Радиотерапия — направленное разрушение опухоли специально введенными в клетки радиоактивными препаратами или направленным лучевым воздействием.

3. Химиотерапия — уничтожение опухолевых клеток специфичными к особенностям метаболизма опухолевых клеток химиопрепаратами.

4. Терапия с помощью высокоспецифичных к опухолевым антигенам или к определенным клеточным белкам моноклональных антител, которые отличают клетки с этими маркерами от нормальных клеток, метят их собой и привлекают к ним клетки иммунной системы, которые благодаря этим меткам разрушают раковые клетки.

5. Терапия с помощью антител, ингибирующих блокаторы иммунной системы (immune check-points). При этом выключаются "тормоза", не позволяющие иммунной системе бороться с опухолью, и начинает разворачиваться противоопухолевый иммунный ответ.

6. Иммунотерапия с помощью своих же Т-клеток, активированных особым образом.

7. Различные варианты лечения комбинациями упомянутых выше методов.

Первые официально испытанные вирусные онколитики

С 1990-х годов появилась теоретически намного более обоснованная концепция специальных онколитических вирусов. Впервые был выяснен, как тогда считали, механизм противораковой специфичности делеционного варианта аденовируса пятого серотипа с названием ONYX-015.

Дело в том, что в клетках человека и практически всех млекопитающих есть белок р53, который при начале каких-либо необычных процессов в клетке (в том числе при появлении в ней вирусов) запускает процесс апоптоза (запрограммированной клеточной смерти), чтобы не дать вирусу или вообще всей этой вдруг ставшей необычной клетке размножиться. Однако во многих опухолевых клетках ген белка р53 поврежден, а сам белок становится дефектным по этой своей функции, и в таких клетках ничто не сдерживает размножение вируса.

Но у аденовируса, в свою очередь, есть белок Е1В-55К, который связывает р53 и не дает ему запускать апоптоз. Таким образом, если из генома вируса удалить часть гена Е1В, где закодирован белок 55К, то такой вирус будет размножаться только в опухолевых клетках, где р53 и так не работает, а в нормальных он этого делать не сможет, так как клетки будут уходить в апоптоз и саморазрушаться.

Однако, как выяснилось позднее — в 2004 году, удаление части или целого гена E1B приводит к тому, что белок E1B-55K не выполняет еще ряд функций для размножения аденовируса. В опухолевых же клетках в его отсутствие эту функцию берет на себя не установленный до сих пор фактор. Также выяснилось, что есть много и других дефектов в клетках, которые приводят к их перерождению в раковые, и тогда такие аденовирусы не работают как лечебные препараты.

В конце 1990-х эта тематика по ряду причин пошла на спад. Тем не менее аналог ONYX-015, названный Н101 (онкорин), был официально разрешен для лечения больных с опухолями головы и шеи в Китае. Другой полученный в Китае рекомбинантный аденовирус, также с делецией гена Е1В, но с дополнительной вставкой человеческого гена р53 сейчас там также применяется для лечения онкобольных под названием гендицин.

С 1998 по 2003 год в ГНЦ вирусологии и биотехнологии "Вектор" силами лаборатории автора этой статьи был получен вариант аденовируса пятого серотипа с полностью удаленным геном Е1В и частично геном Е1А. Препарат на его основе был назван канцеролизином, было показано, что он обладает сходными с американским штаммом ONYX-015 и китайским онкорином онколитическими свойствами.

Данный штамм был проведен через полный цикл доклинических испытаний под руководством профессора ГНЦ ВБ "Вектор" А.Н. Сергеева. На основе их результатов канцеролизин был допущен к клиническим испытаниям первой фазы, которые в 2007 году прошли в РОНЦ им. Н.Н. Блохина с участием восьми пациентов-добровольцев. Испытания показали хорошую переносимость пациентами канцеролизина, а в двух случаях наблюдался и лечебный эффект, несмотря на то что у всех больных добровольцев была четвертая стадия развития болезни. К сожалению, финансирования на последующие испытания выделено в те годы так и не было, а позднее это потеряло актуальность из-за публикаций по разработкам вирусных онколитиков следующих поколений.

Канада: рекомбинантные аденовирусы и вирусы осповакцины.

Китай: препараты на основе рекомбинантных аденовирусов онкорин и гендицин.

Россия: рекомбинантные поксвирусы и аденовирусы, парамиксовирусы, энтеровирусы.

США: вирусы болезни Ньюкасла, природный и рекомбинантный вирус миксомы кроликов, рекомбинантный аттенуированный герпесвирус, рекомбинантные аттенуированные поксвирусы и аденовирусы, реовирус, вакцинный штамм вируса кори, рекомбинантный вирус везикулярного стоматита, вакцинные штаммы вирусов гриппа.

Финляндия: рекомбинантные аденовирусы.

Япония: рекомбинантные герпесвирусы.

Препараты нового поколения

В 2010 году Новосибирский государственный университет получил мегагрант на исследования под руководством известного российского молекулярного биолога П.М. Чумакова, одним из ведущих исполнителей которого стал и автор настоящей статьи. В НГУ фактически с нуля была создана хорошо оборудованная научно-исследовательская лаборатория в комплексе с практикумом по микробиологии, подготовлен и опубликован ряд обзорных статей по онколитическим вирусам, и еще в 2012 году были получены и охарактеризованы первые кандидатные онколитические штаммы.

К настоящему времени уже вне рамок мегагранта усилиями неформального коллектива из сотрудников НГУ, ГНЦ ВБ "Вектор" и ИХБФМ СО РАН получен ряд рекомбинантных штаммов вируса осповакцины с высокими онколитическими характеристиками, которые на моделях in vivo показали хорошую перспективность. Кроме того, были охарактеризованы и паспортизованы онколитические штаммы парамиксовируса Сендай и сконструированы бактериальные плазмиды с полноразмерным геномом аденовируса 6 серотипа, крайне перспективные для получения новых рекомбинантных онколитических штаммов со встройками усиливающих онколизис генов.

Таким образом, имеются все основания для проведения дальнейших работ и особенно — для полноразмерных доклинических исследований, а впоследствии и клинических испытаний этих и подобных им перспективных онколитических вирусных штаммов. Сейчас наступило время преодолеть предубеждения и дать зеленый свет для финансирования разработок этих крайне перспективных препаратов, разработанных в России.

Работы в этом направлении продолжаются не только в НГУ, профессор П.М. Чумаков развивает эти исследования на энтеровирусах и парамиксовирусах в своей лаборатории в Институте молекулярной биологии РАН имени В.А. Энгельгардта в Москве. Заинтересовались ими и в ряде клиник России.

Могут ли вирусы быть полезными

Данное направление работ за рубежом в последние десять лет получило очень мощное развитие. В октябре 2015 года в США произошел кардинальный сдвиг в отношении этого направления разработок: как уже было сказано, FDA разрешило широкие клинические испытания третьей фазы генно-инженерного штамма герпесвируса с названием имлиджик (Imlygic) для лечения больных с рецидивирующей меланомой.

В том же 2015 году аналогичное разрешение на проведение третьей фазы клинических испытаний было получено для препарата на основе рекомбинантного штамма вируса осповакцины пекса-век (Pexa-Vec), или JX-594, в отношении лечения гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). Данный препарат сконструирован на основе исходного штамма вируса осповакцины Wyeth, у которого для уменьшения реактогенности удален ген тимидинкиназы и встроен ген ГМ-КСФ человека. Его сейчас интенсивно исследуют на добровольцах. Результаты нескольких независимых клинических испытаний первой и второй фазы уже известны, они положительны, и поэтому клинические испытания третьей фазы для этого препарата проходят уже в нескольких десятках стран в 86 больницах, что говорит о его большой перспективности.

На последнем, 17-м Международном конгрессе по вирусологии в Сингапуре онколитическим вирусам была посвящена пленарная лекция профессора Гранта Макфаддена из США и две секции: "Вирусы как троянские кони" и "Вирусы и рак". Так что интерес к этому направлению возрос колоссально, и финансируется оно, как никогда ранее, в Канаде, США, Японии, Финляндии и других странах.

В этой связи возникает вопрос: а не может ли быть такого, что роль по крайней мере некоторых из вирусов для человеческого организма как раз и состоит в защите от раковых клеток, и лишь иногда они вызывают заболевания, выходя из-под контроля?

Такое предположение заслуживает внимания. Человечество уже очень много полезного создало из весьма вредоносных, на первый взгляд, веществ и микробов. А вирусы как лекарства очень интересны, поскольку являются высокоспецифичными микромашинами. Некоторые из них люди уже приспособили для своих нужд и применяют в качестве живых вакцин, лечебных препаратов (например, бактериофаги — вирусы бактерий вместо антибиотиков) и для избирательной борьбы с вредными насекомыми.

Сергей В. Нетесов, член-корреспондент РАН, Новосибирский государственный университет

Читайте также: