Лечение генетических заболеваний вирусами

Вирусы — неклеточная форма жизни, которая может воспроизводиться только внутри живых клеток (внутриклеточный паразит). Они вызывают острые и хронические вирусные заболевания. Некоторые из вирусов способны встраивать свою ДНК в хромосомы клетки-хозяина, тем самым вызывая мутации.

Виды хронических вирусных заболеваний

Вирусы способны поражать различные органы и системы человеческого тела. Острые и хронические вирусные заболевания делят на:

кишечные (ротавирусы);
респираторные (грипп);
поражающие ЦНС (энцефалит);
приводящие к болезням внутренних органов (гепатиты);
вызывающие болезни кожи и слизистых оболочек (ветряная оспа);
поражающие сосудистую систему (геморрагические лихорадки);
нарушающих работу иммунной системы (ВИЧ).

Хроническими вирусными заболеваниями называют патологии, которые часто рецидивируют, вызывая тяжелые поражения центральной нервной системы и внутренних органов, а также подавляют защитные функции иммунной системы.

В зависимости от генетического материала вирусы бывают:

ДНК-содержащими, состоящими из 1 или 2 спиралей ДНК (аденовирус, герпесвирус, папилломавирус, гепаднавирус);
РНК-содержащими, которые включают в себя только РНК (ортомиксовирус, флавивирус, ретровирус, полиовирус).

К распространенным острым и хроническим вирусным заболеваниям относятся:

герпетическая инфекция (поражает все органы и системы, вызывает генитальный герпес, ветряную оспу, герпес губ и т. д.);
гепатиты (гепатит B, вызывающий цирроз и рак печени);
ВИЧ (приводит к развитию СПИДа);
клещевой энцефалит (поражает центральную и периферическую нервную систему);
краснуха (сопровождается воспалением дыхательных путей, характерной сыпью на коже и интоксикацией);
ВПЧ (хроническое вирусное заболевание вызывает кожные наросты и может индуцировать онкологические процессы);
паротит (поражение слюнных и околоушных желез);
корь (поражает слизистую рта и дыхательных путей, сопровождается сыпью на коже и слизистой);
инфекционный мононуклеоз (проявляется лимфаденопатией, тонзиллитом, гепатоспленомегалией, лихорадкой);
грипп (поражение верхних и нижних дыхательных путей с выраженной интоксикацией);
аденовирусная инфекция (ОРВИ) и т. д.

Стадии развития вирусных заболеваний (острых и хронических)

Жизненный цикл вируса включает в себя такие этапы:

Адсорбция на клеточной мембране и проникновение в клетку.
Экспрессия и репликация вирусного генома.
Сборка вирусов и выход из клетки.

Особенности лечения хронических вирусных заболеваний

Сложность терапии заключается в том, что вирусы являются внутриклеточными паразитами.

Лечение хронических вирусных заболеваний включает в себя:

этиотропную терапию. Она направлена на уничтожение возбудителей хронических вирусных заболеваний, находящихся внутри клеток, и включает в себя применение препаратов, нарушающих репликацию вируса.
иммуномодулирующую терапию. Призвана усилить иммунитет организма для борьбы с вирусом.

Хронические вирусные заболевания и иммунитет

Когда вирус проникает внутрь клетки, то функции местного иммунитета выполняют интерфероны и другие цитокины. Вирусные белки в комплексе с антигенами HLA становятся мишенями для несущих соответствующие рецепторы Т-лимфоцитов.

К началу второй недели после заражения активируется гуморальный и клеточный иммунитет. Вырабатываются антитела к вирусу и накапливаются специфичные к нему лимфоциты. Интенсивность иммунного ответа нарастает в течение второй-третьей недели. Выработка антител и накопление лимфоцитов продолжаются еще в течение нескольких месяцев.

В ответ на инфекцию клетки тела также вырабатывают интерфероны α или β. Они подавляют репродукцию вирусов, оказывая воздействие на транскрипцию вирусных геномов.

Французские ученые смогли вылечить тяжелое врожденное заболевание, внедрив в клетки костного мозга подростков нужные для лечения гены. В качестве средства доставки гена в ДНК был использован ВИЧ - вирус имуннодефицита человека, вызывающий СПИД.

Говорят, что самый лучший способ лечения - профилактика. Безусловно, это так, если речь идет о приобретенных заболеваниях, таких как инфекции, паразитарные и дистрофические поражения. А что если болезнь достается ребенку от родителей? Если виной тому не образ жизни и не дурные привычки, а плохая наследственность и природные механизмы изменчивости. Большую часть бактерий, вирусов и паразитов можно удалить из организма, но как изменить собственные гены?

До последнего времени генетически обусловленные заболевания удавалось лечить лишь симптоматически -подавлять лишь некоторые проявления болезни с помощью лекарственных препаратов. Однако хотелось бы научиться лечить саму болезнь, в данном случае - менять поврежденные гены.

В этом идея генной терапии - лечения, направленного на избавление человека от генетического заболевания путем введения в его организм нормальных генов, так чтобы они могли преодолеть влияние дефектных генов.

В очередной раз идея нового способа лечения была заимствована у природы. Ведь способностью контролируемо и целенаправленно изменять чужой геном обладают вирусы, встраивающие свою генетическую информацию в клетки хозяина.

Чем агрессивней вирус - тем эффективней лечение

Так решили исследователи из французского Национального биомедицинского агентства и использовали для терапии вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в качестве носителя. Именно этот вирус приводит к одному из страшнейших заболеваний - синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу). Патрик Обур и Натали Картье доложили свои результаты лечения врожденных нейродегенеративных расстройств (адренолейкодистрофии) у двух семилетних детей на заседании Европейского общества генной и клеточной терапии.

Генетически обусловленные заболевания вызываются нарушениями в структуре генов - первом этапе классической схемы "ген-белок-признак", приводящих к синтезу дефектного белка, а следовательно - неправильному проявлению признака.

Самым эффективным было бы предотвращение развития заболевания на самых ранних этапах - в эмбриональном развитии, но сверхвысокие риски пока останавливают ученых от подобных экспериментов, ведь в таком случае измененными окажутся все - в том числе и половые клетки. А как это скажется на детях вылеченного человека, точно прогнозировать пока невозможно.

Проводимые экспериментальные и клинические исследования пока основываются на привнесении - добавлении нового гена к существующему дефектному. Мишенями являются не все клетки организма, а лишь тех тканей, в которых проявление этого признака наиболее важно - например, нервной ткани при болезни Паркинсона или костного мозга при талассемии.

Ту же процедуру можно с большей надежностью повторить и ex vivo (вне организма) - забрать клетки ткани при биопсии, ввести в них ген в условиях in vitro (в пробирке), проконтролировать эффективность, а затем уже трансплантировать обратно. При этом минимизируются возможные побочные действия переносчиков, которые не контактируют с другими клетками организма.

Так и поступили Обур и Картье, введя правильный ген с помощью вектора ВИЧ в клетки костного мозга в условиях культуры клеток, а затем уже трансплантировав их подросткам с поражением оболочки нервных путей.

Нынешнее сообщение - третье в этом году удачное клиническое испытание генной терапии на людях. До этого сообщалось о лечении болезни Паркинсона в Корнелльском университета под руководством Мэтью Дьюринга и удачной терапии врожденной прогрессирующей слепоты в лондонской офтальмологической больнице Мерфилдс. К заболеваниям, поддающимся лечению с помощью генной терапии, относятся не только врожденные - этот метод позволяет блокировать размножение различных вирусов или образование белков, приводящих к развитию опухолей. Среди генетических заболеваний наиболее перспективна терапия болезней рецессивных, когда патологическое состояние вызывается рецессивным аллелем гена. В этом случае привнесенный ген на уровне ДНК подавляет проявление дефектного.

Несмотря на положительный результат и открывшиеся перспективы лечения миллионов людей с врожденными генетическими заболеваниями, не только моралисты, но и ученые по всему миру не скрывают своих опасений по поводу возможного негативного влияния вирусной составляющей "лекарства" на здоровье человека.

Самый главный подарок от ваших родителей — это двойная спираль из трёх миллиардов молекул ДНК, которые составляют ваш геном. Но как любая вещь, состоящая из трёх миллиардов компонентов, этот дар хрупкий. Солнечный свет, курение, нездоровая пища и даже спонтанные ошибки самих клеток могут вызвать изменения генома. Самый распространённый тип изменений в ДНК — это обычная замена одного нуклеотида, или основания, например С, на другой нуклеотид, например на T, G или А. За один день клетки тела коллективно накапливают миллиарды перемещений нуклеотидов, называемых точковыми мутациями.

Большинство точковых мутаций безвредны. Но время от времени точковая мутация нарушает важную функцию клетки или делает поведение клетки вредным для организма. Если эта мутация унаследована от ваших родителей или произошла на довольно раннем этапе вашего развития, тогда многие или все из ваших клеток содержат эту вредную мутацию. Тогда вы — один из сотни миллионов людей с генетическими заболеванием. Например, серповидноклеточная анемия или прогерия, или мышечная дистрофия, или болезнь Тея-Сакса.

Тяжёлые генетические заболевания из-за точковых мутаций особенно расстраивают нас, поскольку мы часто знаем об изменении конкретного нуклеотида — причины заболевания и теоретически можем излечить заболевание. Миллионы людей страдают от серповидноклеточной анемии из-за единственной мутации нуклеотида А в нуклеотид Т в обеих цепочках гена гемоглобина. А дети с прогерией рождаются с нуклеотидом Т в одной точке генома,

в которой должен быть нуклеотид С, и последствия настолько ужасны, что эти прекрасные, гениальные дети быстро стареют и умирают примерно в 14 лет. На протяжении всей истории медицины мы не знали, как эффективно исправить точковые мутации в живых системах, чтобы исправить вредную мутацию нуклеотида Т в С. Возможно, до настоящего момента.

Так как моей лаборатории удалось разработать такой способ —

История разработки редактора основания началась три миллиарда лет назад. Мы рассматриваем бактерию как источник инфекции, но сами бактерии также подвержены заражению, в частности, вирусами. Около трёх миллиардов лет назад бактерии выработали защитный механизм для борьбы с вирусной инфекцией. Этот защитный механизм теперь широко известен как CRISPR. И поражающим элементом CRISPR является лиловый протеин, разрезающий ДНК наподобие молекулярных ножниц, разрывающий двойную спираль на две части. Если бы CRISPR не мог различать ДНК бактерии и вирусов, он не был бы настолько полезным для защитной системы.

Вырезание ДНК вируса мешает работе заражённого гена и прерывает жизненный цикл вируса.

Невероятные исследования Эммануэль Шарпантье, Джорджа Чёрча, Дженнифер Дудна и Фена Джана шесть лет назад продемонстрировали принцип программирования CRISPR для вырезания выбранной последовательности ДНК, включая последовательности в геноме, вместо заражённых последовательностей ДНК, выбираемых бактерией. Но результаты совпали. Вырезание последовательности в геноме также мешает работе разрезанного гена, обычно вызывая вставку и удаление случайных комбинаций нуклеотидов ДНК на стороне разреза.

Нарушение работы генов может быть очень полезным для практических целей. Но в большинстве случаев точковые мутации приводят к генетическим заболеваниям. Простое разрезание уже мутировавшего гена пациентам не поможет, так как необходимо восстановить его работу, а не препятствовать этому. Поэтому разрезание уже мутировавшего гена гемоглобина, вызывающего серповидноклеточную анемию, не восстановит способность пациента вырабатывать здоровые эритроциты. И хотя мы иногда можем вводить последовательности ДНК в клетки для замены последовательностей, окружающих разрез, этот процесс, к сожалению, не происходит в большинстве типов клеток, и эффекты повреждённого гена всё равно преобладают.

Как и многие учёные, я мечтал о будущем, в котором мы сможем лечить или даже излечивать генетические заболевания. Но я ощущал недостаток способов исправить точковые мутации, вызывающие большинство генетических заболеваний у людей, как главную проблему на пути к этому.

Редакторы оснований не существуют в природе. В сущности, мы изобрели первый редактор основания из трёх отдельных протеинов, полученных даже не из одного организма. Мы начали с отключения способности ножниц CRISPR разрезать ДНК, оставив способность поиска и связывания целевой последовательности в ДНК по составленному плану. К отключённым ножницам CRISPR, обозначенных синим, мы прикрепили второй протеин, выделенный красным, который осуществляет химическую реакцию на основании нуклеотида С ДНК, превращая его в основание, которое ведёт себя как Т. В-третьих, нам пришлось прикрепить к первым двум протеинам протеин лилового цвета, защищающий отредактированное основание от удаления клеткой. В результате получился протеин из трёх частей, который впервые позволял конвертировать нуклеотиды С в нуклеотиды Т в указанном месте генома.

Несколько лет тяжёлой работы в лаборатории, возглавляемой постдокторантом Алексисом Комором, привели к успеху в развитии первого класса редактора основания, который конвертирует нуклеотиды C в Т и G в А в качестве выбранных целевых позиций. Среди более чем 35 000 известных патогенных точковых мутаций две разновидности, которые первый редактор оснований может обратить, вместе отвечают за 14%, или 5 000, патогенных точковых мутаций. Но исправление большей части патогенных точковых мутаций потребует разработки редактора оснований второго класса, который сможет конвертировать нуклеотиды А в G или Т в C. Под руководством Николь Гауделли, бывшего постдокторанта в лаборатории, мы занялись разработкой второго класса редактора оснований, который, в теории, должен исправить до половины патогенных точковых мутаций, включая вызывающие болезнь преждевременного старения прогерию.

Беседовал Кирилл Сотников

— В России на днях объявлено о создании трех геномных центров международного уровня. Для каких целей они создаются и на каком этапе проект?

— Вы сказали о поддержке технологий генетического редактирования. Означает ли это, что будут реализованы, скажем, планы российского молекулярного биолога Дениса Ребрикова, который вслед за китайцами собирается отредактировать человеческий эмбрион и пересадить его в матку?

— Ни в России, ни в мире нет ни одной лаборатории, которая доказала бы безопасность редактирования генома половых клеток или эмбрионов. Технология, которой предполагает пользоваться команда Ребрикова, может вызывать непредсказуемые повреждения. И это один из главных ограничителей применения технологии геномного редактирования. Всегда остается риск задеть соседние здоровые гены. При этом случайно задетый ген может стать причиной развития наследственного или онкологического заболевания.

— Насколько уровень развития генетики в РФ сегодня соответствует мировым трендам?

— Недавний конгресс, посвященный пятидесятилетию Медико-генетического научного центра и медико-генетической службы России, показал, что развитие медицинской генетики в нашей стране находится на очень высоком уровне. Об этом свидетельствует и предложение зарубежных организаций провести международный конгресс генетики человека именно в России. В частности, на зарубежных коллег большое впечатление произвел тот факт, что у нас существует столь развитая система медико-генетической службы. Она объединяет 92 консультации почти во всех регионах страны. Кроме того, в ряде регионов работают медико-генетические центры — отдельные лечебные учреждения, где осуществляются консультирование и лабораторная диагностика. Также существуют крупные федеральные центры разного профиля, которые не только оказывают медико-генетическую помощь, но и ведут научную работу. Столь развитая система есть далеко не во всех странах, для Европы это уникально.

— Сергей Иванович, а что такое генетическое заболевание в принципе? Речь о болезнях, которые передаются по наследству?

— И сколько мы умеем лечить?

— Сегодня мы умеем лечить около 300 таких заболеваний, и это огромное достижение медицины последних десятилетий. Вероятно, вскоре сможем излечивать ряд заболеваний с помощью таких современных технологий, как генотерапия и редактирование генома. И мы подошли близко к тому, чтобы получить лекарственные препараты для ряда наследственных заболеваний.

— И в чем основные проблемы отечественной медицинской генетики?

— Можно предположить, сколько это будет стоить?

— Мы оценивали и предлагали программу постепенного включения регионов в расширенный неонатальный скрининг. Несколько лет назад для ее старта требовалось примерно 6 млрд рублей. Эти средства пошли бы на покупку оборудования, реактивов, расходных материалов. А затем, чтобы программа функционировала, нужно, по нашим оценкам, около 1,5–2 млрд рублей в год.

— Что мешает сделать это, кроме проблем с финансами?

— В стране не хватает врачей-генетиков: в медико-генетических консультациях их должно быть в 3 раза больше. Конечно, это в среднем по стране; в Москве, Санкт-Петербурге, Уфе, Краснодаре или Томске специалистов хватает, а вот в других городах — нет. Также у нас мало лабораторных генетиков, поскольку технологии развиваются достаточно динамично.

Еще проблема — совершенствование нормативной базы здравоохранения, чем сейчас активно занимается министерство. В частности, речь идет о сфере использования для диагностики незарегистрированных медицинских изделий. Например, такой современный метод исследования, как секвенирование нового поколения, позволяет в результате одного анализа определять структуру сотен и даже тысяч генов. Это очень важно для диагностики заболеваний, которые вызваны мутациями в разных генах. В частности, речь идет о наследственных формах эпилепсии. В России использование этого метода затруднено, потому что такие приборы и тест-системы не зарегистрированы как медицинские изделия. Для этого нужно изменить федеральный закон и тогда у людей будет больше возможностей вовремя узнать диагноз. Ведь когда речь заходит о редких генетических заболеваниях, иногда упущенное время лишает шанса на нормальную жизнь

По статистике, примерно 5 процентов населения страдают врожденными или наследственными болезнями.

Россия в этом плане не отличается от других стран. Чаще всего такие болезни проявляются в младенчестве, но не обязательно. Увы, практически все эти болезни ведут к инвалидизации человека.

— Реально ли сократить инвалидизацию?

— Для этого нужно улучшать диагностику и профилактику наследственных и врожденных заболеваний. Сегодня мы можем осуществлять профилактику на самых разных уровнях: диагностировать наследственное заболевание у эмбриона, пока он еще во время процедуры ЭКО находится в пробирке, можем внутриутробно или у новорожденных.

При обнаружении наследственного заболевания в поле зрения врача-генетика попадает вся семья. Необходимо обследовать всех ее членов на предмет того, являются ли они носителями той или иной мутации, и если выявляется определенный риск развития генетического заболевания, то надо принимать профилактические меры.

В том случае, если появились какие-то симптомы наследственных заболеваний, очень важно как можно раньше поставить правильный диагноз — все упирается в достаточно быструю и эффективную диагностику. Поэтому я не устаю повторять: расходы на профилактику невелики по сравнению с тем, какие суммы государство тратит на содержание инвалидов.

— Какие виды скрининга вы считаете наиболее эффективными для выявления наследственных заболеваний?

— Самый эффективный — массовый скрининг, при котором обследуются все новорожденные или все беременные женщины. Например, неонатальный скрининг всех новорожденных на фенилкетонурию за многие годы показал очень высокую эффективность — более 10 тысяч пациентов сохранили свое здоровье и избежали инвалидности. При фенилкетонурии нарушено расщепление аминокислоты под названием фенилаланин. Эта аминокислота находится в продуктах, в составе которых есть белок. И если такие дети находятся на грудном вскармливании, это ведет к необратимым отклонениям в развитии мозга. Если кормить детей специализированными продуктами лечебного питания без фенилаланина, то дети остаются здоровыми.

Второй способ — выборочный скрининг, он проводится с использованием различных химических и молекулярных методов для определенной группы пациентов, у которой мы можем подозревать, скажем, наследственные заболевания обмена веществ. В частности, болезнь Фабри, мукополисахаридоз и другие. Если мы выявляем их рано, когда не развилась клиническая картина в полном объеме, пациенты имеют значительно больше преимуществ в существенно более эффективном лечении. Например, если выявить такое тяжелое заболевание, как мукополисахаридоз I типа у детей в возрасте до 1,5 лет, то возможна трансплантация костного мозга с очень хорошим клиническим эффектом.

Третий способ, который получает сейчас все большее развитие,— семейный скрининг. Если мы в какой-то семье выявляем наследственное заболевание, то можно предположить, что какие-то члены этой семьи могут являться носителями мутантных вариантов гена. Тогда обследуется вообще вся семья на носительство, и мы можем говорить о наличии рисков рождения детей с наследственным заболеванием.

— Для каких болезней проводят семейный скрининг?

— Он считается очень эффективным для той же болезни Фабри. Эта болезнь характеризуется X-сцепленным типом наследования, который означает, что болеют преимущественно лица мужского пола. Тем не менее мы проводим скрининги не только мужчин, но и женщин, поскольку выясняется, что в некоторых ситуациях женщины тоже могут страдать этим заболеванием. И, конечно, все эти скрининги эффективны и должны обязательно присутствовать в практике здравоохранения.

— Как вы относитесь к взаимодействию медиков с фармацевтическими компаниями, которые тоже проводят генетические скрининги?

— Какова сейчас ситуация с младенческой смертностью из-за наследственных патологий в России в сравнении с развитыми странами?

— В настоящее время младенческая смертность в нашей стране немного превышает 5 промилле, то есть 5 случаев на 1 тысячу. Это очень хорошее значение, оно соответствует европейскому уровню. Тем не менее сейчас перед всем здравоохранением стоит задача уменьшить уровень младенческой смертности до 4 промилле. И большое значение в этом будет играть раннее выявление наследственных заболеваний, которые можно лечить. Считаю, что около половины случаев из этого 1 промилле могут быть связаны с наследственными заболеваниями, которые мы должны выявлять на раннем этапе, чтобы оказать своевременную медицинскую помощь и тем самым снизить младенческую смертность.

— Ведущая роль в выявлении наследственных патологий принадлежит генетикам, но как быть, если патологии не выявляются? Зачастую люди годами ходят по врачам и им не могут поставить диагноз…

— Сложности в диагностике орфанных заболеваний отмечаются во всем мире, абсолютно во всех странах. Именно потому, что это редкие болезни. Все наследственные заболевания имеют очень специфическую клиническую картину. Поскольку есть генетический дефект, он присутствует во всех клетках организма и затрагивает разные системы органов. Поэтому мы просим, чтобы врачи всегда поддерживали контакты с врачами-генетиками. И если клиническая картина заболевания им не ясна, есть подозрение на наследственное заболевание, то пациента следует отправлять к врачу-генетику.

Но бывают настолько редкие болезни, что и врач-генетик не всегда может справиться с их диагностикой на местах в регионах. Для таких случаев существуют федеральные центры, которые действительно имеют значительно больший опыт диагностики. Например, в нашем МГНЦ за 2018 год проконсультировано более 12 тысяч семей, в которых есть пациенты с подозрением на наследственные заболевания. Но учитывая, что сейчас насчитывается более 7 тысяч наследственных заболеваний, это, конечно, существенно затрудняет диагностику у врачей первичного звена.

Разумеется, мы стараемся участвовать в различных образовательных мероприятиях для врачей разных специальностей, снабжать их последней информацией, расширять кругозор. Но нужно понимать, что эта ситуация — объективная трудность.

— Входят ли скрининги в систему обязательного медицинского страхования? Если да, то какие?

Если врач какой-то специальности заподозрил орфанное заболевание, то он направляет пациента в региональную медико-генетическую консультацию. При этом в ряде регионов есть не просто консультации, а региональные медико-генетические центры — отдельные лечебные учреждения. Например, в 2018 году создан Республиканский медико-генетический центр в Уфе. Возможности этого центра сопоставимы с лучшими федеральными центрами, занимающимися медицинской генетикой. Это впечатляющий пример внимания региональной власти к решению проблем медико-генетической помощи. И там осуществляется консультирование и лабораторная диагностика в рамках тех возможностей, которыми они располагают. Все это бесплатно для пациентов за счет бюджетных субсидий. Если же региональный центр не справляется, их направляют в федеральный центр. Там консультирование и лабораторная диагностика проводятся за счет федерального бюджета.

— А какие виды генетической диагностики необходимы для своевременного диагностирования, но не входят в число тех, что оплачиваются государством?

— Государством, например, не оплачивается доимплантационная генетическая диагностика. Представьте себе, что в семье уже родился ребенок с наследственным заболеванием. Выясняется его генетический дефект, который привел к этому заболеванию, и риск возникновения этого заболевания у другого ребенка. Если семья решает пойти в центр экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), то тогда нужно осуществлять диагностику эмбрионов на наличие этого наследственного заболевания. И если сама процедура ЭКО бесплатна, то генетическая диагностика платна и не покрывается ОМС. Ее стоимость может доходить до 200 тысяч рублей, поскольку в этой ситуации разрабатывается метод исследования конкретной семьи. Поэтому медицинская общественность и организации, объединяющие пациентов, очень остро ставят вопрос о необходимости финансирования этой процедуры.

— Можно ли сделать те процедуры, которые не оплачиваются из бюджетов разных уровней, более доступными?

— Мне кажется, что государство постепенно поворачивается лицом к проблемам наследственных заболеваний.

В частности, достаточно вспомнить, что в прошлом году из федерального бюджета была выделена крупная сумма на финансирование лечения мукополисахаридозов. Также обсуждается включение в стандарты предымплантационной диагностики и соответственно возможности ее оплаты. Идет диалог по расширению неонатального скрининга. Министерство здравоохранения поддерживает эту идею и в прошлом году направляло соответствующие документы правительству, поскольку вопрос находится на контроле администрации президента. Тем не менее пока эта инициатива не была поддержана Министерством экономического развития и Министерством финансов.

Павел Макаревич

200 миллионов потенциальных кандидатов — это очень много. До половины случаев, в которых помогает генная терапия, это наследственные заболевания: гемофилия, иммунодефициты, болезни накопления, энзимопатия, 25–30% случаев — это онкологические заболевания, оставшиеся 20% — все остальное: кардиология, неврология, болезни нервной системы и даже травмы, например повреждения нерва или другие, более тяжелые случаи. Такое распределение связано с тем, что наследственные заболевания протекают крайне тяжело и зачастую имеют летальный исход, и там нет другого лечения в принципе, за исключением генной терапии.

Мы также разрабатываем подходы для лечения ишемических заболеваний, которые гораздо более распространены, чем наследственная патология, хотя, несомненно, для них существует и множество других способов лечения. Дело в том, что каждый человек, который болеет ишемической болезнью сердца или конечностей, рано или поздно оказывается в состоянии, когда единственным способом лечения для него может оказаться генная терапия.

С помощью генной терапии лечится большая группа заболеваний, связанных с поражением центральной нервной системы, — болезнь Паркинсона, Альцгеймер, боковой амиотрофический склероз. Существуют вирусы, которые имеют склонность атаковать центральную нервную систему, и это свойство можно использовать во благо. Например, вирус герпеса живет в нервах, и с его помощью в нервную систему можно доставлять факторы роста и цитокины, которые замедляют развитие этих заболеваний. Это как раз пример того, когда вирус, вызывающий заболевание, редактируется, лишается белков, отвечающих за его патогенное действие, и используется как кассета, а факторы роста защищают нейроны от гибели, которая происходит при этих заболеваниях и становится причиной гибели больного. Таким образом получается, что вирусы, несущие гены факторов роста, замедляют прогресс болезни и продлевают жизнь пациента.

Другой выход (о нем мы уже упоминали выше) — это вирусы. Изначально вирусы — патогенные частицы, вызывающие заболевания, но в нашем случае они могут использоваться и для доставки генетической информации в клетки. С помощью методов генетической инженерии мы можем убрать у вируса белки, отвечающие за его патогенное действие, оставив ему лишь то, что необходимо для проникновения в клетку, и нагрузив нужной нам информацией. Тогда вирус из оружия превращается в кассету для доставки полезной, лечебной генетической информации.

Получается, что у нас есть два очень мощных способа доставки гена, и вирус явно выглядит более предпочтительным, потому что он сам может находить свои мишени в организме: например, вирус гепатита найдет печень, а вирус герпеса — нейроны. Плазмида, кольцевая ДНК, работает только там, куда ее ввели. Возникает вопрос: почему мы до сих пор вообще пользуемся плазмидами, если есть вирусы? Ответ такой: вирусы иммуногенны, они вызывают иммунный ответ. И, как вариант, они могут быть либо уничтожены иммунной системой до того, как успеют сработать, либо, как худший вариант, они могут вызывать побочные действия — мощные иммунные реакции на введение вируса. Получается очень хрупкий баланс между эффективностью и безопасностью, который определяет судьбу препаратов, которые мы разрабатываем, и, если препарат показал себя небезопасным на этапе разработки, это тупик.

Препараты, которые используются для генной терапии, имеют не изученную ранее фармакокинетику, фармакодинамику. Вся проблема в том, что на данный момент об этом накоплено очень мало информации по сравнению с тем, сколько ее вокруг обычных препаратов. Это означает, что все риски, связанные с генной терапией, теоретически должны учитываться при разработках. Допустим, мы знаем, что не нужно испытывать тысячекратную дозу аспирина на практике, и мы этого не делаем. В отношении генной терапии, поскольку мы пока не знаем фармакокинетику (а значит, и многих особенностей действия препаратов), мы должны учитывать все существующие возможные эффекты, и это сильно растягивает исследование во времени.

Читайте также: