Лечение цитомегаловируса за границей

Проблемы цитомегаловирусной инфекции

Раиса Викторовна Вартанян, канд. мед. наук, ст. научн. сотр. клинического отдела
Научно-исследовательского института вирусологии им.Д.И.Ивановского РАМН.

За последние 25 лет выявлено более 30 видов новых инфекционных заболеваний, среди которых уже известные и хорошо контролируемые болезни получили широкое распространение. В этом ряду особое место занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ, цитомегалия), которая вызывается вирусом, относящимся к семейству герпесов. Несмотря на то что история этой болезни насчитывает более 100 лет, наши знания о ее значении в патологии детей и взрослых далеко не полные. По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), цитомегалия - новая таинственная инфекция.

27 июня 1881 г. на заседании Нижнерейнского общества врачей немецкий патологоанатом Х.Риберт впервые описал гипертрофию почечных канальцев при нефрите у мертворожденного младенца с врожденным сифилисом. Обнаружив в эпителии почечных канальцев необычные гигантские клетки с ядерными включениями, он предположил, что их возникновение обусловлено специфической инфекцией. Позднее, в 1904 г., он описал подобные клетки в различных органах новорожденных детей [1].

В 1921 г. Е.Гоодпастун и Ф.Талбот впервые высказали мнение, что гигантские клетки образуются из нормальных эпителиальных клеток в результате хронического воспаления, и назвали их цитомегалами, а состояния, при которых они встречаются, - детской цитомегалией. Спустя четыре года были описаны такие же клетки в печени и кишечнике умершего тридцатилетнего мужчины, страдавшего язвенным колитом и абсцессом печени.

В 1926 г. Р.Коле и А.Куттнер доказали вирусную природу цитомегалии у животных, выделив вирус из слюнных желез грызунов и проведя его семь пассажей. А спустя шесть лет К.Фарбер и К.Вольбах предположили, что цитомегалия у детей также вирусного происхождения. Только в 1956 г. А.Смит и В.Рове независимо друг от друга изолировали цитомегаловирус (ЦМВ) из ткани почек и подчелюстной железы. Через год А.Веллер с сотрудниками обнаружили этот вирус в моче у детей с клиническими симптомами цитомегалии и рекомендовали использовать свой метод для диагностики. В нашей стране первые работы, посвященные этому заболеванию, относятся к 1958 г., а в 1961 г. вирус был выделен из мочи, слюны и молока кормящих матерей. В 1967 г. ЦМВИ вошла как нозологическая единица в международную номенклатуру ВОЗ.

Известно, что источник инфекции - человек, носитель вируса или больной острой формой. В большинстве случаев цитомегалия протекает латентно, но становится опасной при беременности, в перинатальном периоде, у детей раннего возраста, а также при иммунодефиците. После первичного инфицирования вирус не выводится из организма хозяина, а циркулирует в нем всю жизнь. Отсюда и довольно высокая (до 100%) его выявляемость в отдельных популяциях.

Семейство Herpes viridae, к которому принадлежит цитомегаловирус (HHV5, или Cytomegalovirus ), объединяет около 70 вирусов и включает три подсемейства: Alphaherpesvirinal, куда входят вирусы простого герпеса человека, ветряной оспы и опоясывающего герпеса; Gammaherpesvirinal, к которому относится вирус Эпштейн-Барра; Bethaherpesvirinal, включающее вирус цитомегалии человека и мышей.

Все вирионы герпеса имеют примерно одинаковый размер (120-150 нм в диаметре) и сложное строение. Сердцевина, заключенная в белковый капсид, содержит ДНК. Геном вируса представляет линейная двунитчатая ДНК с молекулярной массой 80-150·106. Капсид, состоящий из 162 мономеров, окружен липопротеидной оболочкой с шипиками на поверхности. Между капсидом и оболочкой расположен слой, размер которого значительно варьирует у разных вирусов. Молекулярная масса вирионов более 10·108.

Пять гликопротеидов (oA, oB, oC, oD и oE) расположены на наружной поверхности липопротеидной оболочки. Ряд вирусных антигенов связан и с внутренними белками, и с гликопротеидами. Основные иммуногены - гликопротеиды (gB, gC, gD), которые индуцируют синтез антител, нейтрализующих вирус, и клеточный иммунный ответ организма.

Вирусы термолабильны, чувствительны к эфиру, детергентам, инактивируются при pH

Схема строения цитомегаловируса.

Очень ранняя фаза продолжается первые 24 ч после инфицирования. В этот период образуются протеины, обеспечивающие начало вирусной репликации. Антигены аккумулируются в клеточном ядре и синтезируются в течение вирусной репликации.

Ранняя фаза определяется от начала синтеза вирусной ДНК (спустя 2-4 ч от инфицирования) и длится 24-72 ч. На этом этапе возникают ферменты, необходимые для размножения ДНК, - ДНК-полимеразы.

Поздняя фаза начинается спустя 24-48 ч после инфицирования и заканчивается гибелью клетки. Вирус строится в ядре клетки, а затем вымывается через цитоплазму к поверхности клетки.

На электронно-микроскопических снимках цитоплазматические и внутриядерные вирусные частицы имеют различное строение. Чаще всего в ядрах вирусных клеток видны частицы в виде колечек, реже - кольцевидные двухконтурные частицы. Встречаются электронно-плотные образования округлой, овальной форм различной величины, часто в виде скоплений.

Морфологии цитомегаловирусных поражений посвящено много работ как в нашей стране, так и за рубежом. Основной, наиболее типичный признак - появление гигантских (диаметром 25-40 мкм) клеток с ядерными и цитоплазматическими включениями, похожих на совиный глаз. Они имеют типичную структуру, разнообразную форму и размеры, зависящие от стадии метаморфоза. Обнаружение подобных клеток в моче, слюне и других выделениях позволяют поставить диагноз цитомегалии.

Цитомегаловирусные включения, напоминающие совиный глаз,
в почечном канальце ( слева ) и в протоках слюнной железы.
Увел. 320.

Наиболее часто цитомегалы встречаются в слюнных железах, почках, печени, поджелудочной железе, кишечнике, надпочечниках, щитовидной железе, мозге и легких. Поскольку вирус выделяется с мочой, носоглоточным секретом, слюной, спермой, молоком, кровью, заражение соответственно может быть перинатальным, трансплацентарным, через грудное молоко, трансфузию крови и ее препаратов, половым и контактно-бытовым. Когда-то из-за частого обнаружения в слюне пациентов цитомегаловирусных включений даже существовал термин “болезнь поцелуев”. Распространенность этой инфекции зависит от социально-экономических и гигиенических условий жизни. У лиц, имеющих более низкий уровень жизни и проживающих в условиях скученности, антитела к цитомегаловирусу определяются чаще.

Механизм развития заболевания зависит от пути передачи вируса, его особенностей, а также от состояния организма в момент инфицирования, и в первую очередь иммунитета. Первичная репродукция вируса вероятнее всего происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы и эндотелия в результате его непосредственного перехода из одной клетки в другую.

Отдельные специалисты считают, что вирус попадает в слюнные железы, где может длительно циркулировать, проходя своеобразную тренировку вирулентности. Эпителиальные клетки слюнных желез - хорошая питательная среда для вируса, в которой его активность, а значит, и способность проникать в клетки, достаточно высоки. При носительстве или латентной инфекции, когда подавлен иммунитет (вирусные инфекции, гиповитаминозы, облучение, беременность), вирус реактивируется и может привести к активному процессу. В настоящее время активно изучается роль иммунной системы в патогенезе заболевания, в основном клеточного звена иммунитета.

Многообразие клинических форм этой инфекции обусловлено способностью вируса поражать различные ткани и органы. Это дало повод сравнивать цитомегаловирус с многоликим Протеем - мифологическим чудовищем, принимающим облик различных существ.

Вспомним, что впервые цитомегалия была обнаружена у новорожденного. И сегодня эта инфекция особое значение имеет для беременных и детей, среди которых она распространяется из-за увеличения числа инфицированных женщин. Вирус в основном попадает к детям от матерей-носителей. В ходе беременности плод получает его через плаценту. Во время родов источником может быть инфицированная шейка матки. Наиболее опасны для плода первые 20 недель беременности при первичном заражении женщины. Инфицирование в ранние сроки беременности приводит к мертворождению, выкидышам и различным уродствам. Заражение во второй половине беременности или реактивация хронической цитомегалии вызывает внутриутробное поражение различных органов и систем у плода. После родов важную роль в передаче инфекции играет грудное вскармливание. У 8-10% детей, рожденных от матерей с первичной цитомегалией, имеются клинические признаки - гепатоспленомегалия, гидроцефалия, микроцефалия, тромбоцитопения, петехии, гепатит. Спустя несколько лет после заражения у 5-15% детей может возникнуть слепота, глухота, умственная отсталость, т.е. дети с такими расстройствами становятся инвалидами [3, 4].

Наиболее часто страдает печень, при этом гепатит протекает в безжелтушной и желтушной форме. У новорожденных цитомегалы находят в эпителии желчных протоков, в капиллярах и реже в паренхиме.

В головном мозге в результате инфекции развивается гидроцефалия или микроцефалия. Инфицированию, особенно у новорожденных, подвергаются нервные клетки и глия [5]. При УЗИ выявляют кисты, хореоретинит с атрофией зрительного нерва, нередко приводящий к слепоте.

При поражении желудочно-кишечного тракта возникает диспептический синдром, энтероколит, ведущий к дистрофии. Особенно часто ЦМВ-антиген выявляется в клетках пищевода, тонкой и толстой кишке, в прямой кишке.

Когда вирус проникает в нижние дыхательные пути, картина характеризуется появлением бронхита, бронхиолита и интерстициальной пневмонии.

Цитомегалия способствует возникновению миокардитов, васкулопатий, атеросклероза [4]. Постоянные носители или резервуары вируса - больные СПИДом, которые и распространяют инфекцию [6]. Высокий риск заражения отмечен также для онкологических больных, проходящих курс агрессивной химиотерапии.

В настоящее время ведется поиск новых локализаций цитомегаловируса и генеза самого заболевания. Как довольно часто бывает, прогресс в одной области создает проблемы в смежных областях. Так, достижения трансплантологии породили новые проблемы в отношении вирусных заболеваний, сопровождающих пересадку органов. Ведущим инфекционным фактором в трансплантологии считается цитомегаловирус. После пересадки различных органов риск заражения резко возрастает (от 69 до 92%) и зависит от иммунного статуса реципиента (пациента), донора и от наличия (или отсутствия) профилактики инфекции. Особенно отчетливо такая тенденция проявляется при трансплантации костного мозга: очень часто наблюдается тяжелая пневмония, нередко заканчивающаяся летальным исходом. В то же время успехи реконструктивной хирургии одновременно стимулируют и поиск новых диагностических технологий и терапевтические подходы к цитомегаловирусной инфекции.

В отличие от других вирусных заболеваний клинический диагноз цитомегалии нельзя установить без соответствующего лабораторного подтверждения. В настоящее время существует целый ряд лабораторных методов. Сравнительно простым и доступным считается присутствие в осадках слюны и мочи характерных внутриядерных включений. Для клинициста более значимы вирусологические методы, основанные на выделении вируса или его белковых антигенов в культуре ткани, зараженной материалами от больных. Наряду с этим используют также и иммунологические тесты - определение специфических антител различных классов. Так, наличие IgM антител свидетельствует об острой форме инфекции или ее реактивации, IgG - о латентной или хронической форме.

В последнее время для обнаружения вирусной ДНК широко применяются молекулярно-биологические методы: молекулярная гибридизация, полимеразная цепная реакция. Помимо специфических лабораторных данных, необходимо учитывать клинические проявления, анамнез и результаты других методов исследования (УЗИ, биохимии крови, состояния Т-клеточного иммунитета и др.).

Несмотря на то что цитомегаловирусную инфекцию изучают более 100 лет, единой классификации этого заболевания нет ни в нашей стране, ни за рубежом. В повседневной практике мы используем рабочий вариант, предложенный сотрудниками Института вирусологии им.Д.И.Ивановского (с учетом срока и механизма инфицирования): врожденная и приобретенная ЦМВИ, острая и хроническая форма, реактивация инфекции, латентное течение (табл.). Правомерная интерпретация лабораторных показателей, определение формы и типа течения болезни способствуют выбору оптимальной терапии [7].

Эффективное лечение цитомегалии сопряжено с определенными трудностями как в диагностике, так и в выборе медикаментов. В арсенале врачей сегодня имеются несколько терапевтических средств - антивирусные препараты (ганцикловир, фоскарнет, валганцикловир) и человеческие иммуноглобулины, оказывающие антиинфекционное и иммуномодулирующее действие.

Ганцикловир подавляет синтез ДНК вируса при активной фазе болезни. Показания для его применения очень строгие: наличие вируса в культуре клеток, определение цитомегаловирусного антигена в крови, моче или методом молекулярной гибридизации ДНК цитомегаловируса. Если анализы не подтверждают активную инфекцию, то ставить диагноз только по присутствию антител к ЦМВ или по обнаружению вирусных включений в биоптатах нужно осторожно.

Специфические анти-ЦМВ-иммуноглобулины (Цитотект, Мегалотект) в отличие от противовирусных препаратов способствуют нейтрализации свободного и внутриклеточного вируса, тем самым предотвращая инфицирование других клеток.

Однако и противовирусные препараты, и иммуноглобулин Цитотект весьма дорогостоящие, и их применение в наших условиях проблематично. Для нейтрализации ЦМВ-антигена и ограничения размножения вируса в организме мы используем отечественный нормальный человеческий иммуноглобулин для внутримышечного введения (титр антител к ЦМВ в иммуноферментном анализе 1:640 000).

Многолетние наблюдения за пациентами, инфицированными цитомегаловирусом, выявили дисбаланс иммунокомпетентных клеток (снижение субпопуляций хелперов-индукторов и увеличение супрессоров-киллеров, снижение соотношений хелперов-супрессоров

1. Демидова С.А., Семенова Е.И., Жданов В.М. и др. Цитомегаловирусная инфекция человека. М., 1976.

2. Букринская А.Т. // Вирусология. 1986. С.198-200.

3. Фарбер Н.А., Кетиладзе Е.С. // Сов. медицина. 1982. №2. С.68-71.

4. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. // Инфекции и антимикробная терапия. 2002. Т.4. №4. С.116-119.

5. Лещинская Е.В., Мартыненко И.Н., Демидова С.А. и др. // Вопр. охраны материнства и детства. 1985. №5. С.610-615.

6. Fuomcissi D., Tosti A., Baldelli F. et al. // AIDS. 1997. V.11. P.1341-1345.

7. Чешик С.Г., Малышев Н.А., Досев С.Д. и др. // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 1995. Т.40. №2. С.15-18.

8. Вартанян Р.В. // Врач. 2002. №3. С.26-28.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУС (CMV/ЦМВ)
• ЧТО ТАКОЕ ЦМВ?
• КАК ЛЕЧАТ ЦМВ?
• МОЖНО ЛИ ЧТО-ТО СДЕЛАТЬ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ЦМВ?
• КАК МНЕ ВЫБРАТЬ ЛЕЧЕНИЕ ОТ ЦМВ?
• ИТОГ

Как лечат ЦМВ?
Первые методы лечения ЦМВ требовали ежедневных внутривенных инъекций. У большинства людей был постоянный медицинский катетор, вставленный в ключицу или руку. Людям приходилось принимать лекарства против ЦМВ всю жизнь.
Способы лечения ЦМВ невероятно улучшились за последние несколько лет. Сейчас существует семь видов лечения, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA, США).
Сильные антиретровирусные препараты (АРВ) могут улучшить иммунную систему. Пациенты могут прекратить прием лекарств от ЦМВ, если уровень CD4 клеток у них поднимается от 100 до 150 и держится на этом уровне (и выше) в течение трех месяцев. Однако, есть два особых случая:
1. Синдром иммунного восстановления может вызвать воспаление в глазах людей, инфицированных ВИЧ, даже если у них раньше и не было ЦМВ. Стандартный способ лечения –добавить препарат от ЦМВ к схеме АРВ препаратов пациента.
2. Если уровень CD4 падает ниже 50, риск возникновения заболевания вызванного ЦМВ значительно возрастает.

Можно ли что-то сделать для профилактики ЦМВ?
Ганцикловир был одобрен для предупреждения (профилактики) ЦМВ. Однако, многие врачи не прописывают его. Они не хотят прибавлять до 12 капсул ежедневно к схеме своих пациентов. Кроме того, не очевидно то, что это приносит пользу. Два больших исследования пришли к разным выводам. В конце концов, АРВ препараты поддерживают уровень CD4 клеток у большинства людей на уровне, которого достаточно, чтобы не заболеть ЦМВ.

Как мне выбрать лечение от ЦМВ
Есть несколько проблем, которые необходимо рассмотреть выбирая лечение от заболевания, вызванного ЦМВ:
Ваше зрение под угрозой?
Возможно вам придется предпринять быстрые действия, чтобы спасти свое зрение
Насколько оно (лечение) эффективно?
Внутривенное введение ганцикловира –наиболее эффективное из всех видов лечения ЦМВ. Имплантанты очень эффективны для остановки воспаления сетчатки. Однако, они действуют только в том глазу, куда были имплантированы.

Какова форма применения?
Таблетки наиболее легкий способ. Внутривенные уколы подразумевают иголки или катетор, в который могут проникнуть инфекции (. ). Глазные инъекции означают введение иглы прямо в глаз. Для того чтобы вставить имплантанты, которые действуют от 6 до 8 месяцев, нужна операция длительностью примерно час.
Это местная или системная терапия?
Местная терапия действует только на глаза. При ЦМВ воспаление сетчатки может прогрессировать стремительно и привести к слепоте. Именно поэтому, при первых же признаках появления, его начинают лечить очень агрессивно. С помощью новейших инъекций и имплантантов лекарство помещается прямо в глаз и оказывает наиболее сильное воздействие на ретинит.
ЦМВ также может проявиться в других частях организма. Чтобы контролировать ЦМВ во всем организме, вам нужна системная (общая) терапия. Это могут быть внутривенные инъекции или таблетки вальганцикловира.

Каковы побочные эффекты?
Некоторые препараты против ЦМВ могут повредить вашим почкам или костному мозгу. В таком случае могут понадобиться дополнительные препараты. Они вводятся с помощью капельницы, что может занять долгое время. Обсудите побочные эффекты лечения ЦМВ со своим врачом.
А что говорят рекомендации (директивы)?
Недавно несколько изданий рекомендаций для профессионалов рекомендовали вальганцикловир в качестве предпочтительного лечения для пациентов, у которых не стоит риск немедленной потери зрения.

ИТОГ
Прием АРв препаратов, вероятно, лучший способ предотвратить появление ЦМВ. Если ваш уровень CD4 ниже 100, поговорите со своим врачом о профилактике ЦМВ и регулярном глазном тестировании. Если у вас низкий уровень CD4 и вы испытываете любые проблемы со зрением, немедленно обратитесь по этому поводу к своему врачу!
Лекарство, вводимое непосредственно в глаз позволяет контролировать развитие воспаления сетчатки, вызванного ЦМВ. С учетом появления новейших лекарств для лечения ЦМВ, вы можете избежать ежедневных уколов и вставленных катеторов.
Большинство людей могут совершенно спокойно прекратить прием препаратов от ЦМВ, если уровень их CD4 клеток поднялся со 100 до 150 при приеме АРВ –терапии.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекция, легкие, печень, почки, мертворожденные дети, цитомегалия, иммуноглобулин, Виферон

Клетки, пораженные цитомегаловирусом (ЦМВ) и впервые описанные в 1882 г. немецким патологоанатомом Н. Ribbert, были выявлены в эпителии околоушных слюнных желез и мочевых канальцев, имели гигантские размеры и своеобразные внутриядерные включения. Впоследствии такие клетки были обнаружены в легких, печени, почках и других органах мертворожденных детей с цитомегаловирусной инфекцией (ЦМВИ).

В 1921 г. E. Goodpasture и F. Talbot предложили назвать болезнь детской цитомегалией, подчеркнув специфичность гигантоклеточного метаморфоза пораженных клеток. Вирус был выделен в 1956 г. М. Smith.

Цитомегаловирусная инфекция – общее инфекционное заболевание, вызываемое герпесвирусом человека 5-го типа (семейство Herpesviridae, подсемейство Beta-herpesviridae) и характеризующееся многообразием форм – от бессимптомных до генерализованных. Морфологически проявляется образованием в слюнных железах, висцеральных органах и центральной нервной системе цитомегалов – гигантских клеток с типичными внутриядерными и цитоплазматическими включениями. Возбудитель (Cytomegalovirus hominis) относится к медленно размножающимся цитолитическим вирусам, вызывающим цитомегалию клеток и латентную инфекцию в слюнных железах и почках. Вирион содержит дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), имеет размер 150–300 нм. Вирус состоит из капсида, вирусной оболочки и слабо характеризованной области под названием tegument.

Вирусный геном представлен двойной молекулой ДНК и несет генетическую информацию о синтезе 100 вирусных протеинов. Капсид, окружающий вирусный геном, состоит из 162 капсомеров – нефосфорилированных протеинов. Область между вирусным геномом и оболочкой (tegument) представлена 20 белками, многие из которых фосфорилированы. Главный фосфорилированный белок pp UL83 (pp65) составляет 95% tegument и вместе с главным структурным белком pp UL32 (pp150) имеет значение в диагностике ЦМВИ.

Вирус цитомегалии обладает строгой видовой специфичностью, термолабилен, инактивируется при температуре 56 °С, но сохраняется при комнатной температуре, быстро теряет инфекционность при замораживании. Оптимальные условия его жизнедеятельности в биологических объектах – рН 7,2–8,0, температура 4 °С. Вирус характеризуется слабым интерфероногенным действием, нечувствителен к антибиотикам.

На сегодняшний день известно шесть штаммов ЦМВИ (Davis, AD 169, Kerr, C-87, Esp, Towne). Не исключена возможность возникновения суперинфекции. Как и все остальные герпесвирусы, ЦМВ после внедрения в организм способен переходить в латентное состояние, которое периодически сменяется реактивацией с возможностью выделения вируса из организма с любыми биологическими жидкостями. Пребывание в детских учреждениях, школах способствует распространению ЦМВИ среди детей разного возраста. При этом инкубационный период при заражении ЦМВ составляет от 15 дней до трех месяцев.

По эпидемиологическим данным, ЦМВИ заболевают на всех континентах, во всех социально-экономических группах. В США процент инфицированных варьируется в пределах 50–80% взрослого населения. Доля сероположительных лиц зависит от возраста: в возрасте от шести лет инфицировано 58,9% индивидов, старше 80 лет – 90,8% 1 .

Основными группами риска по ЦМВИ являются беременные, новорожденные, особенно недоношенные, дети с иммунодефицитными состояниями, ВИЧ-инфицированные, внутривенные наркопотребители, реципиенты гемотрансфузий и трансплантатов, лица пожилого возраста, пациенты, принимающие лекарственные препараты (антибиотики, химиопрепараты, гормоны, рентгенотерапию и др.). Кроме того, к группе риска относится медицинский персонал родильных домов, отделений интенсивной терапии, перинатальных центров.

ЦМВ обнаруживается в различных биологических жидкостях инфицированного человека: грудном молоке, слезной жидкости, носоглоточной слизи, крови, слюне, моче, ликворе, сперме, цервикальном и вагинальном секрете, фекалиях.

Известно несколько путей заражения ЦМВИ: трансплацентарный, интранатальный, контактный, воздушно-капельный, фекально-оральный, контаминационный и половой.

Цитомегалия относится к персистирующим инфекциям, что дает основание рассматривать ее как одну из форм взаимодействия микро- и макроорганизма на клеточном уровне, позволяющих вирусу длительное время находиться в организме человека. Персистенцию рассматривают как разновидность облигатного внутриклеточного паразитизма вирусов в лейкоцитах, системе мононуклеарных фагоцитов, эндотелии сосудов, лимфоидных и других органах.

Основными путями внутриутробного инфицирования ЦМВИ являются гематогенный (трансплацентарный), восходящий и нисходящий. При внутриутробном инфицировании плода, как правило, имеет место трансплацентарный путь передачи ЦМВИ. Находящийся в материнской крови вирус проникает через плаценту к плоду по пупочной вене. Инфицирование возможно и при повреждении плаценты. Плод может инфицироваться от матери с латентной или острой формой ЦМВИ. Для трансплацентарной передачи ЦМВИ решающую роль играют длительная и выраженная вирусемия и синдром плацентарной недостаточности. Вероятность инфицирования плода при латентном течении процесса практически отсутствует, при реактивации и хроническом персистирующем течении она составляет 0,5–0,7%, при первичном инфицировании – 40–50%.

При восходящем (трансцервикальном) пути заражение происходит при наличии вируса в цервикальном и вагинальном секретах, а также через инфицированные околоплодные воды, которые заглатывает плод. Нисходящий (трансовариальный) путь внутриутробного заражения ЦМВИ характеризуется проникновением вируса из брюшной полости по маточным трубам. Нисходящий путь развития внутриутробной инфекции возможен только у женщин с очагами хронического воспаления в яичниках и маточных трубах.

ЦМВИ отличается от большинства внутриутробных инфекций тем, что плод чувствителен к ней на всех этапах развития. В зависимости от срока гестации, на котором произошло инфицирование ЦМВ, различают инфекционные бластопатии, эмбрио- и фетопатии.

Интранатально заражается до 5–7% новорожденных как путем непосредственного контакта с инфицированными тканями родового канала, так и при аспирации околоплодных вод, содержащих ЦМВ.

В постнатальном периоде новорожденный заражается в 30% случаев от выделений матери, содержащих вирус: слюны, мочи, выделений из гениталий, грудного молока, крови. Риск инфицирования новорожденного возникает во время родов или сразу после рождения от медицинского персонала в случае вирусоносительства, а также при переливании компонентов крови 2 .

Характер поражения плода и новорожденного зависит от сроков инфицирования и отличается многообразием проявлений – от серьезных дефектов развития, генерализованных форм до бессимптомного течения.

Врожденная ЦМВИ манифестирует в течение первых двух-трех недель жизни ребенка. При появлении симптомов болезни после третьей недели жизни можно говорить о постнатальном инфицировании.

ЦМВИ относится к группе TORCH-инфекций и чревата серьезными последствиями у новорожденных. Клиническая картина острой формы врожденной ЦМВИ характеризуется наиболее тяжелым течением с признаками гипотрофии второй-третьей степени, длительной желтухой, пневмонией, сиалоаденитом, панкреатитом, поражением почек, микроцефалией, хориоретинитом, петехиями. Нередко наблюдаются тромбоцитопения, прогрессирующая анемия.

У детей, перенесших острую форму заболевания, отмечается волнообразное течение хронической формы ЦМВИ. Часто формируются кальцификаты в головном мозге, имеют место микро- или гидроцефалия, нейросенсорная глухота, церебральный паралич, задержка психомоторного и речевого развития, поражение глаз (атрофия зрительного нерва, катаракта), хронический гепатит, панкреатит, пневмофиброз.

Лабораторная диагностика ЦМВИ основана на выявлении в исследуемых пробах клеток, пораженных цитомегаловирусом, самого вируса и его ДНК, антигенов, а также специфических антител к вирусу.

В настоящее время основными методами лабораторной диагностики ЦМВИ являются цитологический, вирусологический, молекулярно-генетический (полимеразная цепная реакция – ПЦР), иммуноферментный анализ, реакция иммунофлуоресценции.

Характерный патоморфологический признак ЦМВИ – цитомегалические клетки, выявляемые в тканях, слюне, мокроте, осадке мочи и цереброспинальной жидкости. При исследовании в световом микроскопе клетки в слюнных железах имеют вид совиного глаза. В ядре цитомегалических клеток формируется плотное внутриядерное включение, отделенное от оболочки ядра светлой оптически пустой зоной. Эти клетки настолько специфичны, что при их обнаружении не требуется вирусологического подтверждения диагноза ЦМВИ.

Диагностическими критериями острой врожденной ЦМВИ служат клинические проявления, развившиеся в первые три месяца жизни ребенка, обнаружение антигена вируса в моче, крови, наличие иммуноглобулинов М и G в крови, низкоавидных антител (индекс авидности до 30%) и определение ДНК или антигена вируса в лейкоцитах крови.

Цели лечения при ЦМВИ – устранение симптомов острой формы заболевания и удержание вируса в пассивном, неактивном состоянии. В остром периоде ЦМВИ применяют этиотропную и посиндромную терапию. Этиотропная терапия предполагает применение противовирусных препаратов (виростатиков), специфического гипериммунного антицитомегаловирусного иммуноглобулина (Цитотект/Неоцитотект) и интерферонов.

К этиотропной терапии прибегают только в фазе репликации вируса, при наличии клинических симптомов и выявлении специфических низкоавидных иммуноглобулинов G и/или иммуноглобулинов М.

При тяжелой генерализованной форме ЦМВИ используют виростатические препараты – ганцикловир, фоскарнет. Применение ганцикловира имеет возрастные ограничения: детям препарат назначают, если польза от лечения превышает существенный риск.

Особое место в лечении детей с ЦМВИ занимают интерфероны. Противовирусный эффект – одно из основных свойств интерферонов. В невысоких терапевтических дозах они являются модуляторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов.

Введение экзогенного интерферона обеспечивает элиминацию инфекционного агента задолго до того, как собственные клетки начинают синтезировать интерферон в необходимом количестве. Поступление интерферона помогает разгрузить пораженные клетки и компенсировать недостаток в продукции собственного интерферона в достаточном количестве. При лечении внутриутробной ЦМВИ экзогенный интерферон жизненно необходим в связи с возрастными различиями свойств интерферона у новорожденных, который не обладает противовирусным эффектом и направлен в первую очередь на пролиферацию, а не на борьбу с вирусами. Это показано в фундаментальных работах по изучению системы интерферона в России и за рубежом 3 . Ускоренная элиминация инфекционного агента при введении экзогенного интерферона сокращает сроки инфекционного процесса.

Научными сотрудниками Ярославской государственной медицинской академии в 2016 г. был запатентован способ лечения генерализованной ЦМВИ у детей раннего возраста. Предложена комбинированная схема противовирусного лечения. При вирусной нагрузке 10 5 коп/мл и более применяется ганцикловир (Цимевен) в дозе 5–7,5 мл/кг в течение 14–21 дня. Препарат отменяют при достижении положительной динамики и снижении вирусной нагрузки в крови до 10 4 –10 3 коп/мл. Далее лечение продолжают препаратом ВИФЕРОН® (150 000 МЕ) по схеме: один суппозиторий два раза в сутки в течение десяти дней, затем – по одному суппозиторию три раза в неделю (понедельник, среда, пятница).

Данную схему применяли в клиническом исследовании: 48 детей с ЦМВИ получали ганцикловир (Цимевен) под контролем количества вируса в сыворотке крови на 14-й и 21-й дни от начала лечения. Далее в течение 3–6 месяцев ежемесячно контролировали вирусную нагрузку методом ПЦР. Группа из 22 детей перешла на Виферон®. При достижении полной элиминации вируса из крови (отрицательной ПЦР) лечение препаратом Виферон® завершали. Результаты наблюдения показали, что рецидив ЦМВИ не зафиксирован ни у одного ребенка, получавшего комбинированную терапию. В группе из 26 детей, не принимавших Виферон®, вирусная нагрузка оставалась на прежнем уровне (11 пациентов) или увеличивалась на 10 1–2 коп/мл (15 пациентов), что свидетельствовало о репликации вируса и продолжении инфекцион­ного процесса. Исследователи сделали вывод, что внедрение новой схемы терапии ЦМВИ у детей может приводить к успешной эрадикации инфекции.

Таким образом, ЦМВИ остается актуальной проблемой в педиатрической практике. Эффективный подход к противовирусной терапии ЦМВИ должен включать комбинацию препаратов различных групп разнонаправленного действия.