Когда вирус попал в клетку то уже никакое вещество не поможет

Почему мыло так эффективно против возбудителя коронавируса SARS-CoV-2, равно как и против большинства других вирусов? Потому что вирус — это самоорганизующаяся наночастица, в которой самым слабым звеном является липидный (жировой) бислой.

Следовательно, эти средства — просто дорогая версия мыла с точки зрения того, как они действуют на вирусы. Мыло лучше всего, спиртовыми салфетками же стоит пользоваться, когда мыло недоступно (например, за рабочим столом в офисе)

Но почему именно мыло так эффективно? Чтобы объяснить это, я отправлюсь с вами в путешествие по супрамолекулярной химии, нанонауке и вирусологии. Я попытаюсь объяснить это в общих чертах, насколько это возможно, опустив некоторые специальные химические термины.

Вирусы: как они работают

Большинство вирусов состоят из трех ключевых строительных блоков: РНК, белков и липидов. РНК — это вирусный генетический материал. Белки выполняют несколько функций, включая проникновение в клетку-мишень, способствуют репликации вируса и являются ключевым строительным блоком во всей структуре вируса. Липиды образуют оболочку вокруг вируса как для защиты, так и для содействия его распространению и клеточной инвазии.

Размер большинства вирусов, включая коронавирус, составляет от 50 до 200 нанометров, что позволяет отнести их к наночастицам. Наночастицы сложным образом взаимодействуют с поверхностями, на которых они находятся. То же самое с вирусами. Кожа, сталь, древесина, ткань, краска и фарфор — это очень разные поверхности.

Таким образом, вирус не сам себя копирует, а создает копии строительных блоков, которые затем самостоятельно собираются в новые вирусы!

Все эти новые вирусы в конечном итоге поражают клетку, и она умирает / взрывается, высвобождая вирусы, которые затем заражают еще больше клеток. Некоторые из этих вирусов попадают в дыхательные пути и окружающие их слизистые оболочки.

Когда вы кашляете или чихаете, крошечные капельки из дыхательных путей могут вылетать на расстояние до 10 м! Предполагается, что более крупные из этих капель являются основными носителями коронавируса, и они могут преодолевать по воздуху как минимум 2 м. Вот почему важно прикрываться, когда кашляешь или чихаешь!

Эти крошечные капельки попадают на поверхности и быстро высыхают. Но вирусы остаются активными! Согласно концепции супрамолекулярной химии, однородные молекулы взаимодействуют друг с другом сильнее, чем разнородные. Дерево, ткань, не говоря уже о коже, довольно сильно взаимодействуют с вирусами. В свою очередь, сталь, фарфор и некоторые виды пластика, например тефлон, — довольно слабо.

Почему столь разный эффект? Вирус присоединяется к поверхности с помощью водородных связей (таких, которые есть в воде) и того, что мы называем гидрофильными взаимодействиями. Например, поверхность волокон ткани или дерева может образовывать множество водородных связей с вирусом. В противоположность этому сталь, фарфор или тефлон не образуют с ним сильной водородной связи.

Поэтому, когда вы касаетесь, скажем, стальной поверхности с вирусной частицей на ней, последняя прилипает к вашей коже и, следовательно, попадает на ваши руки. Но вы (пока) не заражены. Однако, если вы дотронетесь до своего лица, вирус может попасть в дыхательные пути и на слизистые оболочки рта, носа и глаз. Если он проникнет туда, вуаля! — вы инфицированы (если, конечно, ваша иммунная система не убьет вирус).

Как часто вы касаетесь своего лица? Оказывается, большинство людей делают это раз в две-пять минут! Так что, если активный вирус попал вам на руки и вы вовремя его не смыли, риск заразиться довольно высок.

Что если мыть руки просто водой?

Мыло также разрушает взаимодействия между вирусом и поверхностью кожи, так что вирусы отсоединяются и рассыпаются как карточный домик, благодаря совместному действию мыла и воды. Кожа довольно груба и морщиниста, поэтому вам нужно приложить некоторые усилия, чтобы мыло добралось до всех изгибов и складок, в которых могут скрываться активные вирусы.

Насколько хорош против вируса алкоголь?

Алкоголь тоже растворяет липидную мембрану и нарушает другие супрамолекулярные взаимодействия в вирусе.

Однако для быстрого растворения вируса вам потребуется достаточно высокая концентрация спирта (возможно, более 60%). Водка или виски (обычно 40%) не растворяют вирус так быстро. В целом для этой задачи алкоголь не так хорош, как мыло

Подводя итог

Вирусы — это фактически смазанные жиром наночастицы. Они могут оставаться активными в течение многих часов на поверхностях, затем попасть вам на руки, а оттуда на лицо, потому что большинство из нас часто касается лица.

Вода не очень эффективна для того, чтобы смыть вирус с рук. Продукт на спиртовой основе работает лучше. Но ничто не сравнится с мылом — вирус отрывается от кожи и очень легко распадается в мыльной воде.

Вот и всё: супрамолекулярная химия и нанонаука рассказывают нам не только о том, как вирус самособрался в функциональную активную угрозу, но и о том, как мы можем победить вирусы с помощью чего-то простого — например, мыла.

30 декабря 2019 года в Ухане (武汉, wǔhàn — административная столица провинции Хубэй) были обнародованы 27 случаев госпитализации пациентов с симптомами тяжелой пневмонии неизвестного происхождения. 9 января 2020-го Центр по изучению инфекционных заболеваний распространил информацию о выделении у первого пациента ранее не описанного штамма коронавируса, подозреваемого в качестве причины этой пневмонии. К этому времени, а точнее за первые три дня 2020 года, в Ухане был зарегистрирован 41 случай острых респираторных инфекций с подозрением на ту же самую причину и один летальный исход — 61-летняя женщина с тяжелой формой пневмонии. Большинство случаев инфицирования связали с посещением продуктового базара с рыбной спецификой (华南海鲜批发市场), который сразу же закрыли на карантин 1 января 2020-го. 8 января в Бангкоке была госпитализирована женщина с симптомами острой респираторной инфекции, прилетевшая из Уханя. Согласно данным ВОЗ, у нее был выделен и генетически секвенирован тот же самый штамм коронавируса. Однако 61-летняя пациентка, которая, по сообщению таиландских источников, выздоровела, не посещала закрытый рынок морепродуктов. Дальнейшая история развития эпидемии и детали доступны в совместном отчете ВОЗ и представителей КНР [1].

• передача вируса происходит капельным и контактным путями (точнее, оба способа являются контактными, подразумевается, что вирус распространяется как прямым контактом с инфицированным, так и непрямым — через капли в воздухе и предметы) [2, 3,4], аэрогенный путь до сих пор не подтвержден [5];
• заболеваемость не имеет четкой возрастно-половой направленности, болеют все, однако у пожилых и ослабленных людей течение тяжелое, а у мужчин в целом манифестации инфекции встречаются чаще, чем у женщин [6, 7];
• инкубационный период от 3 до 7 дней, заразность сохраняется в течение 14 дней. возможно асимптоматическое течение и инфицирование во время инкубационного периода [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14], сообщается о соинфицировании с вирусом гриппа [15];
• происхождение вируса, предположительно, отслеживается до китайских подковоносых летучих мышей, однако передача к человеку, скорее всего, произошла через другой вид [16, 17];
• генетический и протеомный анализ семи образцов коронавируса выявил сродство рецепторам ACE2 (ангиотензин-превращающий фермент 2 типа), который принимает активное участие в регуляции сердечно-сосудистой деятельности и широко представлен в эндотелиальных клетках сосудов организма [18];
• распространение инфекции эффективно контролируется только карантинными мероприятиями [19, 20].

Стоит ли паниковать и бояться коронавирусной пневмонии?

Для профилактики респираторных инфекций достаточно соблюдать базовые правила гигиены:

• мыть руки, лицо и промывать нос регулярно и особенно после похода на улицу и посещения общественных мест;
• избегать тесного и длительного контакта с людьми, проявляющими симптомы простуды;
• мыть и термически обрабатывать пищу;
• проводить регулярные дезинфекционные мероприятия в местах общего пользования [21, 22,23];
• выполнять рекомендации международных, национальных и региональных экспертных организаций в сфере здравоохранения.

Что такое коронавирусы?

Коронавирусы — распространенная семья микроорганизмов. Это — +РНК-вирусы с внешней липопротеиновой оболочкой, напоминающей по форме солнечную корону, откуда и название. Коронавирусы способны вызывать широкий набор патологических процессов у птиц, домашних и не очень млекопитающих, в том числе у человека. Обычно поражаются слизистые дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, легочная и нервная ткани. На сегодняшний день описаны семь штаммов коронавируса у человека. Большинство вызывает острые поражения верхних дыхательных путей, то есть обычную простуду, или расстройства пищеварения. Ранее были описаны два штамма, вызвавшие серьезные эпидемии.

В 2002–2003 годах около 8000 человек были госпитализированы с тяжелым острым респираторным синдромом (Severe acute respiratory syndrome, SARS), вызванным вирусом SARS-CoV. Эпидемия началась в провинции Гуандун, откуда и распространилась по всему миру с 775 летальными случаями, преимущественно на юге КНР и в Гонконге. Позже китайские эпидемиологи установили, что промежуточным источником вируса были циветты (азиатские родственники кошек), а первичным резервуаром — подковоносые летучие мыши в провинции Юньнань.

Свежевыявленный уханьский вирус сначала получил временное название 2019-nCoV, позже был переименован в SARS-CoV-2.

А что с лечением?

Почему так часто эпидемии начинаются в Китае?

Потому что высокая плотность населения в совокупности с высокой же концентрацией домашних животных, особенностями рациона и жилищных условий, посредственной экологической обстановкой, слабой гигиеной, климатическими и другими факторами способствуют быстрому распространению инфекций внутри Южной и Восточной Азии и Китая в частности. А значительный прогресс в сфере мобильности и коммуникаций современного Китая со всем миром позволил эпидемиям быстрее выходить за пределы региона.

Многие, скорее всего, уже слышали или читали о том, что новый коронавирус пытаются лечить всем подряд — от народных средств до дорогостоящих высокотехнологичных препаратов и экстракорпоральной мембранной оксигенации. Поэтому в качестве очередной профилактической меры на пути к здравомыслию и перед тем, как перейти к самой замысловатой, политэкономической части о противовирусных препаратах, считаю необходимым разобрать механизмы взаимодействия вируса с организмом. Поскольку только так можно адекватно оценить перспективы каждого предлагаемого фармакологического средства.

Как работает коронавирус: продвинутое объяснение

Коронавирусы распространяются как прямым (прямой контакт с инфицированным), так и непрямым (капельным, фекально-оральным, через предметы) контактными способами [26, 27]. Новый коронавирус (SARS-CoV-2) показал сродство клеточному рецептору ACE2 (ангиотензин-превращающий фермент 2 типа), что указывает на наибольшую вероятность взаимодействия с клеткой по тому же механизму, что и у бета-коронавируса SARS [28, 29, 30, 31]. По сути, даже если в дальнейших исследованиях выяснится, что SARS-CoV-2 проникает в клетку, связываясь с другим рецептором, кардинально картину это не изменит, как показывает пример аналогичного репродуктивного цикла коронавируса MERS-CoV. Поэтому разбирать патогенез уханьского вируса уместно на подробно изученной модели SARS [32].

Механизм действия коронавирусов SARS и MERS. Источник

В ответ на проникновение вируса и опосредованные его размножением изменения организм отвечает каскадом иммунных реакций. Однако, как в случае с SARS и MERS, реакция иммунной системы часто неадекватна. Не вдаваясь в детали: она сопровождается нарушением регуляции цитокинов [38, 39]. Как следствие — высокая вероятность развития осложнений у лиц из групп риска (пожилых, курящих, с наличием хронических патологий и т. п.), быстрое повреждение легочной ткани и высокая опасность летального исхода.

Мы выяснили, что на вирус, который уже попал в организм, напрямую внешними факторами воздействовать никак нельзя, но пытаться воздействовать на инфицированный им организм, исходя из патогенеза коронавирусных инфекций, можно по трем направлениям: неспецифическая активация иммунной системы, специфическая иммунизация, она же вакцинация компонентами вируса, и вмешательства в жизненный цикл вируса, обеспечивающие невозможность его воспроизводства.

Как можно влиять на иммунную систему?

1) не трогать, не влиять;
2) активно поддерживать в работоспособном состоянии;
3) угнетать, ухудшать.

С первым вариантом, думаю, всё понятно — как есть, так есть.

Второй способ — тот, который дается с трудом, — здоровый образ жизни [40]. Да-да, это те самые принципы сохранения максимально возможного функционального состояния организма в конкретных условиях среды, в которых он находится:

— сбалансированное рациональное питание;
— адекватная и регулярная двигательная активность;
— психоэмоциональная стабильность;
— соблюдение режимов;
— избегание вредностей.

Третий вариант, наоборот, активно используется многими людьми, причем настойчиво даже тогда, когда уже проявились проблемы в состоянии организма. Как можно догадаться, это — прямая противоположность второму пункту.

Главной проблемой тяжелых вирусных инфекций является неадекватный иммунный ответ, в частности, недостаточная активация или ее полное отсутствие со стороны CD4+ T-клеток — наиважнейшего звена в защите организма от инфекций. Так как регуляция внутри иммунной системы осуществляется посредством сигнальных молекул — хемокинов и цитокинов, введением этих веществ в кровоток можно повлиять на активацию или подавление отдельных звеньев механизма иммунного ответа. С опорой на эти предположения производятся контролируемые эксперименты на зараженных вирусами клеточных культурах и животных моделях. Результаты оцениваются по снижению цитопатического эффекта (CPE) вируса, оказываемого на клетки-мишени, которые демонстрируют потенциальную возможность использования этих активных веществ в клинической практике. В основном в качестве перспективных препаратов рассматриваются различные подтипы и комбинации интерферонов α, β, λ, γ [41, 42, 43, 44, 45].

Еще один вариант воздействия на иммунную регуляцию — подавление активности клеток (иммуносупрессия). Для этого используются цитостатики, глюкокортикоидные гормоны, моноклональные антитела и другие молекулы, связывающие регуляторные белки — иммунофилины [47, 48, 49, 50]. Опять же, использование некоторых этих веществ в экспериментальных моделях показало обнадеживающие результаты и гипотетически может помочь в терапии у человека, однако приводит к ряду серьезных побочных эффектов и в реальности работает лишь у некоторых пациентов.

Выводы

На современном этапе развития науки не существует достоверного и безопасного метода неспецифического воздействия на иммунитет для противодействия коронавирусным инфекциям, за исключением здорового образа жизни, который работает не сиюминутно, а только в долгосрочной перспективе.

Единственный способ воздействовать на иммунитет специфически, то есть конкретно против этого инфекционного агента, — вакцинация. Но разработка таких препаратов, как упоминалось выше, процесс долгий и дорогой, поэтому в ближайшем будущем ожидать появления вакцин против коронавирусов не стоит.

Заявления гигантов фарминдустрии о намерениях по разработке вакцин, на мой взгляд, лишь рекламный ход для привлечения дополнительных инвестиций на волне ажиотажа [51, 52, 53, 54]. Впрочем, и для мелких биотехнологических компаний это возможность точно так же засветиться перед потенциальными источниками финансирования [55, 56, 57, 58, 59, 60].

Скорее всего, нет. Напомню, что против SARS и MERS вакцины до сих пор не разработаны, и для этого, среди прочего, есть биологические основания, обеспечивающие потенциально низкую эффективность в том числе будущих проектов [61, 62, 63, 64, 65, 66].

Кроме того, к коронавирусным инфекциям не формируется стойкого иммунитета. Теоретически даже перенесшие инфекцию могут заражаться повторно [67, 68, 69, 70].

Для предотвращения распространения инфекции оптимальными стратегиями для всех без исключения являются самоизоляция, дистанционная коммуникация, соблюдение индивидуальной и общественной гигиены, здоровый образ жизни, непрекращающееся образование.

Сейчас известно 39 видов коронавирусов, в каждый вид могут входить десятки и сотни штаммов. Кроме того, есть еще 10 видов — кандидатов в коронавирусы. Специалисты пока только проверяют, можно ли их считать настоящими коронавирусами. У них широкий спектр хозяев среди птиц и зверей, у которых они вызывают заболевания дыхательной системы и желудочно-кишечного тракта. К людям коронавирусы приходят от животных: вирус атипичной пневмонии 2002—2003 годов SARS-CoV пришел от подковоносых летучих мышей, от которых он перескочил в мусанга, или малайскую пальмовую куницу, а из мусанга — уже в человека. (Любителям кофе малайская пальмовая куница должна быть знакома — это тот самый зверек, без которого не было бы кофе копи-лювак: мусангам скармливают кофейные зерна, которые определенным образом ферментируются в кишечнике, изменяя вкусовые свойства; кофе из зерен, которые прогнали через мусангов, считается особо изысканным и стоит весьма немалых денег.)

Еще один человеческий коронавирус известен по вспышке ближневосточного респираторного синдрома, первые случаи которого были зарегистрированы в 2012 году в Саудовской Аравии, — он получил название MERS-CoV. Этот вирус также пришел к людям от летучих мышей с промежуточной остановкой в одногорбых верблюдах (оттого его еще называют верблюжьим гриппом, что неправильно, — коронавирусы от вирусов гриппа отличаются). Умирают от него более трети заразившихся, однако заразиться им сложно: с момента появления вируса и до начала этого года в мире зарегистрировано лишь около двух с половиной тысяч случаев.

Подозревают, что и новый вирус SARS-CoV-2 тоже пришел к нам от летучих мышей.

Наконец, есть еще четыре человеческих коронавируса, два из которых, HCoV-229E и HCoV-OC43, были известны еще до атипичной пневмонии от SARS-CoV, а два других, HCoV-NL63 и HCoV-HKU1, открыли в 2004 и 2005 годах. Все четыре не вызывают ничего серьезнее мягкой простуды; хотя коронавирусная простуда встречается довольно часто — на ее счет относят 15—30% всей простуды в мире.

Но об эпидемиологии коронавирусов мы рассказывать не будем, а вместо этого поговорим о том, как они устроены и как на них реагируют наши клетки.

Обладатели белковой короны

И белок S, и белок HE сидят в мембранной липидной оболочке. Откуда она берется? Как мы помним, наши клетки окружены мембраной и внутри них существует много мембранных органелл — клеточных органов, выполняющих разные функции и ради правильной работы отделенных от остальной клетки двуслойной липидной мембраной. Ее-то вирус и заимствует, выходя из клетки, а как именно, скажем чуть ниже. Кроме S и HE в ней сидит очень много белка М, который поддерживает и структурирует мембрану, и еще немного белка E. Под липидной оболочкой с белками мы найдем геном вируса — нить молекулы РНК, которая усажена белком N: он упаковывает вирусную РНК в компактную свернутую спираль. (Белковая оболочка вирусов, непосредственно взаимодействующая с нуклеиновой кислотой, называется капсидом.) Когда РНК попадает в клетку, то на ней сразу можно синтезировать белки, и такую РНК у вирусов обозначают плюсом.

По этим признакам коронавирусы относят к РНК-содержащим вирусам, чей геном представляет собой одну-единственную плюс-цепь РНК. Так же выглядит геном у множества других вирусов, среди которых есть риновирусы (одна из самых частых причин простуды) и вирус гепатита С. В то же время коронавирусы относят к оболочечным вирусам, у которых кроме нуклеиновой кислоты и связанного с ней структурно-защитного белка (у коронавирусов это белок N) есть еще мембранная оболочка. К оболочечным вирусам еще относятся, например, вирусы герпеса, у которых наследственная информация хранится в ДНК, и ВИЧ. Как видим, по отдельности разные молекулярные черты можно найти у множества вирусов и лишь по их сочетанию отделить одну группу вирусов от другой.

Кстати, геном в виде РНК — это, можно сказать, слабость коронавирусов. В нуклеиновых кислотах время от времени появляются мутации либо из-за внешних факторов, вроде фоновой радиации, либо из-за стандартных ошибок белков, которые эти нуклеиновые кислоты копируют. Но в клеточной ДНК мутации могут быть исправлены специальными ремонтными белками. Этим же ремонтом способны воспользоваться вирусы с геномом в виде ДНК или же те, которые геномную РНК на время копируют в ДНК (такие вирусы называются ретровирусами). А в коронавирусной РНК ошибки никак не исправляются. Мутации помогают вирусам сменить хозяина, но среди мутаций есть очень много вредных, и если вирус не может никак корректировать дефекты в ДНК, они в какой-то момент могут сделать его просто нежизнеспособным.

Любые вирусы — это, грубо говоря, лишь комок молекул, пусть и сложно устроенный. Собственного обмена веществ у вирусов нет, и размножаться за пределами клетки они не могут. Вирусам с мембранной оболочкой проникнуть в клетку проще как из-за самой мембраны, так и благодаря сидящим на ней белкам: они хорошо подходят к клеточным рецепторам. Кроме того, белки мембранной оболочки, как собственно вирусные, так и те, которые вирус прихватил у клетки вместе с куском мембраны, помогают вирусу уходить от иммунной атаки. Но из-за мембраны такие вирусы более чувствительны к разным неблагоприятным факторам, вроде обезвоживания или моющих детергентов, мембрану разрушающих. Поэтому вирусы с мембранной оболочкой лучше всего передаются от хозяина к хозяину, а сидеть на какой-то поверхности и ждать, когда их оттуда снимет потенциальный хозяин, они долго не могут. Этим они отличаются от вирусов без мембраны, которые представляют собой нуклеиновую кислоту, заключенную в белковый капсид, — они более устойчивы в окружающей среде, но проникнуть в клетку для них зачастую сложнее.

Внедрение в клетку

Разные вирусы пользуются разными клеточными белками для входа. Так, вирус атипичной пневмонии SARS-CoV и относительно безобидный HCoV-NL63 связываются с ангиотензинпревращающим ферментом 2, который помогает регулировать кровяное давление, участвует в управлении иммунитетом и играет роль еще в целом ряде процессов. Но белка одного вида для входа бывает недостаточно, поэтому, например, SARS-CoV нужен еще белок TMPRSS2 — одна из сериновых протеаз, участвующая в разных биохимических реакциях. Вирус сначала связывается с одним белком на поверхности клетки, а потом второй белок на поверхности клетки режет вирусный белок S, после чего мембраны вируса и клетки соединяются.

Схема жизненного цикла коронавируса. Проникнув в клетку, вирус высвобождает свою РНК, на которой рибосомы — клеточные машины для белкового синтеза — собирают вирусные белки, необходимые для формирования мембранных пузырьков и для синтеза плюс-цепи геномной РНК — гРНК. На вспомогательных мембранных пузырьках появляются вирусные белки, образующие RTC — replication transcription complex, этот комплекс выполняет репликацию (удвоение генома вируса) и транскрипцию — синтез коротких субгеномных РНК (сгРНК), предназначенных для сборки структурных вирусных белков. Структурный белок N соединяется с геномной РНК и образует нуклеокапсид вируса (геном плюс капсидный белок). На эндоплазматической сети синтезируются другие структурные белки, которые организуют вирусу липидную мембрану.

Вирус проник в клетку, и теперь он начинает копировать свой геном, то есть молекулу РНК, и синтезировать белки, нужные для копирования РНК и для формирования вирусных частиц. Кроме полных геномных РНК коронавирусы создают еще набор более коротких РНК — они синтезируются на больших геномных РНК и нужны только для синтеза белков; в вирусные частицы эти короткие РНК не попадают (точно так же ведут себя некоторые другие вирусы, которые вместе с коронавирусами объединяют в группу Nidovirales). Все вирусные РНК синтезируются в особых белковых комплексах, которые, в свою очередь, закреплены в небольших мембранных пузырьках. Эти пузырьки создает сам вирус: его белки вторгаются во внутриклеточные мембраны и фрагментируют их, создавая пузырьки-везикулы, чтобы РНК-синтезирующим комплексам было к чему пришвартоваться.

Часть насинтезированной РНК остается плавать в цитоплазме клетки — на ней синтезируется белок N, который будет упаковывать геномную вирусную РНК в спираль. Другие структурные белки, те, что потом окажутся в мембранной оболочке вируса (S, M и пр.), синтезируются на РНК, осевшей на особой внутриклеточной структуре — эндоплазматической сети, или эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). Эндоплазматическая сеть — это огромная система мембранных канальцев, цистерн и пузырьков, на которых сидят белоксинтезирующие молекулярные машины рибосомы и собирают белки в соответствии с информацией в РНК. Готовые белки погружаются внутрь полостей ЭР, где приобретают правильную пространственную форму и потом либо переходят в клеточную цитоплазму, либо отправляются на экспорт, наружу из клетки, будучи заключены в транспортный мембранный пузырек.

Особенности внутриклеточной борьбы

О том, что у нее внутри орудует вирус, клетка может догадаться по неполадкам с внутренними мембранами — мы помним, что коронавирусы фрагментируют мембраны, чтобы дать опору своим белкам, синтезирующим РНК, и сами вирусные частицы прихватывают себе куски мембран. Кроме того, вирусные белки накапливаются в эндоплазматической сети и вызывают так называемый ЭР-стресс, то есть стресс эндоплазматического ретикулума. ЭР-стресс заставляет клетку остановить синтез белков (что, несомненно, бьет по вирусу — ведь он зависит от клеточной белоксинтезирующей машины) и активирует сигнальные молекулярные пути, которые включают программы клеточного суицида. Наконец, клетка может понять по вирусной РНК, что внутри у нее поселилась инфекция, и в ответ начать синтез интерферона первого типа. Это сигнальный белок, который выходит из клетки и оповещает всех об инфекции, в результате здоровые клетки готовятся защищаться от своей соседки, а иммунные клетки стремятся уничтожить зараженную клетку.

Disclaimer: Я высказываю свое субъективное мнение на базе доступных данных. Мнение профессиональных вирусологов и эпидемиологов может отличаться от моего. В любой непонятной ситуации обращайтесь к материалам ВОЗ.

Привет, коллеги. Чем больше роюсь в данных по вспышке коронавируса 2019-nCoV, тем меньше мне нравится происходящее, с учетом предыдущих вспышек аналогичных вирусов. Предлагаю пробежаться по истории прошлых эпидемий и попробовать спрогнозировать дальнейшее течение.

В мире официально объявлена пандемия COVID-19 — потенциально тяжёлой острой респираторной инфекции, вызываемой коронавирусом SARS-CoV-2 (2019-nCoV). На Хабре много информации по этой теме — всегда помните о том, что она может быть как достоверной/полезной, так и наоборот.

• Cайт Министерства здравоохранения РФ
• Cайт Роспотребнадзора
• Сайт ВОЗ (англ)
• Сайт ВОЗ
• Сайты и официальные группы оперативных штабов в регионах

Если вы проживаете не в России, обратитесь к аналогичным сайтам вашей страны.

Мойте руки, берегите близких, по возможности оставайтесь дома и работайте удалённо.

Коронавирусы

Это семейство РНК-вирусов, как правило, вызывает легкие респираторные заболевания. Могут инфицировать различные виды животных, включая человека. Спектр видов очень широк и включает, помимо человека, летучих мышей, собак, свиней, кошек, верблюдов и многих других. Имеют специфическое строение внешней оболочки, напоминающее солнечную корону, из-за которой и получили свое название.

Они были бы особо ничем не примечательны, если бы не тяжелые разновидности MERS-CoV и SARS-CoV.

Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) был впервые зарегистрирован в Китае в 2002 году. Возбудителем являлся коронавирус SARS-CoV. Надо сказать, что вирусы могут иметь большие различия в контексте судьбы клетки-хозяина. Часть вирусов при размножении минимально травмирует клетку-хозяина и оставляет ее в живых. Часть — выходит в среду только после разрушения цитоплазмы эукариотической клетки. SARS-CoV относился как раз к разновидности, уничтожающей носитель в процессе размножения, что приводило к разрушению клеток легочных альвеол в течение острого периода болезни.

После инкубации в течение 2-10 суток, заболевание начиналось как легкий насморк и типичная ОРВИ. Дальше развитие шло по следующему сценарию:

1. стадия первичной гриппоподобной инфекции (длится 2-3 дня), состояние больного средней тяжести
2. стадия иммунодефицита (резкое снижение иммунитета, критическое падение числа лимфоцитов, ухудшение состояния больных, длится 3-4 дня)
3. стадия атипичной пневмонии, развивающейся на фоне снижения иммунитета и сопровождающейся дистресс-синдромом. Дыхательная недостаточность, отек легких
4. терминальная стадия, сопровождающаяся токсическим шоком с выраженной недостаточностью функции органов

Течение в целом благоприятное. 90% пациентов выздоравливало без особых последствий на 6-7 сутки. Это приблизительный срок, необходимый для выработки антител к любому незнакомому антигену.

У оставшейся группы вирус вызывал тяжелый острый респираторный синдром, летальность которого составила 6-15%, при этом распределение было неравномерным. У пациентов старше 50 лет смертность доходила до 50%. Пациенты нуждались в искусственной вентиляции легких, подаче дополнительного кислорода для компенсации острой легочной недостаточности.

Всего было зарегистрировано 8437 случаев заболевания, из которых 813 закончились летальным исходом.

Еще более неприятный вирус MERS-CoV, вызывавший ближневосточный респираторный синдром является зоонозом, то есть резервуаром заболевания являются животные. Первичными носителями, судя по всему, являются летучие мыши и, возможно, верблюды. От человека к человеку он передавался с большим трудом, только при тесном контакте. Клиника очень похожа на SARS, но отличается более агрессивным течением и большей летальностью.

Относительно благоприятным эпидемиологическим фактором была низкая контагиозность этого коронавируса. Некоторые исследователи полагают, что основная часть заболевших заразилась не от других людей, а от больных животных.

Уровень смертности среди инфицированных составляет, по разным данным, от 27% до 40%. Всего было зарегистрировано 1154 подтвержденных случая и не менее, чем 431 погибший.

2019-nCoV

А теперь о неприятном. Вспышка 2019-nCoV, начавшаяся в Ухане, потенциально является одной из самых значительных опасностей, с которыми сталкивалось человечество. Исходным резервуаром предположительно являются коронавирусы летучих мышей, в частности азиатских подковоносов. В этом регионе Китая летучих мышей употребляют в пищу, что сильно увеличивает риски межвидового переноса в случае мутации.

Что очень тревожит

Вирус может передаваться от человека к человеку и отличается высокой контагиозностью, что радикально отличает его от предыдущих SARS-CoV и MERS-CoV. Есть такой показатель как basic reproduction number — R0. Он показывает, сколько людей успевает заразить больной за период болезни. Если число меньше 1, то эпидемия гаснет сама собой. Если больше, то оно определяет скорость нарастания эпидемии и возможность пандемии. Например, у кори это число 12-18. Практически достаточно посмотреть на больного издали, чтобы заразиться. Что-то аналогичное у краснухи. Обычный грипп имеет R0 в районе 2-3.

Последние данные по 2019-nCoV говорят о диапазоне 3.3(95%CI: 2.73-3.96) — 5.47 (95%CI: 4.16-7.10). Если коротко — это дофига. Ощутимо больше, чем у гриппа. В целом, это подтверждается темпами роста заболевших.

Клиника очень похожа на SARS/MERS. Вначале гриппоподобное состояние, кашель, температура. Затем резкое ухудшение состояния и появление проблем с дыханием на 8-9 сутки с развитием острого респираторного синдрома. Вирус вызывает очень тяжелую пневмонию, разрушая клетки легочных альвеол. Есть риски присоединения бактериальной инфекции.

Летальность пока очень сложно определить. При 4515 зараженных имеем 60 выздоровевших и 106 умерших. Пропорции 60/106 жуткие, но есть шанс, что через неделю начнут массово выздоравливать заболевшие первой волны, которых начнут выписывать из больницы. Тем не менее проблема ресурсов здравоохранения в мире остается самой большой проблемой для тяжелых больных.

Пока отсутствует. Не ведитесь на фуфломицины, арбидолы и прочие *фероны. Бессмысленно стимулировать иммунитет, если пациент не успеет синтезировать антитела до отказа дыхательной системы. Препараты прямого действия на вирус пока не изучены, но, возможно, скоро будут какие-то данные. По данным Lancet, пациенты получали антибиотики широкого спектра действия, кортикостероиды как противовоспалительное и различные комбинации противовирусных.

Есть подозрение, что может оказаться эффективным довольно токсичный рибавирин, который сам по себе обладает тератогенным воздействием (может вызывать уродства плода) и может приводить к смерти из-за подавления кроветворения. Поэтому беременным его нельзя и применение строго под присмотром врача. Он демонстрировал положительные эффекты на SARS.

Стандартная. Моем руки, избегаем людных мест типа метро. Не подходим ко всем, кто кашляет.

Обычные маски малоэффективны. Требуются маски классом не ниже N95 с HEPA-фильтром. При этом есть риски заражения через открытые глаза и конъюнктиву.

Не в ближайшее время. В лучшем случае к 2022-2023 году. 2020 год — испытания на животных. При успешности, 2021 год — на людях, 2022 — тиражирование и производство, 2023 — начало вакцинации. Скорее всего, все будет дольше, если судить по проблемам с прошлыми коронавирусами.

Резюме

Все грустно, увы. Пока я полон пессимизма и очень надеюсь, что ошибаюсь. Пока это похоже на тяжелый MERS с высокой летальностью, но с контагиозностью выше гриппа. С учетом скрытого периода и высокой связности крупных городов, стоит ожидать вспышек во всех крупных городах в ближайшую неделю-две.

Не нужно реагировать на многочисленные фейки. Ищите оригинальные научные источники, например:

UPD Альтернативные оптимистичные точки зрения

Есть шанс, что сейчас статистика сильно перекошена легкобольными, которых никто не регистрирует. Что, на мой взгляд, не сильно поможет в контексте высокой пиковой нагрузки на больницы.

Издательство Wiley открыло бесплатный доступ к научным статьям, посвященным вирусу: secure.wiley.com/Coronavirus2020

UPD3 Статистика на 30.01.2020

18%)
Выздоровело 131
Умерло 170

По прежнему тревожит большой процент тяжелых пациентов. Генеральный директор ВОЗ Тедрос Аданом Гебреисус подтверждает процент тяжелых пациентов:

People who have contracted new #coronavirus are showing a wide range of symptoms. Of known cases, most people exhibit milder symptoms, but about 1 in 5 people have severe illness, including #pneumonia and respiratory failure.

— Tedros Adhanom Ghebreyesus (@DrTedros) January 29, 2020

В Википедии есть ссылки на несколько отчетов об умерших (например за 25).
По этим отчетам получается что среднее время от постановки диагноза до смерти — около 10 дней. Почти все умершие — люди преклонного возраста и с хроническими заболеваниями. Немногие умершие больные среднего возраста прожили 15 дней и больше с момента попадания в больницу.

Получается, если мы хотим судить от смертности, то умершие на сегодня 170 человек — это в основном те, кто пришел в больницу 10 дней назад или раньше. Т.е. в дни, когда было зафиксировано 200-400 заболевших.

Если верить, что это вирус не так опасен как SARS и убивает, к примеру каждого 20-го, тогда грубо, 10 дней назад вместо 270 болеющих в реальности было 170*20 = 3400 человек в активной стадии болезни (чтобы получить смертность 1:20 они должны были быть больными но не смертельно).

Если наоборот, верить что почти все заболевшие были зарегистрированы, тогда это означало бы что смертность от этого вируса в реальности может быть выше чем у SARS. Учитывая, что пока он распространяется по экспоненте, последнее очень было бы очень плохо.

Получается, статистика которую мы видим — это вершина айсберга. Количество заболевших пока растет в среднем на 50% в сутки потому, что большинство больных ходят по улицам и те меры которые приняты не работают. Тогда возможно пандемии не удастся избежать.

Другой вариант — заключается в том, реальная смертность у этого вируса действительно на уровне SARS. Тогда не зарегистрированных больных не так много и меры не останавливают эпидемиую по каким-то другим причинам.

Какой вариант хуже — сложно сказать.

UPD4 31.01.2020

dfgwer провел расчеты по имеющимся данным. Прогнозы пугающие и мрачные, с чем я согласен. Робко надеюсь, что проблема в кривой статистике, на которой мы базируемся.

Сейчас примерно 20% подтвержденных больных в тяжелом состоянии. При этом подтвержденных больных каждый день становится в 1.3-1.5 раз больше. Есть временной лаг между подтверждением и тяжелым течением болезни.

Я попытался это учесть и вычислить вероятность тяжелого течения для среднего подтвержденного пациента.

Буду считать что:

Все тяжелые — подтвержденные больные
Доля тяжелых сейчас r = 0.2
Доля подтвержденных больных от всех заболевших с первыми симптомами Х = неизвестно
Время наступления тяжелого состояния от первых симптомов Тт = 9 дней Тт
Время подтверждение короновируса для всех больных от первых симптомов Тх = неизвестно
База экспоненты q = 1.3 — 1.5
Длительность тяжелого состояния Ту = неизвестно

Лаг между подтверждением диагноза и тяжелым состоянием t=Тт-Тх

Сколько человек на 1 дне тяжелого состояния, вычисляю по формуле суммы геометрической прогрессии r=b(1-qTy)/(1-q). Отсюда можно найти b — доля больных на первом дне тяжелой фазы в текущий момент.

Вероятность тяжелого течения для подтвержденных больных с учетом лага между подтверждением и тяжелым состоянием r
r = b(1+q+q2+. +qt-1)/1
где t — лаг между подтверждением и тяжелым состоянием
k=1+q+q2+. +qt-1
k — коэффициент на который нужно домножать b, чтобы найти вероятность тяжелого течения с поправкой на временной лаг.

Выходит от 30% до 100% тяжелых случаев на подтвержденного больного. Если продолжать увеличивать лаг, то выходят бессмысленные результаты больше 100%. Даже в самых оптимистичных оценках выходит 30% для подтвержденных больных.

Это теперь надо поделить на долю подтвержденных больных, чтобы получить вероятность тяжелого течения для среднего больного.

Если применить эти же соображения на количество умерших то выходит от 7% до 60% для подтвержденных больных, в зависимости от лага между подтверждением и смертью.
таблица с вычислениями

Буду рад, если вы докажете что я ошибаюсь. Если нет, то это полный пиздец с сотнями миллионов трупов. И каждый третий минимум войдет в число тяжелых.

П.С. Недвижимость подешевеет.

UPD5 05.02.2020

Под подозрением 23 260
Заражено 24 337
Тяжелых пациентов 3 219 (

13%)
Выздоровело 892
Умерло 491

Статистика становится более оптимистичной. Уменьшается доля тяжелых пациентов, улучшается соотношение умерших к выздоровевшим пациентам. Похоже, что оптимистичные прогнозы оправдываются в плане того, что лаг у выздоровевших больше, чем у умерших.

Если жесткий карантин оправдает себя, то скорость распространения вируса может снизиться. Тем не менее, остается очень вероятной эпидемия во вторичных очагах в других странах. Этому способствует несколько факторов:

У некоторых исследователей есть подозрение в фальсификации данных по заболеваемости из-за слишком точного соответствия квадратичной зависимости практически без разброса.

Развернутые графики, спасибо glaz_almaz. В трендах видно повышение эффективности диагностики, из-за чего доля подозреваемых начала падать относительно подтвержденных.

UPD6 10.02.2020

Ремдесивир — как и рибавирин является аналогом нуклеиновой кислоты и неспецифически препятствует нормальному синтезу РНК. Уже демонстрировал эффективность против SARS/MERS-CoV на моделях клеточных культур, мышах и нечеловекообразных приматах. Сейчас также тестируется против Эболы. Минусы — такой же потенциально токсичный как и Рибавирин.
Хлорохин — изначально классический препарат против малярийного плазмодия и легкий иммуносупрессор при аутоиммунных заболеваниях, например, ревматоидном артрите, системной красной волчанке. Противовирусный эффект обусловлен повышением pH в эндосомах, что препятствует сборке вирусных белков. Также его противовоспалительный эффект может дать положительный синергический эффект при использовании in vivo. Дешевый, безопасный и применяется уже 70 лет.

UPD7 11.02.2020

Хорошая подборка препаратов для лечения коронавирусов на основании Nature reviews (спасибо glaz_almaz).
www.nature.com/magazine-assets/d41573-020-00016-0/17663286

UPD8 12.02.2020

Особенности пациентов:
— Средний возраст госпитализированных — 47 лет;
— Категория от 0 до 14 лет — всего 0,9%, от 15 до 49 — 55%, от 50 до 64 — 29%, свыше 65 — 15%;
— 85% — никогда не курили;
— инкубационный период: минимальный — 3 дня, максимальный — 24 дня.

Предварительные выводы: детям почти ничего не грозит, но они, скорее всего, станут бессимптомными разносчиками. Так что, садики и школы будут инкубатором. Также длительная инкубация в сочетании с заразностью в бессимптомный период будут мощным фактором преодоления карантинов.